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"Quaternäre Ammoniumverbindungen, ein Verfahren zu ihrer
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Herstellung und ihre Verwendung als antimikrobielle Mittel"
Die Erfindung
betrifft quaternäre Ammoniumverbindungen, die einen an das Stickstoffatom gebundenen
Allylrest und mindestens einen an das Stickstoffatom gebundenen längerkettigen 2-Hydroxyalkylrest
enthalten, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung dieser Verbindungen
als antimikrobielle Mittel.
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Gegenstand der Erfindung sind quaternäre Ammoniumverbindungen der
Formel I,
in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder einen
Alkylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die Sumile der Kohlenstoffatome
in R1 und R2 8 bis 18 beträgt, R3 einen Methyl-, Ethyl- oder Hydroxyethylrest oder
den Rest
darstellt, während R4 einen Methyl-, Ethyl- oder Hydroxyethylrest
und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
der oben definierten quaternären Ammoniumverbindungen, bei dem man Verbindungen
der Formel III,
in der R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Allylchlorid umsetzt.
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Die Aminoalkanole der Formel III können beispielsweise analog zu dem
in der DE-OS 25 20 267 angegebenen Verfahren aus Epoxyalkanen der Formel
und Aminen der Formel
hergestellt werden. Dabei sind als Ausgangsmaterial alle Epoxyalkane mit end- oder
innenständiger Epoxygruppierung, vorzugsweise unverzweigten Ketten und 10 bis 22
Kohlenstoffatomen geeignet. Bevorzugte Verwendung finden Gemische von Epoxyalkanen
mit unterschiedlicher Kettenlänge.
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Bei den Epoxyalkanen mit innenständiger Epoxygruppierung werden überdies
Gemische von Verbindungen bevorzugt, in denen die Epoxygruppierungen willkürlich
über die an der Kohlenwasserstoffkette vorhandenen Innenpositionen verteilt sind.
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Die Epoxyalkane der Formel IV sind im übrigen in bekannter Weise durch
Epoxydation entsprechender Olefine zugänglich. Olefine mit endständigen Doppelbindungen
können beispielsweise durch Kracken von Paraffinkohlenwasserstoffen nach geeigneten
Verfahren oder auf aluminochemischem Wege in guten Ausbeuten und hohen Konzentrationen
erhalten werden. Olefine und Olefingemische mit innenständiger Doppelbindung können
zum Beispiel durch katalytische Dehydrierung oder Chlorierung/Dehydrochlorierung
von linearen C10-C20-Paraffinen und selektive Extraktion der erhaltenen Monoolefine
mit innenständigen Doppelbindungen hergestellt werden. Als Gemische von isomeren
Monoolefinen werden Fraktionen mit einem hohen Gehalt an linearen Cll-Cl4- und C15-C18-Olefinen
bevorzugt, beispielsweise solche der folgenden Kettenlängenverteilung: a) Fraktion
Cll-Cl4 (Verteilung in Gewichtsprozent) C11-Olefine ca. 22 C12-Olefine ca. 30 C13-Olefine
ca. 26 C14-Olefine ca. 22 b) Fraktion C15-C18 C15-Olefine ca. 26 C16-Olefine ca.
35 C17-Olefine ca. 31 C18-Olefine ca. 6 Die anteilmäS4ge Kettenlängenverteilung
kann aber auch hiervon abweichen.
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Zur Herstellung der Aminoalkanole der Formel III werden die Olefine
oder Olefingemische nach bekannten Verfahren, z.B. mit Peressigsäure, epoxidiert.
Anschließend werden die erhaltenen Epoxyalkane oder deren Gemische mit entsprechenden
Aminen
wie Methylamin, Ethylamin, Ethanolamin, Dimethylamin, Diethylamin, Diethanolamin,
N-Methylethanolamin oder N-ethylethanolamin umgesetzt. Zur Herstellung von Verbindungen
der Formel III, die nur einen längerkettigen 2-Hydroxyalkylrest enthalten sollen,
werden die Amine der Formel V in 1- bis 15-facher molarer Menge, bezogen auf das
Epoxyalkan oder das Epoxyalkangemisch, eingesetzt. Sollen zwei längerkettige 2-Hydroxyalkylgruppen
in das Molekül eingeführt werden, so setzt man Epoxyalkan und Amin im Molverhältnis
1:1 bis 1,5:1 miteinander um. Dem Amin-Epoxid-Gemisch kann gegebenenfalls ein katalytisch
wirkendes Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol oder Glycerin zugesetzt werden. Die
Umsetzung wird bei 100 bis 2300C oder 373 bis 503 K, gegebenenfalls im Autoklaven,
durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wird das erhaltene Gemisch in üblicher Weise,
in der Regel durch Destillation, aufgearbeitet.
