DE3224503A1 - Mono-, di- und triethylenglykol-alkyl/aryl-(3-iod-2-propinyl)-ether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimikrobielle mittel - Google Patents
Mono-, di- und triethylenglykol-alkyl/aryl-(3-iod-2-propinyl)-ether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimikrobielle mittelInfo
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Description
-
- Mono-, Di- und Triethylenglykol-alkyl/aryl-
- (3-iod-2-propinyl)-ether, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antimikrobielle Mittel Die Erfindung betrifft Mono-, Di- und Triethylenglykelalkyl/aryl-(3-iod-2-propinyl)-ether der allgemeinen Formel (I) I-C#CCH2O(CH2CH2O)n-R (I) in der R ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist und n 1, 2 oder 3 bedeutet.
- Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Mono-, Di- und Triethylenglykol-alkyl/aryl-(3-iod-2-propinyl)-ether der allgemeinen Formel (I), bei dem man Mono-, Di- oder Triethylenglykolmonoether der allgemeinen Formel (III) HO(CH2CH2O)n-R (III) mit Propargylchlorid umsetzt und die erhaltenen Propargy] ether der allgemeinen Formel (II) HC=CCH2O(CH2CH20) -R (II) kodiert.
- Die Erfindung betrifft schließlich die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) als antimikrobielle Substanzen.
- Beispiele für lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl , n-Butyl, > Isobutyl, sek-Butyl, tert. -Butyl Beispiele für Aryl und substituiertes Aryl sind Phenyl, Naphthyl, Tolyl und Chlorphenyl.
- Bevorzugt werden Verbindungen, in denen R Methyl oder Ethyl ist und n 1 bedeutet.
- Die Herstellung der Mono-, Di- und Triethylenglykolalkyl/aryl-(3-iod-2-propinyl)-ether der allgemeinen Formel (I) erfolgt auf die im Folgenden dargelegte Weise.
- Die Mono-, Di- und Triethylenglykol-alkyl/aryl-(3-iod-2-propinyl)-ether (I) wurden durch Umsetzung der Na-.
- triumalkoholate entsprechender Ethylenglykolmonoalkyl/-aryl-ether (III) mit Propargylchlorid zu den Propargylether-Zwischenstufen (II) in einer ersten Stufe und durch nachfolgende Iodierung in einer zweiten Stufe gemäss dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema hergestellt:
HO(CH2CH20)n-R \ (III) 1. Na (Methode A) oder NaH/Hexan (Methode B) 2. HC=CCH2Cl -NaCl HC~CCH20(CH2CH20)n-R (11) 12/NaOH H20/CH3OH J I~C~CCHzO(CH2CHzO)n R (I) - Die erste Reaktionsstufe wurde wie folgt durchgeführt: Mono-, Di- und Triethylenglykolmonoether (III) wurden mit Propargylchlorid zu den entsprechenden Propargylethern (11) umgesetzt, Die Umsetzungen wurden in Analogie zu den Bedingungen der Ethersynthese nach Williamson durchgeführt. Die im Handel erhältlichen Mono-, Di- und Triethylenglykolmonoalkyl/arylether (III) wurden zunächst durch Reaktion mit Natrium (Methode A) bzw. Natriumhydrid (Methode B) in die entsprechenden Natriumalkoholate überführt. Bei Methode A diente ein Uberschuß des eingesetzten Ethylenglykolethers als Lösungsmittel. Wegen der ungenügenden Lösegeschwindigkeit des Natriums wurde diese Methode jedoch nur bei den beiden niedermolekularen Alkoholen (III, n = 1, R1 = Me, Et) angewendet.
- Bei der Methode B wurden äquimolare Mengen Ethylenglykol ether und Natriumhydrid in absol. Hexan unter N2-Uberleitung umgesetzt.
- Die so erhaltenen Natriumalkoholate wurden anschließend mit äquimolaren Mengen Propargylchlorid in die Ether (II) überführt (Zugabe unter Kühlung mit Eis; Nachrühren: 2 - 16 h bei 40 - 80"C, dabei NaCl-Ausfällung).
