DE3410956A1

DE3410956A1 - Antimikrobiell wirksame substanzen, ihre herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE3410956A1
Application number: DE19843410956
Authority: DE
Inventors: Karlheinz Dr. 5657 Haan Disch; Herbert Dr. 4000 Düsseldorf Fischer; Werner Dr. 4010 Hilden Gerhardt; Rudolf Dr. 5653 Leichlingen Lehmann; Hans Theo Dr. 5100 Aachen Leinen
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1984-03-24
Filing date: 1984-03-24
Publication date: 1985-09-26
Also published as: EP0156275A2; US4652585A; EP0156275B1; JPH0563448B2; JPS60215604A; ATE43834T1; DE3570870D1; EP0156275A3

Description

ζ-

Patentanmeldung D6737 ~ ? ~ HENKELKGaA

ZR-FE/Patente

Die Erfindung betrifft schließlich die Verv/endung der vorstehend definierten Substanzen als antimikrobielle Wirkstoffe.

Bei den als Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen verwendeten Verbindungen der Formel I handelt es sich um N-n-Dodecyl- und N-n-Tetradecylpropylendiamin^bekannte Produkte, die nach gängigen Methoden der organischen Synthese erhalten werden können, beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Alkylamine mit Acrylnitril und nachfolgende Hydrierung (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Band 11/1, Seite 564; FR-PS 1 351 793). Die Diamine der Formel I können als chemische Individuen und als Gemische eingesetzt werden. Besonders bevorzugt sind hier Gemische der beiden Diamine, in denen der Anteil des N-n-Dodecylpropylendiamins 65 - 75 Molprozent ausmacht .

Bei den ferner als Ausgangsmaterial · für die Her-Stellung der erfindungsgemäßen Substanzen benötigten Verbindungen der Formel II handelt es sich um Glutaminsäure und um Glutaminsäure-5-ester, die ebenfalls literaturbekannte Produkte darstellen. Die freie Glutaminsäure und die Glutaminsäurekomponente der Ester können in der L-Form, in der D-Form und in der razemischen Form vorliegen, wobei in beiden Fällen die L-Form die bevorzugte ist. Die Alkoholkomponente der Glutaminsäure-5-ester kann aus aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise aus Ethanol, n-Propanol, n-Butanol und besonders bevorzugt aus Methanol bestehen. Verfahren zur Herstellung von Glutaminsäure-5-estern sind in DE-AS 2 158 562, DU-OS 1 493 991 und DE-AS 1 254 635 beschrieben.

Patentanmeldung D6737 - Λ - HENKELKGaA

2R-FE/Patente

Geht man bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen von freier Glutaminsäure aus, so kann man die Reaktionspartner in Substanz, d.h. in Abwesenheit von Lösungsmitteln, aufeinander einwirken lassen und das dabei entstehende Wasser abdestillieren. Es hat sich jedoch als zweckmäßig erwiesen, die Reaktion in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchzuführen. In dem zur Verwendung vorgesehenen Lösungsmittel müssen die Reaktionspartner hinreichend löslich sein. Gleichzeitig muß das Lösungsmittel in der Lage sein, gegenüber dem aus dem Reaktionsgemisch zu entfernenden Wasser als Schleppmittel zu fungieren. Als geeignete Lösungs- und Schleppmittel haben sich geradkettige und verzv/eigte aliphatische Alkohole mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise i-Amylalkohol, und Toluol erwiesen. In dieser Verfahrensvariante wird das Gemisch aus N-Alkylpropylenöiamin, Glutaminsäure und Lösungsmittel zumindest solange am Wasserabscheider zum Rückflußkochen erhitzt, bis sich die für die Amid-

bildung berechnete Menge Wasser abgeschieden hat.

Wenn die Wasserabspaltung das vorgesehene Ausmaß erreicht hat, wird das Lösungsmittel zweckmäßigerweise unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Die nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels als Rückstand verbleibenden Um-Setzungsprodukte aus 1 bis 2 Mol Glutaminsäure und 1 Mol M-Alkylpropylendiaminen können ohne weitere Reinigung direkt ihrer Verwendung als antimikrobielle Wirkstoffe zugeführt werden oder als Ausgangsmaterial für die Herstellung der ebenfalls erfindungsgemäßen Ethylenoxid- oder Propylenoxid-Anlagerungsprodukte und Salze von anorganischen und organischen Säuren eingesetzt werden.

Wenn man bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen von Glutaminsäure-5-estern und N-Alkylpropylendiaminen ausgeht, erhitzt man die Reaktions-

Sri 9.1/1/JIBKM Λ nt at

Patentanmeldung D6737 ~5~ HENKEL KGaA

^ ZR-FE/Patente

partner zweckmäßigerweise in Abwesenheit von Lösungsmitteln solange auf Temperaturen bis zu 175 °C, bis die für die Amidbildung berechnete Menge Alkohol überdestilliert ist. Die gewünschten Umsetzungsprodukte werden auf diesem Wege direkt erhalten; sie können ohne weitere Reinigung als antimikrobielle Wirkstoffe oder als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Salzen oder Alkylenoxidanlagerungsprodukten verwendet werden.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen aus N-Alkylpropylendiaminen und Glutaminsäure werden auch dann Produkte mit hoher antimikrobieller Wirksamkeit erhalten, wenn die Wasserabspaltung wesentlich über die für die Carbonsäureamidbildung berechnete Menge hinausgeht. Das zusätzlich entstehende Wasser stammt offensichtlich aus inter- oder intramolekularen Reaktionen, deren Natur derzeit nicht bekannt ist. Vergleichbare Produkte werden auch erhalten, wenn man bei der Umsetzung von GIutaminsäure-5-estern mit den N-Alkylpropylendiaminen die bei der Alkoholabspaltung erhaltenen Produkte auf Temperaturen von 100 bis 175 C erhitzt. Längeres Erhitzen auf Temperaturen über 175 C führt zu Produkten mit verschlechterten anwendungstechnischen Eigenschaften.

