DE3344755A1 - 1,7-diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonan zur verwendung bei der bekaempfung von krankheiten - Google Patents

1,7-diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonan zur verwendung bei der bekaempfung von krankheiten

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DE3344755A1 DE19833344755 DE3344755A DE3344755A1 DE 3344755 A1 DE3344755 A1 DE 3344755A1 DE 19833344755 DE19833344755 DE 19833344755 DE 3344755 A DE3344755 A DE 3344755A DE 3344755 A1 DE3344755 A1 DE 3344755A1
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Description

BASF Aktiengesellschaft "" *' O.Z. 0050/36853
1,7-Dlphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonan zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten
Phenylacetonitril sind bereits bekannt (DE-PS 1 154 810). So werden Verapamil und Gallopamil als Antiarrhythmika bzw. Koronarmittel eingesetzt (vgl. Rote Liste 1983).
Es ist weiter beschrieben worden, daß der Austausch der Methoxygruppen an den Phenylkernen in diesen Verbindungen gegen Wasserstoffatome zu unbrauchbaren Verbindungen führt (Arzneim.-Forsch. 3_1., 773 (1981)).
Es wurde nun gefunden, daß sich das 1 ^-
-methyl-nonan und'dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren sehr gut zur protektiven Behandlung von hypoxischen Gewebsschädigungen eignet.
Das 1,7-Diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonan kann auch in Form seiner optischen Antipoden eingesetzt werden, die auf bekannten Wegen erhältlich sind.
Als physiologisch verträgliche Säuren, die sich zur Salzbildung mit dem 1,7-Diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonan und dessen Antipoden eignen, seien speziell Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Amidosulfonsäure und insbesondere Salzsäure genannt.
Die Herstellung des 1^-Diphenyl-S-methylaza-e-methyl-nonans erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen von oC-Isopropylbenzylcyanid mit N-O-ChlorpropyD-N-rnethylphenethylamin. Die'Spaltung der Verbindung in die optischen Antipoden kann mit 0,0'-Di-4-toluyl-L-weinsäure erfolgen .
Wie bereits erwähnt, eignet sich das 1^-Diphenyl-S-methylaza-e-methyl- -nonan sehr gut zur protektiven Behandlung von hypoxischen Gewebsschädigungen. Solche Schaden treten bei Sauerstoffmangel insbesondere am Herzen, am Gehirn und an der Niere bei Ischämie- oder Schockzuständen rasch ein, verursachen oft bleibende Defekte oder führen sogar zum Tod. Auch bei Durchblutungsdrosselung von Organen, die z.B. wegen operativer Eingriffe vorgenommen werden muß, sind Hypoxie-Schäden gefürchtet.
Die gute Wirkung des 1,7-Diphenyl-3-methylaza-8-methyl-8-octylnonans (im folgenden mit "A" bezeichnet) ließ sich in folgenden Versuchen zeigen:
BASF Aktiengesellschaft -Z- O. Z. 0050/36853
Männliche Wistar-Ratten von 250 bis 300 g Körpergewicht wurden in Thiobutabarbitalnarkose (100 mg/kg KG i.p.) mit einem Sauerstoffmangelgemisch standardisiert beatmet (2 % 02> 98 % N2, 7 min). Unter Anwendung der Gefrierstopptechnik wurde die Herzspitze entnommen und nach mechanischer Zerkleinerung unter Zusatz von 0,6 N Perchlorsäure aufgeschlossen. Nach Zentrifugieren wurden im Überstand Kreatinphosphat (nach Bergmeyer, H.U.: Methoden der enzymatischen Analyse, Verlag Chemie, Weinheim, 2_, 1825 (1974)), Adenosintriphosphat (in Anlehnung an Biochem. Biophys. Acta (Amst.) !, 292 (1947)) und Glykogen (nach Biochem. J. 56, 1825 (1954)) bestimmt.