- Das nach Absaugen des gebildeten Kochsalz-Niederschlages und Einengen im Vakuum erhaltene, destillativ nur sehr schwer trennbare Gemisch aus gewünschtem Propargylether (II) und überschüssigem bzw. nicht alkyliertem Ausgangsglykolether (III) wurde in allen Fällen ohne Auftrennung direkt in die zweite Stufe zur Iodierung eingesetzt.
- Die zweite Reaktionsstufe wurde wie folgt durchgeführt: Die Ethylenglyolpropargylether (11) wurden zu den Endprodukten (I) iodiert.
- Das in der 1. Reaktionsstufe erhaltene Gemisch aus Propargylether (II) und Ausgangsglykolether (III) wurde nach bekanntem Verfahren (Flcthodicum Chimicum, Bd. 7, S. 295 (1976) und F. Kai und S. Seki, Chem.Pharm. Bull.
- Japan 13, 1374 (1965)) mit I2/NaOH in Wasser/Methanol zu einem Gemisch aus gewünschtem Iodpropinylether (I) und unverändertem Ausgangsglykolether (III) iodiert.
- Die einzusetzende Iodmenge wurde dabei nach einer GC-Untersuchung des jeweiligen Gemisches aus (II) und (III) festgelegt.
- In folge der erhöhten Lipophilie der Iodpropinylether (I) im Vergleich zu den Vorstufen (II) war nach der Iodierung eine einfache Abtrennung der Ausgangsglykolether (III) durch mehrmaliges Waschen einer Methylenchlorid-Lösung von (I/III) mit Wasser möglich.
- Die erfindungsgemassen Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer mikrobistatischen und mikrobiziden Wirkung beispielsweise als Konservierungsmittel für Kosmetika und für die Konservierung technischer Produkte (z.B.
- Lacke, Leime, Kühlschmiermittel, Dispersionen, Anstrichmittel, Leder, Papier), zur antimikrobiellen Ausrüstung von Fugendichtmassen (z.B. Silikondichtmassen), zur Bekämpfung von Schimmelpilzen (z.B. Schimmel an feuchten Wänden, Decken oder Fußböden) sowie zum Schützen von Holz.
- Zur Verwendung in antimikrobiellen Mitteln können die erfindungsgemässen Verbindungen in bekannter Weise in flüssige, pastenförmige oder feste Zubereitungen, die als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen, eingearbeitet werden.
- Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen erläutert, wobei die Erfindung jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt ist.
- Beispiel 1 Ethylenglykolethyl-(3-iod-2-propinyl)-ether (I, n=l, R=Et) -Methode A (Na), Verbindung B Zu einer gekühlten Lösung von 5,75 g (0,25 Mol) Natrium in 90,1 g (1,0 Mol)Ethylenglykolmonoethylether (Zeitdauer ca 5 - 15 h) wurden 18,6 g (0,25 Mol) Propargylchlorid in 5 min zugetropft (exotherme Reaktion). Nach 3 h Nachrühren der Reaktionsmischung bei 800C wurde von ausgefallenem Natriumchlorid abgetrennt. Das erhaltene Gemisch aus Ethylenglykolethylpropargylether und Ethylenglykolmonoethylether ist destillativ nur sehr schwer trennbar und wurde daher direkt zur Iodierung eingesetzt. Zu einer Lösung des Gemisches in 200 ml Wasser tropfte man unter Kühlen ca. ein Drittel einer Lösung von 32,0 g (0,80 Mol) NaOH-Plätzchen in 130 ml Wasser.
- Dazu gab man in 1 h portionsweise 56,0 g (o,22 Mol) Iod und gleichzeitig die Restmenge der NaOH-Lösung. Nach 2 h Nachrühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 42,4 g (67 % d.Th.) Ethylenglykolethyl-(3-iod-2-propinyl)-ether als gelbes 20 Öl (nD20 = 1,5039).