Die Reaktion der oben beschriebenen Umsetzungsprodukte von N-substituierten Propylendiaminen der Formel I mit den Verbindungen der Formel II mit Ethylenoxid oder Propylenoxid erfolgt in an sich bekannter Weise bei 50 bis 150 °C. Für die rationelle Herstellung der Alkylenoxidanlagerungsprodukte hat es sich

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ZR-FE/Patente

als zweckmäßig erwiesen, die Additionsreaktion gleich im Anschluß an die Herstellung der Umsetzungsprodukte aus ii-Alky !propylendiamin und Glutaminsäure bzw. Glutaminsäureester durchzuführen. Das Mengenverhältnis der Reaktionspartner wird dabei so gewählt, daß das Molverhältnis des dem Umsetzungsprodukt zugrundeliegenden N-substituierten Propylendiamines zum Ethylenoxid oder Propylenoxid 1 : 1 bis 1 : 10, vorzugsweise 1:1, beträgt. Die aus der Alkoxylierung resultierenden Produkte können ohne weitere Reinigung als antimikrobielle Wirkstoffe oder als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren eingesetzt werden.

Die nach 1) und 2) erhaltenen Substanzen können mit anorganischen und organischen Säuren zu den entsprechenden Salzen umgesetzt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Benzoesäure. Die Herstellung der Salze kann dabei in der Weise erfolgen, daß man die Umsetzungsprodukte nach 1) oder 2) in einer geeigneten Konzentration, beispielsweise 10 Gewichtsprozent, in Wasser löst und die erhaltene Lösung mit einer wässrigen Lösung der vorgesehenen Säure bis zum gewünschten pH-Wert neutralisiert. Sofern die dabei erhaltenen wässrigen Lösungen der Salze nicht direkt zur Verwendung kommen, können daraus die wasserfreien Salze durch Abdampfen des Wassers erhalten werden. In bestimmten Fällen kann es zweckmäßig sein, die nach 1) oder 2) erhaltenen Umsetzungsprodukte in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäureethylester zu lösen und die erhaltene Lösung mit einer Lösung der vorgesehenen Säure in diesem Lösungsmittel zu neutralisieren. Auch hier können die Salze in Substanz durch Abdampfen des

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Patentanmeldung D6737 -/- HENKELKGaA

ZR-FE/Patente

Lösungsmittels erhalten werden.

Aufgrund ihrer mikrobistatischen und mikrobiziden Wirkung gegenüber Bakterien und Pilzen eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen für die Lösung der verschiedenen Desinfektions- und Konservierungsaufgaben im nicht-therapeutischen Bereich. Zur Verwendung als Wirkstoff in antimikrobiellen Mitteln können die erfindungsgemäßen Substanzen in flüssige, pastenförmige oder feste Zubereitungen eingearbeitet werden. Derartige Mittel können auf den verschiedensten Gebieten zum Einsatz gelangen, beispielsweise als Reinigungs-, Desinfektions- und Konservierungsmittel für Textilien, Fußböden, Krankenhauseinrichtungen, medizinische Instrumente, Schulen, Badeanstalten, öffentliche Verkehrsmittel, gewerbliche Betriebe, wie Molkereien, Brauereien und Wäschereien.

Die fertigen antimikrobiellen Mittel enthalten neben den beschriebenen Wirkstoffen in der Regel weitere üblicherweise verwendete Bestandteile, die je nach der vorgesehenen Anwendungsform und dem Anwendungszweck ausgewählt werden. Für flüssige Zubereitungen kommen als Lösungsmittel Wasser und übliche organische Lösungsmittel, insbesondere Alkohole und Glycolether, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser in Betracht. Wenn neben der antimikrobiellen Wirkung eine zusätzliche Reinigungswirkung erwünscht ist, können die Mittel nichtionische Tenside oder Amphotenside enthalten. Als nichtionische Tenside kommen Anlagerungsprodukte von 4 bis 40, vorzugsweise 4 bis 20 Mol Ethylenoxid an 1 24ol Fettalkohol, Alky!cyclohexanol, Alkylpnenol, Fettsäure, Fettamin, Fettsäureamid oder Alkansulfonamid in Betracht. Von besonderem Interesse sind Anlagerurigsprodukte von 5 bis 16 Mol Ethylenoxid am Kokos- oder Talgfettalkohole, an Oleylalkohol sowie

Patentanmeldung D6737 - jZ - HENKELKGaA

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an Mono-, Di- oder Trialkylphenole sowie an Monoalkylcyclohexanole mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen in den
Alkylresten. Als Amphotenside kommen die Derivate von
sekundären oder tertiären aliphatischen Aminen in Frage,
wobei die aliphatischen Reste geradkettig oder verzweigt
sein können und ein Rest 8 bis 18 Kohlenstoffatome und
ein anderer eine löslichmachende anionische Gruppe, wie
zum Beispiel eine Carboxy-, SuIfο-, SuIfato-, Phosphato-
oder Phosphonogruppe, enthält.