Die Prüfsubstanzen wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten vor der Narkose und vor der folgenden Sauerstoffmangelbeatmung den wachen Tieren appliziert. Bestimmt wurde der prozentuale Unterschied der myokardialen Konzentrationen von Adenosintriphosphat (ATP), Creatinphosphat (CP) und Glykogen bei mit Prüfsubstanz vorbehandelten Tieren im Vergleich zu unbehandelten Hypoxie-Kontrolltieren.
Tabelle 1 zeigt, daß bereits die niedrigste geprüfte Dosis von 5 mg/kg A p.o. die hypoxische Verarmung des Myokards an Creatinphosphat, Adenosintriphosphat und Glykolen deutlich hemmt. Bei Dosissteigerung nimmt die Schutzwirkung zu.
Tabelle 1
25
Myokardprotektion 6 h nach oraler Applikation von A an der Ratte
Applizierte prozentualer Unterschied der Menge an Menge A
3Q mg/kg CP ATP Glykogen
5 29 24 10
10 47 37 27
20 80 63 50
Tabelle 2 zeigt die Langzeit-Schutzwirkung von A, die bereits 2 h nach Applikation der gut verträglichen Dosis von 20 mg/kg für die Parameter CP
und ATP deutlich nachweisbar ist und bis zu 24 h anhält.
BASF Aktiengesellschaft - ~y - O.Z. 0050/36853
Tabelle 2
Kardioprotektive Langzeitwirkung von A an der Ratte Dosis: 20 mg/kg p.o.
05
10
h nach prozentualer Unterschied der Menge an ATP Glykogen
Substanzgabe CP 31 -1
2 41 63 50
6 80 42 19
12 42 40 16
18 32 11 26
24 22
Tabelle 3 belegt, daß A dem Verapamil in der kardioprotektiven Wirkung deutlich überlegen ist. Im Unterschied zu A hat Verapamil bei gleicher Dosierung und selbst in 4fach höherer Dosis 6 h nach oraler Gabe keine nennenswerte Schutzwirkung gegen den durch Hypoxie ausgelösten Abfall der myokardialen Spiegel von CP, ATP und Glykogen.
20
Tabelle 3
Vergleich der Myokardprotektion durch A und Verapamil 6 h nach oraler Applikation an der Ratte
25
Substanz Dosis prozentualer Unterschied der Menge an mg/kg CP ATP Glykogen
A 20 80 63 50
-9 0 9
9 9 -5
21 20 2
Tabelle 4 enthält einen Wirksamkeitsvergleich für das Razemat und die optischen Isomeren von A. Beide Enantiomeren wirken bei separater Prüfung dosisabhängig kardioprotektiv. Die Wirkdosis der linksdrehenden Form liegt erheblich unter der des rechtsdrehenden Antipoden. Im Vergleich zum Razemat ist (-) A etwa doppelt so wirksam, während (+) A etwa ein Viertel
AO der Wirksamkeit des Razemats aufweist.
Verapamil 20
Il 40
Il 80
■*■·!*
BASF Aktiengesellschaft - X - Ό. ζ. 0050/36853
Tabelle 4
Myokardprotektion an der Ratte 6 h nach oraler Applikation Die ED50 ist die Prüfsubstanz-Vorbehandlungsdosis, die um 50 % höhere ATP-Spiegel bewirkt als bei der Hypoxie-Kontrollgruppe
Substanz ED50 m9/'1<9 Relative Wirkstärke
(±) A 13.6 1
(-) A 6.6 2.06
(+) A ' 50.3 0.27
überraschenderweise wurde weiter gefunden, daß A selbst in der Dosis von 20 mg/kg p.o., die an der Ratte maximale kardioprotektive Wirkung besitzt, keinen nennenswerten Einfluß auf Blutdruck (gemessen mit Piezo-Pulsaufnehmern) und Herzfrequenz von spontan hypertensiven Ratten hat (Tabelle 5); die Veränderungen sind nicht signifikant. Somit besitzt A überraschenderweise gute kardioprotektive Eigenschaften (vgl. Tab. 2 bis 4) in hämodynamisch neutralen Dosen. Demgegenüber führt Verapamil in vergleichbaren Dosen zu den bekannten Effekten auf Herz und und Kreislauf, wie Blutdrucksenkung und A.V.-Uberleitungshemmung.