- C7H11IO2 (254,06).
- Analyse (%): C H 1 berechnet 33,09 4,36 49,95 gefunden 33,6 4,60 46,3 IR (Film): 2183 (I-C=C) cm ¹H-NMR (CDCl3): #=1,16 (t, 3H, J=3,5 Hz, CH3): 3,3 - 3,8 (q, 211, J=3,5 Hz, CH2 und m, 4H, OCi!2CH2); 4,30 (s, 2H, C=CCH2).
- Beispiel 2 Ethylenglykolmethyl-(3-iod-2-propinyl)-ether (I, n=1, R=CH3) - Methode A (Na), Verbindung A Ansatz: 23,0 g (1,0 Mol) Natrium 300 ml Ethylenglykolmonomethylether 74,5 g (1,0 Mol) Propargylchlorid 400 ml Methanol 96,0 g (2,4Mol) NaOH-Plätzchen in 400 ml Wasser 152,3 g (0,6 Mol) Iod (Menge nach GC-Analyse festgelegt Es wurde gemäß Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wurde die Iodierung in Methanol anstatt in Wasser und die Extraktion mit Ether anstatt Methylenchlorid und die Destillation des Endprodukts (Rohausbeute 100 g) in kleinen Mengen im Kugelrohr durchgeführt.
- 20 Ausbeute: 26,7 g (11 % d.Th.) öl (nD = 1,5248 C6HgIO2 (240,04) Analyse: (%) C H I berechnet 30,02 3,78 52,87 gefunden 30,5 3,65 52,9 IR (Film): 2183 (I-C#C) cm ¹H-NMR (CDCl3): #=3,35 (s, 3H, OCH3); 3,4 - 3,8 (m, 4H, OCH2CH2); 4,29 (s, 2H, CCCH2).
- Beispiel 3 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese von Mono-, Di- und Triethylenglykolalkyl/aryl-(3-iod-2-propinyl)-ethern (I) Methode B (Nah) Zu einer unter Feuchtigkeitsausschluß undN2-Oberleitung hergestellten Dispersion von 0,14 Mol Natriumhydrid in 100 ml wasserfreiem n-flexan tropfte man bei Raumtemperatur in 0,5 bis 2 h eine Lösung von 0,14 Mol Mono-, Di- oder Triethylenglykolmonoalkyl/arylether (III) in 40 ml wasserfreiem n-Hexan (exotherme Reaktion, Temperaturanstieg auf 30 - 400C).
- Nach 2 - 6 h Nachrühren wurde eine Lösung von 0,14 Mol Propargylchlorid in 30 ml wasserfreiem n-Hexan in 15 min zugetropft (exotherme Reaktion, Temperaturanstieg auf 30 bis 400C). Nach 2 - 16 h Nachrühren bei 40 bis 800C filtrierte man ausgefallenes Natriumchlorid ab und engte die Reaktionslösung im Vakuum ein. Das erhaltene Gemisch aus Mono-, Di- bzw. Triethylenglykolalkyl/arylpropinylether (II) und Ausgangsglylkolether (III) ist destillativ nur sehr schwer trennbar und wurde daher direkt zur Iodierung eingesetzt. Zu einer Lösung des Gemisches in 100 bis 300 ml Methanol oder Methanol/-Wasser (2:1 bis 1:1) tropfte man unter Kühlen ca. ein Drittel einer Lösung von 0,6 Mol NaOH-Plätzchen in 95 ml Wasser. Dazu gab man in 1 h portionsweise 0,14 Mol Iod und gleichzeitig die Restmenge der NaOH-Lösung.
