DE2329057A1 - Verfahren zur herstellung von alkylpiperazinen - Google Patents

Description

"Verfahren zur Herstellung von Alkylpiperazinen" (Zusatzanmeldung zu Patentanmeldung P 23 l6 358.8)

Es ist bekannt, N-Alkylpiperazine durch Aminolyse von N-Alkylalkanolaminen in Gegenwart von Ranney-Nickel und überschüssigem Wasserstoff herzustellen. Diese Reaktion ist jedoch für die Herstellung solcher N-Alkylpiperazine, die einen längeren Alkylrest bzw. einen Cyclohexylrest tragen, wenig geeignet (vergl. Chemical Abstract, Vol. 53, S. P 7191 c). Gegenstand der älteren Patentanmeldung P 23 l6 358.8 ist ein Verfahren zur Herstellung von an einem Stickstoff monoalkylierten Piperazinen durch katalytische Aminolyse von N-alkylierten Diäthanolaminen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man N-alkylierte Diäthanolamine in Gegenwart von an sich bekannten Hydrierkatalysatoren aus Chrom-Zink und/oder Aluminium-Zink mit wenigstens 3 Mol Ammoniak pro Mol Alkyldiäthanolamin bei Temperaturen oberhalb 15O°C behandelt.

Gegenstand der Weiterbildung dieses Verfahrens nach Patentanmeldung P 23 l6 358.8 ist die Herstellung von solchen N-Alkylpiperazinen, die am zweiten Stickstoffatom des Piperazinringes an Stelle von Wasserstoff die Methylgruppe tragen. Kennzeichnend für das neue Verfahren ist, daß man die Aminolyse mit Methylamin vornimmt.

Als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet man zweckmäßig N-Alkyldiäthanolamine, die in bekannter V/eise aus einem Monoalkylamin durch Umsetzen mit zwei Mol Ethylenoxid hergestellt worden sind. Diese Reaktion ist bekannt und kann bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck mit und ohne Verwendung von Katalysatoren leicht durchgeführt werden. Man geht zweckmäßig von solchen technisch

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Es ist bekannt, N-Alkylpiperazine durch Aminolyse von M-Alkylalkanolaminen in Gegenwart von Ranney-Mickel und überschüssigem Wasserstoff herzustellen. Diese Reaktion ist jedoch für die Herstellung solcher N-Alkylpiperazine, die einen längeren Alkylrest bzw. einen Cyclohexylrest tragen, wenig geeignet (vgl. Chemical Abstract, Vol. 53, S. P 7191 c). Gegenstand der älteren Patentanmeldung P 23 16 358.8 ist ein Verfahren zur Herstellung von an einem Stickstoff monoalkylierten Piperazinen durch katalytische Aminolyse von N-alkylierten Diäthanolaminen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man N-alkylierte Diäthanolamine in Gegenwart von an sich bekannten Hydrierkatalysatoren aus Chrom-Zink und/oder Aluminium-Zink mit wenigstens 3 Mol Ammoniak pro Mol Alkyldiäthanolamin bei Temperaturen oberhalb 15O°C behandelt.

Gegenstand der Weiterbidlung dieses Verfahrens nach Patentanmeldung P 23 l6 358.8 ist die Herstellung von solchen N-Alkylpiperazinen, die am zweiten Stickstoffatom des Piperazinringes an Stelle von Wasserstoff die Methylgruope tragen. Kennzeichnend für das neue Verfahren ist, daß man die Aminolyse mit Methylamin vornimmt.

Als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet man zweckmäßig N-Alkyldiäthanolamine, die in bekannter Weise aus einem Monoalkylamin durch Umsetzen mit zwei Mol Xthylenoxid hergestellt worden sind. Diese Reaktion ist bekannt und kann bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck mit und ohne Verwendung von Katalysatoren leicht durchgeführt werden. Man geht zweckmäßig von solchen technisch

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zugänglichen Aminen aus, die Alkylreste von 1-22 Kohlenstoffatomen, insbesondere 6-18 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispielsweise seien genannt Laurylamin, Tetradecylamin, Stearylamin, Cyclohexylamin.