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Zur Herstellung der erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumverbindungen
werden die Aminoalkanole der Formel III mindestens mit molaren Mengen Allylchlorid
umgesetzt. Vorzugsweise läßt man Allylchlorid im Überschuß auf die Amincalkanole
einwirken, wobei vorzugsweise Molverhältnisse von 1,05 : 1 bis 1,5 :1 in Frage kommen.
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Die Quaternierung kann bei Normaldruck durchgeführt werden.
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In diesem Fall läßt man die Reaktion zweckmäßigerweise bei Rückflußtemperatur
ablaufen. Wegen des niederen Siedepunktes des Allylchlorids empfiehlt es sich jedoch,
die Umsetzung unter autogene Druck in einem Autoklaven, der zweckmäßigerweise mit
einem Rührwerk ausgestattet ist, durchzuführen. Bei dieser Art der Reaktionsführung
haben sich Temperaturen zwischen 100 - 1400C oder zwischen 373 und 413 K als günstig
erwiesen.
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Die Umsetzung kann in Abwesenheit von LBsungsmitteln durchgeführt
werden. Wegen der vergleichsweise hohen Viskosität der Reaktionsprodukte ist die
Verwendung von Lösungsmitteln zunächst angezeigt, wobei vor allem polare Solventien,
insbesondere kurzkettige Alkohole wie Methanol,Ethanol und Isopropanol in Betracht
kommen.
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Zur Aufarbeitung des jeweils resultierenden Reaktionsgemisches wird
das überschüssige Allylchlorid und das gegebenenfalls vorhandene Lösungsmittel am
besten unter vermindertem Druck abdestilliert. Bei den zurückbleibenden quaternären
Ammoniumverbindungen handelt es sich zumeist um hochviskose Flüssigkeiten; in einzelnen
Fällen werden Fest substanzen erhalten.
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Da die erfindungsgemäßerl Verbindungen der Formel I in glatter Reaktion
hlkalimetallbisulfite anlagern, stellen sie wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung
von oberflächenaktiven Sulfobetainen dar. Weiterhin eignen sie sich wegen ihrer
guten mikrobic.iden und mikrobistatischen Eigenschaften zur Verwendung als antimikrobielle
Wirkstoffe.
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Zur Verwendung in antimikrobiellen Mitteln können die erfindungsgemäßen
quaternären Ammoniumverbindungen in flüssige, pastenförmige oder feste Zubereitungen
eingearbeitet werden, z. B. in wäßrige Lösungen; Suspensionen, Emulsionen und Lösungen
in organischen Lösungsmitteln.
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Derartige antimikrobielle Mittel können auf den vGrschiedensten Gebieten
zum Einsatz gelangen, z. B. als Reinigungs-, Desinfektions- und Konservierungsmittel
für Textilien, Fußböden, Krankenhauseinrichtungen und -instrumente, gewerbliche
Betriebe, wie Brauereien, Molkereien und Wäschereien. In antimikrobiellen Mitteln
werden die erfindungsgemäßen Substanzen der Formel I in Mengen von 0,1 bis 20 Gewichtsprozent,
vorzugsweise
0,5 bis 15 Gewichtsprozent, bezogen auf das gesamte
Mittel, eingesetzt.
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Außerdem können die erfindungsgemäßen Produkte zur Konservierung von
technischen Produkten, die dem Befall durch Bakterien und Pilze oder sonstiger mikrobieller
Zerstörung unterliegen, wie z. B. Stärkekleister, Leimen, Dispersionsfarben sowie
Schneid-und Bohren, dienen. Für diesen Verwendungszweck ist im allgemeinen ein Zusatz
von 0,1 bis 2 Gewichtsprozent, bezogen auf das zu konservierende Material, ausreichend.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher
erläutern, ohne ihn hierauf zu beschränken.
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Beispiele Beispiel 1 Als Ausgangsmaterial diente ein Aminoalkanolgemisch
mit dem mittleren Molekulargewicht 255, das durch Umsetzung von Dimethylamin mit
einem Epoxyalkangemisch der Kettenlänge C11- C14 mit innenständigen Epoxygruppen
erhalten worden war.