¹^ den antimikrobiellen Mitteln können auch Gerüstsubstanzen vorhanden sein; als solche eignen sich anorganische oder organische Salze, insbesondere anorganische oder organische Komplexbildner. Brauchbar sind beispielsweise Ortho-, Pyro- und Tripolyphosphate der Alkalimetal- Ie, die Alkalisalze der komplexbildenden Aminocarbonsäuren wie Nitrilotriessigsäure und Ethylendiamintetraessigsäure, die Alkalisalze von komplexbildenden Phosphonsäuren wie 1-Hydroxyethan-1,1-diphosphonsäure, Aminotrimethylenphosphonsäure und Ethylendiamintetramethylenphosphonsäure, sowie die Alkalisalze von Sulfodicarbonsäuren, Milchsäure, Citronensäure und Weinsäure. Weiter kommen als Gerüstsubstanzen die sauren wasserlöslichen Salze höhermolekularer Polycarbonsäuren in Betracht, etwa Polymerisate der Maleinsäure, Itaconsäure, Fumarsäure und Citraconsäure. Auch

Mischpolymerisate dieser Säuren untereinander oder mit

anderen polymerisierbaren Stoffen, wie zum Beispiel Ethylen, Propylen, Acrylsäure, Vinylacetat, Isobutylen, Acrylamid und Styrol sind brauchbar. Wenn die antimikrobiellen Mittel organische Lösungsmittel enthalten, kann die Zuga be von Lösungsvermittlern wie Benzol-, Toluol- und Xylol- sulfonsäure in Form ihrer Alkalisalze angezeigt sein.

Der Gehalt an erfindungsgemäßen Substanzen liegt in den
anwondungsfertigen antimikrobiellen Mitteln zwischen
0,01 ^unti 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das gesamte
Mittel. Für die Herstellung solcher gebrauchsfertiger

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Patentanmeldung D6737 ~ß ~ HENKELKGaA

ZR-FE/Patente

Mittel können Konzentrate oder feste Mischungen zusammengestellt werden, die bis zu 50 Gewichtsprozent Wirkstoff enthalten.

Die erfindungsgemäßen Substanzen können außerdem zur Konservierung von technischen Produkten, die zu Bakterien- und Pilzbefall oder sonstiger mikrobieller Zerstörung neigen, wie zum Beispiel Kleistern, Leimen, Dispersionsfarben sowie Schneid- und Bohrölen dienen. Für diesen Verwendungszweck ist im allgemeinen ein Zusatz von 0,01 bis 2 Gewichtsprozent, bezogen auf das zu konservierende Material, ausreichend.

Patentanmeldung D6737 -10- HENKEL KGaA

ZR-FE/Patente

Beispiel 1 .

Im Verlauf von 6 Stunden wurden 501,8g (2 Mol) Dodecyl-/ Tetradecylpropylendiamin (70 Molprozent Dodecyl- und 30 Molprozent Tetradecylpropylendiamin) und 322,3 g (2 Mol) L-Glutaminsäure-5-methylester unter Rühren auf maximal 133 ⁰C (Sumpf) erhitzt, wobei das bei 95 bis 100 C (Sumpf) entstehende Methanol abdestilliert wurde. Nach dem Ende der Reaktion wurden Methanolreste durch kurzzeitiges Anlegen eines schwachen Vakuums (150 bis 50 mbar) bei gleichzeitigem Rühren aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Als Rückstand verblieben 735,8 g (97 % d. Th.) Umsetzungsprodukt aus Dodecyl-/Tetradecylpropylendiamin und L-Glutaminsäure-5-methylester im Molverhältnis 1 : 1 (Substanz A) in Form einer beigen Paste vom Smp. 80 - 90 ⁰C

^C2O,6 ^H42,2 ^N3°3 ^{(MM 379}'⁹⁹⁾

Analyse:

berechnet U): 65,12 C; 11,20 H;,11,06 N; 12,63 0. gefunden. (%): 65,2 C; 11,0 H; 11,4 N; 12,4 0.

IR (Film, cm"¹): 3150 - 3500 (breit), 2925 (s), 2855 (s), 1675 (s) , 1590- (m) , 1467 (w) , 1403 (w) , 1295 (w).

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 wurden 251 g (1 Mol) Dodecyl-/Tetradecylpropylendianiin (70/30 Molprozent) mit 177 g (1,1 Mol) L-Glutaminsäure-5-methylester zur Reaktion gebracht. Das Umsetzungsprodukt aus Dodecyl-/Tetradecy!propylendiamin und L-Glutaminsäure-5-methylester im Molverhältnis 1 : 1,1 (Substanz B) wurde mit einer Ausbeute von 88 % d. Th. als beige Paste vom Smp. 96 - 100 °C erhalten.

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Patentanmeldung D6737 -.11- HENKEL KGaA

2R-FE/Patente

Beispiel 3

In einem Kolben mit angeschlossener Destillierbrücke wurden 125,9 g (0,5 Mol) Dodecy!-/Tetradecylpropylendiamin (70/30 Molprozent) und 73,6 g (0,5 Mol) L-Glutaminsäure im Verlauf von 5 Stunden auf 175 ⁰C (Sumpf) erhitzt. Bei 135 - 145 ⁰C (Sumpf) wurde die Hauptmenge des bei der Amidbildung zu erwartenden Wassers unter starker Schaumentwicklung abgegeben. Im Verlauf der Reaktion wurden insgesamt 9 ml Wasser abdestilliert. Als Rückstand verblieben 182 g (95,8 %

d. Th.) Umsetzungsprodukt aus Dodecy!-/Tetradecylpropylendiamin und L-Glutaminsäure im Molverhältnis 1 : 1 (Substanz C) als hellbeigefarbene Paste.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 25,1 g (0,1 Mol) Dodecyl-ZTetradecylpropylendiamin (70/30 Molprozent), 14,7 g (0,1 Mol) L-Glutaminsäure und 100 ml i-Amylalkohol als Lösungsund Schleppmittel wurde unter Rühren am Wasserabscheider etwa 2 Stunden lang zum Rückflußkochen erhitzt, bis sich nahezu die berechnete Menge Wasser abgeschieden hatte. Die Sumpftemperatur betrug dabei maximal 146 ⁰C. Danach wurde die Kauptmenge des i-Amylalkohols im Wasserstrahlvakuum, der Rest im Ölpumpenvakuum abdestilliert. Als Rückstand verblieben 36,1 g (95 % d. Th.) Umsetzungsprodukt aus Dodecyl-/Tetradecy!propylendiamin und L-Glutaminsäure im Molverhältnis 1 : 1 (Substanz D) in Form einer gelblichen Paste vom Smp. 72-82 C.