Die Herstellung der einzusetzenden Chrom-Zink- oder Aluminium-Zink-Katalysatoren erfolgt in an sich bekannter V/eise, wobei pulverförmige Oxyde der erwähnten Metalle in geeigneter Vieise angeteigt werden und gegebenenfalls unter Zusatz von weiteren Hilfsmitteln wie etwa Graphit oder dergleichen zu Tabletten verarbeitet werden. Diese Tabletten werden vor Durchführung der Umsetzung in das Reaktionsgefäß eingeführt und bei erhöhter Temperatur in Wasserstoffatmosphiire reduziert.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird bei einem Wasserstoffdruck von wenigstens 50 atü durchgeführt. Die obere Grenze des Drucks ist nicht begrenzt, wird aber praktisch durch die bekannten Apparaturen gegeben. Im allgemeinen wird man zwischen 50 und 400 atü, insbesondere 100 - 300 atü arbeiten. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 200 und 350 C, insbesondere 270 und 32O°C.

V/esentlich für den Ablauf der Reaktion ist ein Überschuß von Methylamin, der etwa 3 bis 30 Mol pro Mol N-Alkyldiäthanolamin betragen soll. Im allgemeinen wird man mit einem Überschuß von 5 bis 20 Mol Methylamin gute Resultate erzielen, und zwar begünstigt ein höherer Überschuß von Methylamin die Ausbeute.

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Zur Durchführung der Reaktion verv/endet man übliche für die Hochdruckhydrierung gebräuchliche Apparaturen. Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt durch Destillation zweckmäßig unter vermindertem Druck. Als Nebenprodukte entstehen insbesondere bei höheren Temperaturen Piperazine und freies zugrundeliegendes N-Alkylamin. Letzteres kann nach Umsetzung mit 2 Mol Äthylenoxid wieder in die Reaktion eingesetzt werden.

Die bisher nur schwer zugänglichen N-Alkyl-N·-methylpiperazine zeigen in Form ihrer Salze grenzflächenaktive Eigenschaften. Insbesondere ist ihre antimikrobielle Wirksamkeit vorzugsweise in Form ihrer Salze hervorzuheben. Besonders geeignet sind solche Methylpiperazine, in denen der Alkylrest eine aliphatische Kette mit 10 bis 16 Kohlenstoffatomen ist.

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HENKEL & CIE GMBH s.u. 5 _{lur Pol}._nlonm,i,)_{una 0} ^727 Beispiele Herstellung des Katalysators (Cr-Zn)

1 Kilomol pulverförmiges Zink-Oxyd und 0,6 Kilomol Chrom-Trioxyd wurden mit Wasser in einem Kneter zu einer steifen Paste angeteigt. Diese wurde bei 8O⁰C getrocknet, vermählen und nach Vermischen mit 3 % Graphit bezogen auf Trockensubstanz zu Tabletten von 6 mm Durchmesser gepreßt.

Herstellung des N-Lauryl-N'-methylpiperazins

Die Reaktion wurde in einer kontinuierlich arbeitenden Apparatur vorgenommen, wie man sie üblicherweise für die Hochdruckhydrierung verwendet. Sie bestand aus einem I^ Liter fassenden Ofen, Wasserstofferhitzer, Wärmeaustauscher, Abscheideflaschen, Umlaufpumpen und Dosierpumpen für N-Diäthanollaurylamin und Methylamin. In den Ofen wurden 12 Liter des oben beschriebenen Hydrierkatalysators eingefüllt. Bei einer Einspeisung von 1 l/h Reaktionsgemisch wurde die Reaktion kontinuierlich durchgeführt und das erhaltene Reaktionsgemisch durch Destillation aufgearbeitet: Die Reaktionsbedingungen waren: gleiche Raumteile N-Diäthanolamin und Methylamin.
Druck: 250 atü VJasserstoff
Temperatur: 295°C im Reaktionsgefäß Ausbeute bezogen auf Diäthanollaurylamin:

58 % N-Lauryl-N'-methylpiperazin

Kp 0,05,Torr 130 - 135^Ο0,η^⁰ = 1,4657 7 % Piperazin

2k % Laurylamin

Rest nicht einzel definierter Vorlauf und Rückstand,

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HENKEL & CIE GMBH S.U. 6 _Iur Pot.nlonm.ldun, 0 Ί727 Prüfung der antimikrobiellen Wirksamkeit

1) Plattentest

Es wurden untersucht N-Lauryl-N'-methyl-piperazin an folgenden Keimen:

1. Staphylococcus aureus

2. Escherichia coli

3. Pseudomonas aeruginosa
Ί. Candida albicans

Der sogenannte Plattentest stellt eine abgewandelte Ausführungsform des in den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie unter den Methoden zur Vorprüfung solcher Mittel beschriebenen Verdünnungstestes zur Bestimmung der mikrobistatischen Wirkung dar und läßt sich mit Vorteil bei verschiedenen Prüfungen an Stelle der dort angegebenen Verwendung flüssiger Nährböden einsetzen. Die gewünschten Prüfkonzentrationen wurden durch Mischen von abgemessenen Mengen der Substanzlösungen geeigneter Konzentrationen mit abgemessenen Mengen verflüssigten Bouillon- bzw. Bier-Würze-Agars in sterilen Petrischalen hergestellt. Die einpipettierten Mengen der Substanzlösungen betrugen 0,1 bis maximal 1 ml, das Gesamtvolumen in den Petrischalen nach dem Mischen mit den Nährböden 10 ml. Nach dem Erstarren des Nährbodens wurde die Oberfläche mit der Testkeimsuspension in Bouillon bzw. Würze beimpft. Die Bebrütung erfolgte bei 37°C bei Bakterien bzw. 30°C bei Pilzen und dauerte 8 Tage. Anschließend wurde festgestellt, v/elche dem Nährmedium zugefügte Substanzkonzentration das Wachstum der Keime gerade noch völlig unterbinden konnte. Dieser so ermittelte Wert wurde als Hemmkonzentration bezeichnet. Die Untersuchun-

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gen wurden in folgenden Konzentrationsintervallen durchgeführt:

25OO ppm, 1000 ppm, 750 ppm, 500 ppm, 250 ppm, 100 ppm, ppm, 25 ppm und 10 ppm.

Es wurden die folgenden Hemmkonzentrationen ermittelt:

Staphylococcus aureus 10

Escherichia coli 10

Pseudomonas aeruginosa 500

Candida albicans 50

2) Suspensionstest

Die antimikrobielle Wirksamkeit des N-Lauryl-N¹-methylpiperazins wurde nach der Methodik, beschrieben in den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel, herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie, vorgenommen.

Entsprechend diesen Richtlinien wurden 0,1 ml Keimsuspensionen der nachstehend aufgeführten Bakterien bzw. Pilze, bei einer Temperatur von l8 - 21 C in Reagenzgläser pipettiert.

1. Staphylococcus aureus

2. Escherichia coli

3. Pseudomonas aeruginosa

4. Candida albicans

Hierzu wurden jeweils 10 ml der verschiedenen Verdiinnungsmengen der zu prüfenden Substanzen verwendet. Die Konzentration betrug 100 und 250 ppm. Nach Einv/irkungszeiten von 1, 2 1/2, 5, 10, 20, 30, 60 und 120 Minuten wurde den

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Reagenzgläsern je eine öse Material entnommen und in 10 ml Nährlösung überimpft. Die mit Bakterien beimpften Nährlösungen wurden bei 37 C, die mit Candida albicans beimpften bei 30 C bebrütet. Nach 6 Tagen wurden die Kulturen makroskopisch auf Wachstum beurteilt und auf diesem Wege die Abtötungszeiten ermittelt:

Konzentration	Staph. aureus	Escherichia coli	Pseudomo- nas aerugi- nosa	Candida albicans
250 ppm.	2 1/2	5	20	2 1/2
100 ppm.	2 1/2	5	20	5

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Claims (4)

Henkel & CIe GmbH u\n /Λ[ «r Poi.nronm.idune d ij727 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von N-Alkylpiperazinen nach Patentanmeldung P 23 16 358·8 durch katalytische Aminolyse von N-alkylierten Diäthanolaminen in Gegenv/art von an sich bekannten Hydrierkatalysatoren aus Chrom-Zink und/oder Aluminium-Zink bei Temperaturen oberhalb 15O°C, dadurch gekennzeichnet, daß man die Amitiolyse mit Methylamin vornimmt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mit einem Überschuß von 3 - 30, insbesondere 5-20 Mol Methylamin pro Mol N-Alkyldiüthanolamin arbeitet.

3. Verfahren nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einem Wasserstoffdruck von 50 ¹IOO, insbesondere 100 - 300 atü und einer Temperatur von 200 - 35O⁰C, insbesondere 270 - 32O°C vornimmt.

4. Verwendung von N-Monoalkyl-N¹ -methylpiperazinen, vorzugsweise in Form ihrer Salze, als antimikrobielle Wirkstoffe.

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