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89,4 g(0,35 Mol) Aminoalkanolgemisch, 50,6 g (0,4 Mol) Allylchlorid
und 20 g Isopropanol wurden auf 1200C oder 393 K erhitzt und 3 Stunden bei dieser
Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige Allylchlorid bei
Raumtemperatur im Wasserstrahlpumpenvakuum abdestilliert. Anschließend wurde durch
Zugabe von Isopropanol eine 75-gewichtsprozentige Lösung der quaternären Ammoniumverbindung
hergestellt.
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In der erhaltenen Lösung wurde der Ges&mtstickstoffgehalt, der
Chloridgehalt und der Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen bestimmt. Die Analyse
ergab folgendes Äquivalentverhältnis: 1,00 Äquiv. Gesamtstickstoff, 0,99 Äquiv.
quaternärer Ammoniumstickstoff, 1,02 Äquiv. Chlorid.
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Beispiel 2 Als Ausgangsmaterial wurde ein Aminoalkanolgemisch mit
einem mittleren Molekulargewicht von 294 verwendet, das durch Umsetzung von Dimethylamin
mit einem Epoxyalkangemisch der Kettenlänge C16-C18 mit endständigen Epoxygruppen
erhalten worden war.
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102,8 g (0,35 Mol) Aminoalkanolgemisch, 30,6 g (0,4 Mol) Allylchlorid
und 20 g Isopropanol wurden im Autoklaven auf 1200C oder 393 K erhitzt und 2 Stunden
bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch wie
in Beispiel 1 weiterbehandelt.
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In der erhaltenen 75-gewichtsprozentigen Lösung der quaternären Ammoniumverbindung
wurde das folgende Xquivalentverhältnis gefunden: 1,00 Aqiv. Gesamtstickstoff, 0,95
Äquiv. quaternärer Ammoniumstickstoff, 0>99 Aquiv. Chlorid.
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Beispiel 3 Als Ausgangsmaterial wurde ein Aminoalkanolgemisch mit
dem mittleren Molekulargewicht 304 eingesetzt, das durch Reaktion von Diäthanolamin
mit einem Epoxyalkangemisch der Kettenlänge C14-C16 mit endständigen Epoxygruppen
erhalten worden war.
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91,2 g (0,3 Mol) N,N-Bis-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxyalkylamin, 25,2
g (0,33 Mol) Allylchlorid und 20 g Isopropanol wurden im Autoklaven 3 Stunden auf
125°C oder 398 K erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Allylchlorids
wurde durch Zugabe von Isopropanol eine 50-gewichtsprozentige Lösung des quaternähren
Ammoniumsalzes hergestellt. Beim Verdünnen mit Wasser entstand eine klare Lösung.
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Die Analyse gemäß Beispiel 1 ergab folgendes Äquivalentverhältnis:
1,00 Äquiv. Gesamtsamtstickstoff, 0,87 Äquiv. quaternärer Ammoniumstickstoff, 0,89
Äquiv. Chlorid Beispiel 4 Als Ausgangsmaterial wurde ein Aminoalkanolgemisch mit
dem mittleren Molekulargewicht 310 eingesetzt, das durch Reaktion von Dimethylamin
mit einem Epoxyalkangemisch der Kettenlänge C15-Cl8 mit innenständigen Epoxygruppen
erhalten worden war.
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93,0 g (0>3 Mol) Aminoalkanolgemisch, 25,2 g (0,33 Mol) Allylchlorid
und 20 g Isopropanol wurden 2 1/2 Stunden lang auf 125 - 1300C oder 398 - 403 K
erhitzt. Nach dem Ab destillieren des überschüssigen Allylchlorids wurde durch Zugabe
von Isopropanol eine 70-gewichtsprozentige Lösung des quaternären Ammoniumsalzes
hergestellt. Die viskose Lösung bildete mit Wasser klare Mischungen.
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Die Analyse gemäß Beispiel 1 ergab folgendes Äquivalentverhältnis:
1,00 Äquiv. Gesamtstickstoff, 0,79 Äquiv. quaternärer Ammoniumstickstoff, 0,81 Äquiv.
Chlorid.