^C2O,6 ^H42,2 ^N3°3 ^{(MM 379}'⁹⁹⁾

Analyse:

berechnet (%) : 65,12 C; 11,20 II; 11,06 M; 12,G3 0. gefunden (%) : 6 5,3 C; 11,0 H; 11,0 N; 12,4 0.

Patentanmeldung ü 6737 - V2 ~ HENKELKGaA

' ZR-FE/Patente

IR (Film, cm"¹): 3150 - 3350 (breit), 2925 (s), 2855 (S), 1675 (s) , 1592 (m) , 1467 (w) , 1400 (w) , 1290 (w) .

Beispiel 5

In einem Autoklaven wurden 38,Og (0,1 Mol) Umsetzungsprodukt aus Dodecyl-/Tetradecy!propylendiamin und L-Glutaminsäure-5-methylester im Molverhältnis 1 : (Substanz A aus Beispiel 1),gelöst in 100 ml Isopropanol, mit 4,4 g (0,1 Mol) Ethylenoxid im Verlauf von 2 Stunden bei 100 ⁰C umgesetzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch verblieben 42,5 g (100 % d. ^rrh.) des entsprechenden Ethylenoxid-Adduktes (Substanz E) in Form einer klaren, gelblichen, viskosen Paste vom Erweichungspunkt 40 - 45 ⁰C.

^C22,6 ^H46,2^N3°4 ^{(MM 424}'⁰⁴⁾

Analyse:

berechnet (%): 64,02 C; 10,98 H; 9,91 N. gefunden (%): 64,7 C; 11,1 H; 9,7 N.

IR (Film, cm"¹): 3270 (breit), 2930 (s), 2860 (s) , 1685 (s) , 15 95 (m) , 1466 (w) , 1400 (w) , 1290 (w) .

Beispiel 6

Analog Beispiel 5 wurden 38,0 g (0,1 Mol) Umsetzungsprodukt aus Dodecy!-/Tetradecylpropylendiamin und L~Glutaminsäure-5-methylester im Molverhältnis 1 : (Substanz A aus Beispiel 1) mit 8,3 g /0,2 Mol) Ethylenoxid umgesetzt. Dabei wurden 46,8 g (100 % d. Th.) des entsprechenden Ethylenoxid-Adduktes (Substanz F) in Form einer beigen Paste erhalten.

Sd 33O/4MS.10 4 UI]

Patentanmeldung D6737 - V3 - HENKEL KGaA

' ZR-FE/Patente

Beispiel 7

Analog Beispiel 5 wurden 38,Og (0,1 Mol) Umsetzungsprodukt aus Dodecyl-/Tetradecy!propylendiamin und L-Glutaminsäure-5-methylester im Molverhältnis 1 : 1 (Substanz A aus Beispiel 1) mit 17,6 g (0,4 Mol) Ethylenoxid umgesetzt. Dabei wurden 48,9 g (88 % d. Th.) des entsprechenden Ethylenoxid-Adduktes (Substanz G) in Form einer braunen Flüssigkeit mit η = 1,4917 erhalten.

Beispiel 8

Analog Beispiel 5 wurden 38,Og (0,1 Mol) Umsetzungsprodukt aus Dodecyl-/Tetradecy!propylendiamin und L-Glutaminsäure-5-methylester im Molverhältnis 1 : 1 (Substanz A aus Beispiel 1) mit 44 g (1,0 Mol) Ethylenoxid umgesetzt. Dabei wurden 32 g (100 % d. Th.) des entsprechenden Ethylenoxid-Adduktes (Substanz H) als rotbraune Flüssigkeit mit η = 1,4791 erhalten.

Beispiel 9

Analog Beispiel 5 wurden 38,Og (0,1 Mol) Umsetzungsprodukt aus Dodecyl-/Tetradecylpropylendiamin und L-Glutaminsäure-5-methylester im Molverhältnis 1 : 1 (Substanz A aus Beispiel 1) mit 5,8 g (0,1 Mol) Propylenoxid umgesetzt. Dabei wurden 42,9 g (98 % d. Th.) des entsprechenden Propylenoxid-Adduktes (Substanz I) als gelbes, viskoses Öl erhalten.

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 9,77 g (0,04 Mol) Dodecyl-ZTetradecylpropylendiamin (70/30 Molprozent) und 12,5 g (0,08 Mol) L-Glutaminsäure-5-methylester wurde unter Rühren all-

Patentanmeldung D 6737 - Ά - HENKELKGaA

" · ZR-FE/Patente

mählich auf 170 ⁰C (Sumpf) erhitzt. Das bei 130 - 140 °C (Sumpf) entstehende Methanol wurde abdestilliert. Nach dem Ende der Reaktion wurden Methanolreste im Vakuum entfernt. Als Rückstand verblieben 14,0 g (71 % d. Th.) Umsetzungsprodukt aus Dodecyl-VTetradecylpropylendiamin und L-Glutaminsäure-5-methylester im Molverhältnis 1 : 2 (Substanz J) in Form einer hellbeigen Paste vom Smp. 90 - 100 °C.