- Nach 2 - 16 h Nachrühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung zweinal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt (nach dem Einengen einer Elethylenchlorid-Lösung von Verbindung C am Rotationsverdampfer (Badtemperatur 700C) trat beim Belüften eine rasche Zersetzung der Substanz auf). In dem erhaltenen öl noch vorhandene Restmengen von (II,III) wurden als Vorlauf einer Destillation im Kugelrohr abgetrennt: Man erhielt die gewünschten Mono-, Di- oder Triethylenglykolalkyl/-aryl-(3-iod-2-propinyl)-ether (I) in Form gelber Öle mit Ausbeuten zwischen 16 und 41 % der Theorie. Nach dieser allgemeinen Vorschrift wurden die Verbindungen C, D, E, F, G und H hergestellt.
- Die physikalischen Daten sind in Tabelle I und die spektroskopischen Daten in Tabelle II aufgeführt.
- Tabelle I Verb. Chem.Struktur nD20 oder Ausbeute* I-C#CCH2O(CH2CH2O)n-R Siedepkt.
- n R A 1 -CH3 1.5248 11 % B 1 -CH2CH3 1,5039 67 % C 1 -(CH2)3CH3 1,5068 26 % D 1 -C6H5 1,5817 16 % E 2 -CH3 1,5083 39 % F 2 -CH2CH3 1,4983 40 % G 2 -(CH2)3CH3 1,4985 17 % H 3 -CH3 720C/0,1mm 41 % *Gesamtausbeute beider Stufen; bezogen auf Propargylchlorid Tabelle II Verbindung IR (Film, cm ¹H-NMR (CDCl3, #) I-C#C I-C#CCH2 (s, 2H) A 2183 4,29 B 2183 4,30 C 2187 4,32 D 2189 4,34 E 2182 4,32 F 2182 4,30 G 2183 4,30 H 2180 4,30 Antimikrobielle Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) Die mikrobistatische Wirksamkeit der Verbindungen A bis H wurde gegenüber folgenden Testkeimsuspensionen bestimmt: 1. Staphylococcus aureus 2 x 109Keime/ml 2. Escherichia coli 2 x 10 9Keime/inl 3. Pseudomonas aeruginosa 5 x 108Keime/ml 4. Candida albicans 2 x 108Keime/ml 5. Aspergillus nieger 5 x 107Keime/ml 7 6. Penicillium camerunense 5 x 10 Keime/ml 7. Trichophyton mentagrophytes 2 x 10 Keimefml 8. Penicillium funiculosum 5 x 107Keime/ml Die Hemmkonzentrationen der zu untersuchenden Verbindungen wurden mit Hilfe des Verdünnungstests nach den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (1972) ermittelt. Die Versuche wurden in sterilen Reagenzröhrchen ausgeführt, die Standard-I-Bouillon (pH 7,5 Merck) oder Würze-Bouillon ( pH 5,5, Merck, 80 BG) enthielten. Nach Zugabe der Wirkstoffe betrug das Nährlösungsvolumen in den Röhrchen jeweils 10 ml.
- Anschließend wurden jeweils 0,1 ml der Testkeimsuspension der angegebenen Ronzentration in die Röhrchen gebracht. Die mit Bakterien beimpften Nährlösungsproben wurden 3 Tage lang bei 370C im Brutschrank aufbewahrt.
- Die mit Pilzen beimpften Proben wurden 3 bis 4 Tage lang bei 30°C bebrütet. Danach wurde festgestellt, welche dem Nährmedium zugeführte Wirkstoffkonzentration das Wachstum der Keime gerade noch gehemmt hatte. Der auf diese Weise gefundene Wert wurde als Hemmkonzentration bezeichnet. Folgende Wirkstoffkonzentrationen in ppm wurden getestet: 1 000, 500, 250, 100, 50, 10, bei Pilzen teilweise zusätzlich 25, 10, 5, 2,5 und 1.