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Beispiel 5 91,4 g (0,4 Mol) N,N-Dimethyl-2-hydroxydodecylamin, 33,8
g (0,44 Mol) Allylchlorid und 20 g Isopropanol wurden im Autoklaven 2 Stunden auf
1200C oder 393 K erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Allylchlorids
wurde soviel Isopropanol zugegeben, daß eine 70-gewichtsprozentige Lösung des quaternären
Ammoniumsalzes entstand. Die Analyse gemäß Beispiel 1 ergab folgendes Verhältnis
der Äquivalente: 1,00 Äquiv, Gesamtstickstoff, 1,00 Äquiv. quaternärer Ammoniumstickstoff,
0,99 Äquiv. Chlorid.
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Beispiel 6 Als Ausgangsmaterial wurde ein Di-(2-hydroxyalkyl)-methylamingemisch
mit dem mittleren Molekulargewicht 543 eingesetzt, das durch Umsetzung von 2 Mol
1,2-Epoxyalkangemisch der Kettenlänge C16-Cl8 (erhalten aus einem Gemisch mit 40
Gewichtsprozent C16-Oiefin und 60 Gewichtsprczent C18-Olefin) mit 1 Mol Methylamin
hergestellt worden war.
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108,6 g (0,2 Mol) Di-(2-hydroxyalkyl)-methylamin, 16,9 g (0,22 Mol)
Allylchlorid und 20 g Isopropanol wurden in einem Autoklaven 4 Stunden bei 1300C
oder 403 K gerührt. Anschließend wurde der Druck allmählich vermindert und bei 70
- 80°C oder 343 - 353 K Isopropanol und überschüssiges Allylchlorid abdestilliert.
Der verbleibende Rückstand (120 g) erstarrte beim Erkalten; Fp. 44 0C oder 317 K.
Beim übergießen mit heißem Wasser ergab das Reaktionsprodukt eine kolloidale Lösung
mit Gelstruktur.
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Die Analyse gemäß Beispiel 1 ergab folgendes Äquivalentverhältnis:
1,00 Äquiv. Gesamtstickstoff 0,76 Äquiv. quaternärer Ammoniumstickstoff, 0,75 Äquiv.
Chlorid.
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Beispiel 7 Als Ausgangsmaterial wurde ein Aminoalkanolgemisch mit
dem mittleren Molekulargewicht 294 verwendet, das durch Umsetzung von Dimethylamin
mit einem Epoxyalkangemisch der Kettenlänge C16- C18 blit endständigen Epoxygruppen
erhalten worden war.
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In einem Dreihalskolben, der mit Rührer, Rückflußkühler und Tropftrichter
ersehen war, wurden 102,8 g (0,35 Mol) Aminoalkanolgemisch auf 11000 oder 383 K
erhitzt.
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Im Verlauf von 45 Minuten wurden dann 26,8 g (0,35 Mol) Allylchlorid
zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur zeitweise auf 121 0C oder 394 K anstieg.
Nach Beendigung der Zugabe lag das Reaktionsprodukt als gelartige Substanz vor.Durch
Verdünnen mit 32,4 g Wasser und 60 g Isopropanol wurde eine 60-gewichtsprozentige
viskose Lösung erhalten, die sich ohne Trilbung mit Wasser mischen ließ.
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Die analytische Bestimmung gemäß Beispiel 1 ergab folgendes Verhältnis
der Äquivalente: 1,00 Äquiv. Gesamtstickstoff, 0>98 Äquiv. quaternärer Stickstoff,
0,97 quiv. Chlorid, Beispiel 8 Die mikrobicide Wirkung der Produkte aus Beispiel
1 (Substanz A), Beispiel 2 (Substanz B), Beispiel 3 (Substanz C) und Beispiel 5
(Substanz D) wurde gegenüber folgenden Testkeimsuspensionen bestimmt: 1) Staphylococcus
aureus 60 x 108 Keime/ml 2) Escherichia coli 92 x 1o8 Keime/ml 3) Pseudomonas aeruginosa
126 x 108 Keime/ml 4) candida albicans 114 x 105 Keime/ml 5) Aspergillus niger 60
x 104 Keime/ml.
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Die Abtötungszeiten der zu untersuchenden Produkte wurden mit Hilfe
des Suspensionstestes nach den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel
der deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (1959) ermittelt.
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Die zu prüfenden Substanzen wurden zunächst in wenig Aceton gelöst.
Aus der acetonischen Lösung wurden durch Verdünnen mit entionisiertem Wasser Test
lösungen hergestellt, die 100 ppm. Wirkstoff und maximal 1 Gew.-% Aceton enthielten.