^C25,6 ^Η49,2·^Ν4^Ο6 ^{{MM 5O9} '¹ >

Analyse:

berechnet (!) : 60,40 C; 9,74 H; 11,1 N. gefunden (%) : GO,6 C; 9,48 II; 11,0 N.

IR (Film in Küvette, CHCl₃, cm"¹): 3250 (breit), 2930 (s), 2860 (m), 1670 - 1680 (s, breit), 1590 - 1600 (m) , 1396 (w) , 1183 (m) .

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 125,9 g (0,5 Mol) uodecyl-VTetradecylpropylendiamin (70/30 Molprozent) und 147,1 g (1 Mol) L-Glutaminsäure wurde im Verlauf von 5 Stunden allmählich auf 175 ⁰C (Sumpf) erhitzt. Das bei der Reaktion entstehende Wasser wurde abdestilliert. Die Hauptmenge des bei der Amidbildung zu erwartenden Wassers wurde bei 145 - 155 °C (Sumpf) abgegeben. Als Rückstand verblieben 240 g (94,3 % d. Th.) Umsetzungsprodukt aus Dodecyl-/Tetradecylpropylendiamin und L-Glutaminsäure im Molverhältnis 1 : 2 (Substanz K) als braune, glasartige Substanz vom Smp. 55 °c.

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 62,7 g (0,25 Mol) Dodecyl-Tetradecylpropylendiamin (70/30 Molprozent), 73,6 g (0,5 Mol)

Patentanmeldung ü 6 7 3 7 - J(¹S - HENKEL KGaA

^r ZR-FE/Patente

L-Glutaminsäure und 100 ml i-Amylalkohol als Lösungsund Schleppmittel wurde unter Rühren am Wasserabscheider etwa 2 Stunden lang zum Rückflußkochen erhitzt, bis sich die berechnete Menge Wasser abgeschieden hatte. Die Sumpftemperatür betrug dabei maximal 135 ⁰C. Anschließend wurde die Hauptmenge des i-Amylalkohols im Wasserstrahlvakuum, der Rest im ölpumpenvakuum abdestilliert. Als Rückstand verblieben 124,9 g (98,1 % d. Th.) Umsetzungsprodukt aus Dodecyl-ZTetradecylpropylendiamin und L-Glutaminsäure im Molverhältnis 1 : 2 (Substanz L) in Form einer gelben, glasartigen Substanz vom Smp. 90 - 100 ⁰C.

Beispiel 13

Eine Lösung von 10 g Umsetzungsprodukt aus Dodecyl-/Tetradecylpropylendiamin und L-Glutaminsäure-5-methylester im Molverhältnis 1 : 1 (Substanz A aus Beispiel 1) in 3 0 ml Wasser wurde mit verdünnter Essigsäure auf pli 7 eingestellt. Die Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt, dann zur Trockene eingedampft. Als Rückstand verblieb das entsprechende Acetat (Substanz M) als beige Paste vom Smp. 65 - 70 ⁰C.

Beispiel 14

Eine Lösung von 10 g Umsetzungsprodukt aus Dodecyl-/Tetradecy!propylendiamin und L-Glutaminsäure-5-methylester im Molverhältnis 1 : 1 (Substanz A aus Beispiel 1) in 30 ml Wasser wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Die Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt, dann zur Trockene eingedampft. Als Rückstand verblieb das entsprechende Hydrochlorid (Substanz N) als farbloses, hydroskopisches Salz.

Patentanmeldung D 673 7 - /6 - HENKELKGaA

ZR-FE/Patente

Beispiel 15

Eine Lösung vom 10 g Umsetzungsprodukt aus Dodecyl-/Tetradecy!propylendiamin und L-Glutaminsäure im Molverhältnis 1 : 1 (Substanz D aus Beispiel 4) in 30 ml Wasser wurde mit verdünnter Phosphorsäure auf pH 6,5 eingestellt. Die Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt, dann zur Trockene eingedampft. Als Rückstand verbieb das entsprechende Phosphat (Substanz 0) als farbloses Salz.

Beispiel 16

Eine Lösung von 10 g Umsetzungsprodukt aus Dodecyl-/Tetradecylpropylendiamin und L-Glutaminsäure-5-methylester im Molverhältnis 1 : 1 (Substanz A aus Beispiel 1) in 100 ml Essigsäureethylester wurde mit einer 1—molaren Benzoesäurelösung in Essigsäureethylester auf pH eingestellt. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels verblieb das entsprechende Benzoat (Substanz P) als hochviskoses öl.

Beispiel 17

Die mikrobistatische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen A bis P wurde gegenüber folgenden Testkeimsuspensionen bestimmt;

1. Staphylococcus aureus 2 χ 10 Keime/ml

2. Escherichia coli 2 χ 10 Keime/ml

3. Pseudomonas aeruginosa 5 χ 10 Keime/ml

4. Candida albicans 2 χ 10 Keime/ml

5. Aspergillus niger 5 χ 10 Keime/ml

6. Penicillium camerunense 5 χ 10 Keime/ml

Die Hemmkonzentrationen der zu untersuchenden Verbindüngen wurden mit Hilfe des Verdünnungstestes nach den

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Patentanmeldung D 6737 ~ P ~ HENKELKGaA

ZR-FE/Patente

Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (1972) ermittelt. Die Versuche wurden in sterilen Reagenzröhrchen ausgeführt, die Standard-I-Bouillon (pH 7,5 Merck) oder Würzebouillon (pH 5,5, Merck) enthielten. Nach Zugabe der Wirkstoffe betrug das Nährlösungsvolumen in den Röhrchen jeweils 5 ml. Anschließend wurden jeweils 0,1 ml der Testkeimsuspension der angegebenen Konzentration in die Röhrchen gebracht. Die mit Bakterien beimpften Nährlösungsproben wurden 3 Tage lang bei 37 ⁰C im Brutschrank aufbewahrt. Die mit Pilzen beimpften Proben wurden 4 Tage lang bei 30 C bebrütet. Danach wurde festgestellt, welche dem Nährmedium zugeführte Wirkstoffkonzentration das Wachstum der Keime gerade noch gehemmt hatte. Der auf diese Weise gefundene Wert wurde als Hemmkonzentration bezeichnet. Folgende Wirkstoffkonzentrationen in ppm wurden getestet: 1 000, 500, 250, 100, 50 und 10.