- Für die Verbindungen A bis H wurden die in der nachstehenden Tabelle III aufgeführten Hemmkonzentrationen ermittelt: Tabelle III Flüssige Hemmreihe zum Nachweis der mikrobistatischen Wirkung (X =>1000 ppm) Verbindung Testkeim 1 2 3 4 5 6 7 8 A 250 250 500 25 5 10 1 10 B 250 500 500 25 2,5 #10 2,5 2,5 C 250 X x 10 2,5 #10 10 .5 D 100 x X #10 1 2,5 2,5 2,5 E 1000 1000 X 50 5 50 5 10 F 500 X X 50 2,5 10 10 10 G 250 X X 25 5 50 2,5 25 H 1000 X X 250 5 25 25 25 Die mikrobizide Wirkung der Verbindungen A bis H wurde gegenüber folgenden Testkeimsuspensionen bestimmt: 1. Staphylococcus aureus 2 x 10 Keime/ml 2. Escherichia coli 2 x 10 Keime/ml 3. Pseudomonas aeruginosa 5 x 108 Keime/ml 4. Candida albicans 2 x 108Keime/ml 5. Aspergillus niger 5 x 107Keime/ml 6. Penicillium camerunense 5 x 10 Keime/ml Die Abtötungszeiten der zu untersuchenden Produkte wurden mit Hilfe des Suspensionstests nach den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (1972) ermittelt. Die zu prüfenden Substanzen wurden zunächst in wenig Alkohol gelöst. Aus den ethanolischen Lösungen wurden durch Verdünnen mit Hartwasser einer Härte von 170 dH Testlösungen hergestellt, die 3000 ppm und 500 ppm Wirkstoff und maximal 1 Gew.-% Ethanol enthielten.
- Es wurden bei Raumtemperatur jeweils 0,1 ml der Testkeimsuspension in Reagenzgläser pipettiert. Hierzu wurden jeweils 10 ml der oben beschriebenen Testlösung gegeben.
- Nach Einwirkungszeiten von 15, 60 und 120 Minuten bei Raumtemperatur wurde den Reagenzgläsern mit Hilfe einer öse ein Tropfen Material entnommen und in 10 ml Nährlösung, die 3 % Tween 80 und 0,3 % Lecithin als Enthemmer enthielt, überimpft. Das Nährmedium bestand aus 1 Gew.-%iger Standard-I-Bouillon (Merck). Die Proben wurden bei 30"C bebrütet. Nach frühestens 5 Tagen wurden die Kulturen makroskopisch auf Wachstum beurteilt und auf diesem Weg die Abtötungszeiten ermittelt, die in der nachstehenden Tabelle IV angegeben sind.
- Tabelle IV Mikrobizide Wirkung im Suspensionstest (X = 7120 min) Verbindung Abtötungs- Testkeim pH konzentr. 1 2 3 4 5 6 (ppm) A 3000 60 60 #15 #15 #15 #15 -500 X 120 60 #15 #15 #15 B 3000 120 60 60 60 #15 #15 3,7 500 X X X X 60 #15 C 3000 120 60 60 120 #15 #15 3,2 500 X X X X X #15 D 3000 X X X X 60 #15 4,1 500 - - - - X #15 E 3000 120 120 60 #15 #15 #15 4,0 500 X X X X X #15 F 3000 X X X 120 #15 #15 4,1 500 - - - X #15 #15 G 3000 60 60 60 #15 c15 #15 3,3 500 X X X X X 120 H 3000 X X X 120 #15 #15 4,5 500 - - - x # 15 #15
Claims (4)
- Patentansprüche 1. Mono-, Di- und Triethylenglykol-alkyl/aryl-(3-iod-2-propinyl)-ether der allgemeinen Formel (I) I-C~CCH20(CH2CH20)n-R (I) in der R ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist und n 1, 2 oder 3 bedeutet.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Mono-, Di-oder Triethylenglykolmonoalkyl/arylether der allgemeinen Formel (III) HO(CH2CH20)n-R (III) mit Propargylchlorid umsetzt und die erhaltenen Ethylenglykolpropargylether der allgemeinen Formel (II) HC~CCH20(CH2CH20)n-R (II) iodiert, wobei R und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
- 3. Antinikrobielle Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen Formulierungsstoffen.
- 4. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als antimikrobielle Substanzen.
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