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Bei Raumtemperatur wurden jeweils 0,1 ml Testkeimsuspension in Reagenzgläser
pipettiert. Hierzu wurden jeweils 10 ml der oben beschriebenen Testlösungen gegeben.
Nach Einwirkungszeiten von 2, 4, 8, 15, 30, 60 und 120 Minuten wurde den Reagenzgläsern
mit Hilfe einer öse ein Tropfen Material entnommen und in 10 ml Nährlösung, die
3 % Tween 80 und 0,3 % Lecithin als Enthemmer enthielt, überimpft. Das Nährmedium
bestand bei Bakterien aus 1-gewichtsprozentiger Standard-I-Bouillon (Merck), bei
Candida albicans aus 1-gewichtsprozentiger Bierwürzelösung. Die mit Bakterien beimpften
Proben wurden bei 37 0C oder 310 K, die mit Candida albicans beimpften Proben bei
30°C oder 303 K bebrütet.
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Nach frühestens 3 Tagen wurden die Kulturen makroskopisch auf Wachstum
beurteilt und auf diesem Weg die Abtötungszeiten ermittelt, die in der nachstehenden
Tabelle I wiedergegeben sind.
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Tabelle 1 Abtötungszeiten der Substanzen A bis D bei der Konzentration
100 ppm in Minuten
| Abtötungszeit in Minuten |
| Testkeim Substanz Substanz Substanz Substanz |
| A B C D |
| 1 15 15 8 15 |
| 2 15 30 15 15 |
| 3 60 60 30 6o |
| 4 30 15 30 15 |
| 5 15 15 15 8 |
Beispiel 9 Die mikroblstatische Wirksamkeit der Produkte aus den Beispielen 1, 2,
3 und 5 (Substanzen A bis D) wurde gegenüber folgenden Testkeimsuspensionen bestimmt:
1) Staphylococcus aureus 2 x 108 Keime/ml 2) Escherichia coli 3 x 108 -Keime/ml
3) Candida albicans 8 x 107 Keime/ml 4) Aspergillus niger 2 x 108 Keime/ml.
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Die Hemmkonzentration der zu untersuchenden Produkte wurde mit Hilfe
des VerdünBungstestes nach den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel
der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (1959) ermittelt.
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Die zu prüfenden Substanzen wurden in wenig Ethanol gelöst. Dabei
wurde nur soviel Ethanol verwendet, da die Alkoholkonzentration in den später hergestellten
Prüflösungen höchstens f Gewichtsprozent betrug.
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Durch Verdünnen mit entionisiertem Wasser wurden Standardlösungen
mit bekanntem Wirkstoffgehalt hergestellt. Die für die vorgesehene Prüfkonzentration
erforderlichen Mengen Standardlösung wurden in Reagenzröhrchen pipettiert, die mit
jeweils 2 ml Standard-I-Bouillon(Merck) oder Bierwürze (8° BG) beschickt waren.
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Anschließend wurde jeweils soviel entionisiertes Wasser zugegeben,
daß die Röhrchen iO ml Flüssigkeit enthielten.
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Auf diese Weise wurden Nährlösungen mit folgenden Wirkstoffkonzentrationen
(in ppm) hergestellt: 1 000, 750, 500, 250, 100, 50, 25, 10, 5, 2,5, 1.
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In diese Nährlösungen wurden jeweils 0,1 ml Testkeimsuspension der
angegebenen Konzentration gebracht.
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Die mit Bakterien geimpften Proben wurden 3 Tage lang bei 37 0C oder
310 K im Brutschrank aufbewahrt. Die mit Candida albicans geimpften Proben wurden
6 Tage lang bei 300C oder 303 K bebrütet. Danach wurde festgestellt, welche dem
NShrmedium zugefügt Wirkstoffkonzentration das Wachstum der Keime gerade noch gehemmt
hatte. Der auf diese Weise gefundene Wert wurde als Hemmkonzentration bezeichnet.
Die für die Produkte A bis D gefundenen Werte sind in der Tabelle II wiedergegeben.
Tabelle
II Hemmkonzentration der Produkte A bis D in ppm.
| Hemmkonzentration in ppm. |
| Teskeim Substanz Substanz Substanz Substanz |
| A B C D |
| 1 100 100 50 100 |
| 2 100 100 100 50 |
| 3 >1000 >1000 >1000 >1000 |
| 4 100 100 50 50 |