Für die Substanzen A bis P wurden die in der nachstehenden Tabelle I wiedergegebenen Hemmkonzentrationen ermittelt.

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Patentanmeldung

6737

HENKEL KGaA ZR-FE/Patente

Tabelle I

Ilenunkonzcntrationen (in ppm) der Substanzen Λ bis P im Verdünnungstest

Substanz	Testkeim	1	2	3	50	4	5	6
A	£ io	£. io	50	^.1O	100	100
B	A 10	^. 10	£=. 10	100	500	100
C	^. 10	J^. 10	50	100	250	100
ü	<. 10	Λ ίο	50	250	500	250
E	L io	50	500	250	500	250
P	<. 10	A. io	250	250	500	250
G	50	50	>1000	500	500	250
Ii	50	50	100	1000	500	500
I	L io	Λ 10	50	250	500	250
J	A. 10	50	500	250	500	250
K	50	50	^. 10	500	500	250
L	<, 10	S. ίο	jL io	250	500	500
M	<- 10	jL io		50	100	100
N	L_ 10	J<, 10	50	250	500	250
O	S. io	50	50	250	1000	500
P	jL io	L. io	100	250	250

Patentanmeldung D 6 7 3 7 - JH) - HENKEL KGaA

ZR-FE/Patente

Beispiel 13

Die mikrobizide Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen A bis P wurde gegenüber folgenden Testkeimsuspensionen bestimmt:

1. Staphylococcus aureus 2 χ 10 Keime/ml

2. Lscherichia coli 2 χ 10 Keime/ml

3. Pseudomonas aeruginosa 5 χ 10 Keime/ml

4. Candida albicans 2 χ 10 Keime/ml

5. Aspergillus niger 5 χ 10 Keime/ml 6. PeniciIlium camerunense 5 χ 10 Keime/ml

Die Abtötungszeiten der zu untersuchenden Produkte wurden mit Hilfe des Suspensionstests nach den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologic (1972) ermittelt. Die zu prüfenden Substanzen wurden zunächst in wenig Alkohol gelöst. Aus den ethanolischen Lösungen wurden durch Verdünnen mit Hartwasser einer Karte von 17 ° dll Testlösungen hergestellt, die 3000 ppm und 500 ppm Wirkstoff und maximal 1 Gew.-% Ethanol enthielten. Es wurden bei Raumtemperatur jeweils 0,1 ml der Testkeimsuspension in Reangenzgläser pipettiert. Hierzu wurden jeweils 10 ml der oben beschriebenen Testlösung gegeben. Nach unterschiedlichen Einwirkungszeiten bis zu 120 Minuten bei Raumtemperatur wurde den Reangenzgläsern mit Hilfe einer Pipette 0,1 ml Material entnommen und in 10 ml Nährlösung, die 3 % Tween 80 und 0,3 % Lecithin als Enthemmer enthielt, überimpft. Das Nährmedium bestand für die Keime 1-3 aus 2,5 gew.-%iger Standard-I-Bouillon(Merck) und für die Keime 4-6 aus Würzebouillon pH 5,5 (Merck). Die Proben wurden bei bzw. 30 ⁰C bebrütet. Nach frühestens 3 Tagen wurden die Kulturen makroskopisch auf Wachstum beurteilt und auf diesem Weg die Abtötungszeiten ermittelt, die in der nachstehenden Tabelle II angegeben sind. ...

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D 6737

- 26

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Tabelle II

Abtotuncjszeiten (in min) der Substanzen Λ bis P im Suspensionstest

Substanz	Kon ζ.	-	1	2	Testkeim	4	—	5	<	6
Λ	(ppm)		15	±15	3	± 15	^1	15		15
	3000		15	±15	± 15	^ 15		20		15
B	500		15	•±15	±15	±15	1	60		15
	3000	-	15	^15	-±15	±-15		20		60
C	500	,1	15	^15	120	±15		60		15
	3000		15	<-15	^ 15	^-1 5		60	±-	20
ü	500		15	^15	^. 15	- 15		60		15
	2000		15	^•15	- 15	^ 15	71	60		15
E	500		15	±15	±15	±15	71	20	1	60
	3000		60	±15	±15	120	^1	20	^1	20
F	500		15	^15	120	^-15		20		20
	3000	71	15	60	7120	±15	>1	-	>1	-
G	500	C_	15	±15	-	60		20		20
	3000	<.	60	^•120	^120	;M20	71	-	71	-
η	500		60	7120	-	^120		20		20
	3000	1	20	-	7120	-	71	-	1	-
I	500		15	i:15	-	± 15	71	20	71	20
	3000		15	±-15	^15	-^ 15	?A	20	7 1	20
j	500		60	^15	±15	60	>1	20	7 1	20
	3000	20	±^1 5	-±15	120	⁷1	20	>1	20
K	500	60	>120	60	120	>-1	20	>1	20
	3000	60	>120	-^ 15	7120		20		20
500		^120

3d230/43£)530 4 04 83

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D 6737

• «13

- ,21 -

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Tabelle II (Fortsetzung)

Substanz	Kon z. (ppm)	Testkeim	1	2	3	4	5	6
L	3000 5000	60 6O	± 15 * 15	i- 15 ^- 15	^. 15 60	>120	7 120
M	3000 500	60 120	£- 15 60	<. 15 ώ 15	±. 15 ^120	120	120
N	3000 500	60 60	£=-15 ^- 15	-^15 ■£»-15	60 60	^120 7120	> 120 7 120
O	3000 500	60 120	^- 15 ^-15	-^- 15 -^ 15	60 60	>120 >120	7 120 > 120
P	3000 500	120 120	^ 15 1-15	^-15 -^15	60 120	^120 >120	τ 120 ^ 120

Patentanmeldung D 6737 - ,2-2 - HENKELKGaA

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Beispiel 19

Die antimikrobielle Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen Λ, B, C, E, J und M bei der Flächendesinfektion wurde nach dem Scheuerdesinfektionstest ermittelt. Dieses Prüfverfahren ist den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel, herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (1959), entnommen. Als Modelle für kontaminierte Flächen dienten 6 χ 6 cm große Stücke von lackierten HoIzplatten und PVC-Fußbodenplatten. Zur Kontamination der Flächen wurden Suspensionen von Staphylococcus aureus mit 2 χ 10 Keimen/ml und Candida albicans mit 5 χ 10 Keimem/ml verwendet. Auf jede Testfläche wurde 0,1 ml Keimsuspension pipettiert und mit Hilfe eines Glasspatels gleichmäßig verteilt. Nach dem Antrocknen der Keimsuspension wurden die Testflächen mit Hilfe eines Wattetupfers gleichmäßig mit der Desinfektionslösung benetzt.

Zur Herstellung der Desinfektionslösungen dienten Konzentrate folgender Zusammensetzung:

10 Gew.-% Wirkstoff (Substanzen A, B, C, E, J und M) 10 Gew.-% Nonylphenol +9,5 Mol Ethylenoxid 40 Gew.-% Ethanol
40 Gew.-% Wasser.

Diese Konzentrate wurden zur Anwendung im Verhältnis 1 : 50 mit Wasser verdünnt.

Nach Einwirkungszeiten von 1, 2, 4 und 6 Stunden wurde jeweils ein Quadrant der behandelten Flächen mit sterilen Wattetupfern abgerieben, die durch kurzes Eintauchen in Bouillon angefeuchtet waren. Die Tupfer wurden auf

Sd 230/438539 4.04 63

-Ab'

Patentanmeldung

D 6737

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Bouillon-Agarplatten (Merck-Standard-I-Bouillon + 3 Gew.-% Tween 80 + 0,3 Gew.-% Lecithin + 0,1 Gew.-% Histidin) ausgestrichen. Die Agarplatten wurden 48 Stunden bei 30 ⁰C bebrütet.

Die bei der Auswertung gefundenen Ergebnisse sind in Tabelle III wiedergegeben.

Tabelle III

Abtötungszeiten (in Stunden) der Substanzen A, B, C, E, J und M bei der Flächendesinfektion

Substanz pH	Staph. aureus	4 6	PVC	Candida albicans	PVC
A 8,3	Holz	++	1	Holz	1
1	+ ++ +++	2	1	1
B 8,4 2	++ 6	4 6	1	1 4
C 9,9 10,4	++	2 1	4
E 8,4	G ++ +++	2	1 4 2
J 7,5 8,5 9,9	++ 6	4 4 1	2 1
M 4 ,8 CIi₂O	2 1

+ = -£ 50 Res tkeirae/Quadrant
++ = 50 - 200 Restkeiine/Quadrant +++ = > 200 Restkeime/Quadrant

Patentanmeldung D6737 -JZk- HENKELKGaA

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Beispiel 20

Für eine orientierende Untersuchung der toxikologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Substanzen wurde Substanz M aus Beispiel 15 ausgewählt.

Bei oraler Verabreichung an Mäuse war die akute Toxizität LDc_n ^ 3125 mg/kg. Die Substanz wurde symptomlos vertragen.

Die HautvertFäglichkeit wurde an haarlosen Mäusen getestet. Hierzu wurden 0,5 gewichtsprozentige Lösungen des Wirkstoffs an 5 aufeinanderfolgenden Tagen täglich zweimal jeweils auf die gleichen Hautstellen aufgetragen. Die behandelten Tiere zeigten keine Reaktion.

Beispiel 21

Nachstehend werden einige Zubereitungen angegeben, in die die erfindungsgemäßen Substanzen eingearbeitet sind (GT = Gewichtsteile):

1. Schaumbad

15 GT Bis-(2-hydroxyethyl)-kokosfettaminoxid (5o Gew.-% Waschaktivsubstanz) 20 GT Kokosfettsäureamidopropyl-dimethylaminoessig-

säure-betain

5 GT Kokosfettsäureethanolamid 0,5 GT Substanz A
59,5 GT Wasser

Anstelle der Substanz A können die Substanzen G, K und M mit vergleichbarem Erfolg eingearbeitet werden.

Patentanmeldung ^ 6737 - ρ - HENKELKGaA

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2. Deodorant-Spray

10 GT Octyldodecanol

1 GT Parfümöl

2 GT Substanz B
87 GT Ethanol

100 GT Treibgas

Anstelle der Substanz B können die Substanzen H, I, L und P mit vergleichbarer Wirkung eingesetzt werden.

3. Desinfizierende Handwaschpaste

25 GT Kokosfettsäureamidopropyl-dimethylaminoessigsäure-betain

3 GT Kokosfettsäureethanolamid 43 GT Marmormehl

2 GT Substanz D
27 GT Wasser

In dieser Rezeptur kann die Substanz D bei gleichbleibender Wirkung durch die Substanzen F und 0 ersetzt werden.

4. Desinfizierendes Reinigungsmittel für harte Oberflächen

13 GT C₁₀-C₁₂~Fettalkohol + 12 EO 10 GT Substanz C

5 GT Nitrilotriessigsäure, IJa-SaIz 10 GT Isopropanol
62 GT Wasser

Anstelle der Substanz C können die Substanzen E, J und U mit vergleichbarer Wirkung eingesetzt werden.

Claims

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Patentansprüche

./Antimikrobiell wirksame Substanzen, erhältlich durch
1) Umsetzung von
a) N-substituierten Propylendiaminen der Formel I,

R - NH - CII₂ - CH₂ - CH₂ - NH₂ (I)

in der R für einen linearen Alkylrest mit 12 bis 14 Kohlenstoffatomen steht, mit

b) Verbindungen der Formel II,
R² - O - CO - CII₂ - CII₂ - CH - COOH (II)

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei das molare Verhältnis der Reaktionspartner a : b 1 : 1 bis 1 : 2 beträgt und die Reaktion unter Austritt von Alkohol und/oder Wasser im

Verlauf von 0,5 bis 10 Stunden bei 60 bis 175°C durchgeführt wird, und gegebenenfalls
2) weitere Umsetzung der nach 1) erhaltenen Produkte mit Ethylenoxid oder Propylenoxid unter an sich bekannten Alkoxylierungsbedingungen, sowie gegebenenfalls
3) Salzbildung der nach 1) oder 2) erhaltenen Produkte mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Substanzen, bei dem man

Patentanmeldung l) 6 7 3 7 ' Ct' HENKEL KGaA

ZR-FE/Patente

1) a) N-substituierte Propylendiamin der Formel I R¹ - NH - CH₂ - CH₂ - CH₂ - NII₃ (I)

in der R für einen linearen Alkylrest mit 12 bis 14 Kohlenstoffatomen steht, mit

b) Verbindungen der Formel II umsetzt,

R² - O - CO - CH₂ - CH₂ - CH - COOH (II)

NH

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei das molare Verhältnis der Reaktionspartner a : b 1 : 1 bis 1 : 2 beträgt und die Reaktion unter Austritt von Alkohol und/oder Wasser im Verlauf von 0,5 bis 10 Stunden bei 60 bis 175 ⁰C durchgeführt, und gegebenfalls

2) die nach 1) erhaltenen Produkte mit Ethylenoxid oder Propylenoxid unter an sich bekannten Alkoxylierungsbedingungen umsetzt, sowie gegebenenfalls

3) die nach 1) oder 2) erhaltenen Produkte mit anorganischen oder organischen Säuren zu den entsprechenden Salzen umsetzt.

3. Verwendung der Substanzen nach den Ansprüchen 1 und als antimikrobielle Wirkstoffe.

230/436539 4 04.83

ueiikelstraße 67 HENKELKGaA

Düsseldorf, den 22.3.1984 ZR-FE/Patente

Dr. Gla/B

Patentanmeldung D 6737

"Antimikrobiell wirksame Substanzen, ihre Herstellung und ihre Verwendung"

Die Erfindung betrifft antimikrobiell wirksame Substanzen, die erhältlich sind durch

1) Umsetzung von

a) N-substituierten Propylendiaminen der Formel I,

R¹ - NH - CH₂ - CH₂ - CH₂ - NH₂ (I)

in der R für einen linearen Alkylrest mit 12 bis 14 Kohlenstoffatomen steht, mit ti) Verbindungen der Formel II,

R² - 0 - CO - CH₂ - CII₂ - CH - COOH (II)

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei das molare Verhältnis der Reaktionspartner a : b 1:1 bis 1 : 2 beträgt und die Reaktion unter Austritt von Alkohol und/oder Wasser im Verlauf von 0,5 bis 10 Stunden bei 60 bis 175 °C durchgeführt wird, und gegebenenfalls

2) weitere Umsetzung der nach 1) erhaltenen Produkte ^mit Ethylenoxid oder Propylenoxid unter an sich bekannten Alkoxylierungsbedingungen, sowie gegebenenfalls

3) Salzbildung der nach 1) oder 2) erhaltenen Produkte

Patentanmeldung D6737 -d- HENKELKGaA

ZR-FE/Patente

mit anorganischen oder organischen Säuren.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Substanzen, bei dem man

1) a) N-substituierte Propylendiamine der Formel I,

R¹ - WH - CH₂ - CH₂ - CH₂ - NH₂ (I)

in der R für einen linearen Alkylrest mit 12 bis 14 Kohlenstoffatomen steht, mit

b) Verbindungen der Formel II umsetzt,

R² - O - CO - CH - CH₂ - CH - COOH (II)

NH₂

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei das molare Verhältnis der Reaktionspartner a : b 1 : 1 bis 1 : 2 beträgt und die Reaktion unter Austritt von Alkohol und/oder Wasser im Verlauf von 0,5 bis 10 Stunden bei 60 geführt wird, und gegebenenfalls

von 0,5 bis 10 Stunden bei 60 bis 175 ⁰C durch-

2) die nach 1) erhaltenen Produkte mit Ethylenoxid oder Propylenoxid unter an sich bekannten Alkoxylierungsbedingungen umsetzt, sowie gegebenenfalls

3) die nach 1) oder 2) erhaltenen Produkte mit anorganischen oder organischen Säuren zu den entsprechenden Salzen umsetzt.

Sd J3O/438539 4 04 83