Tabelle 5
Einfluß von A auf Blutdruck und Herzfrequenz wacher spontan hypertensiver Ratten
Dosis: 20 mg/kg p.o.
Ausgangswert 6 h nach Substanzgabe Änderung in %
Blutdruck 229 217 -5
Herzfrequenz 398 378 -5
Somit ist bei A auch die Gefahr der Provokation von Erregungsleitungsstörungen erheblich geringer ist als bei Verapamil. Der Einfluß auf die AV-Uberleitung wurde an einer dafür geeigneten Spezies, dem Hund, geprüft. Selbst das Sfache derjenigen Dosis, die bei Verapamil (0,4 mg/kg i.v.) bei allen Versuchstieren zum Auftreten von AV-Blocks II. Grades sowie zu starker Verlängerung der PQ-Dauer führt, ist im Fall von A völlig frei von Beeinträchtigungen der AV-Uberleitung. Somit besitzt A, unter Berücksichtigung der überlegenen kardioprotektiven Wirkung, eine erheblich größere therapeutische Breite als Verapamil.
3ASF Aktiengesellschaft -"f '-' O.Z. 0050/36853
Auch in einer weiteren Versuchsanordnung IaGt sich die gute Verträglichkeit von A gegenüber Verapamil zeigen: Verapamil bewirkt am narkotisierten Schwein in der Dosis 0,2 mg/kg i.v. die erwartete starke Zunahme der PQ-Dauer sowie Abnahme der Herzkontraktilität (maximale systolische Druckanstiegsgeschwindigkeit im linken Ventrikel). Demgegenüber hat die Injektion einer 20fach höheren Dosis von A (4 mg/kg i.v.) keine nennenswerten Änderungen dieser Parameter zur Folge.
Eine im Vergleich zu Verapamil überlegene Schutzwirkung gegen zerebrale Hypoxie ließ sich auch an der Maus zeigen: Weibliche Mäuse (NMRI-Ivanovas, Gewicht 24 bis 26 g) wurden zur Prüfung der Hypoxietoleranz einzeln in je ein Glasrohr gebracht, das über ein Rotameter mit einem Gasgemisch aus 96,5 % ^2 und 3,5 % O2 mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 4 l/min durchströmt wurde. Die Zeitmessung bis zum Exitus begann mit dem Einsetzen des Gasgemischdurchflusses. Im Gegensatz zu der in dieser Versuchsanordnung unwirksamen Vergleichsverbindung Verapamil bewirken A und seine Antipoden (besonders (-) A) dosisabhängig eine Erhöhung der Zahl der Versuchstiere, die nach 3 min überleben. Alle Kontrolltiere sind - ebenso wie die mit Verapamil vorbehandelten Tiere - nach 3 min gestorben. 20
Tabelle 5
Hypoxietoleranz an der Maus, Prüfung 1 h nach oraler Verabfolgung der Versuchssubstanzen .
En5Q bedeutet, daß bei der angegebenen Dosis 50 % der Tiere eine Mangelbeatmung von 3 min überlebten.
Substanz EDso
A 88
(-) A 48
( + ) A 100
A zeichnet sich somit durch eine hohe orale Verfügbarkeit und lange Wirkdauer aus. Darüber hinaus ist es besonders gut verträglich und führt nicht zur Blutdrucksenkung. Die Selektivität der organprotektiven Wirkung von A beinhaltet den Vorzug größerer therapeutischer Sicherheit, da die Substanz auch bei Patienten mit vorgeschädigter AV-Uberleitung oder labilem Blutdruck gefahrlos eingesetzt werden kann.
Insbesondere eignen sich A und seine Antipoden zur Behandlung folgender Indikationen:
BAD ORIGINAL
JASF Aktiengesellschaft - β- O.Z. 0050/36853
Sauerstoffmangelzustände vitaler Organe, wie Herz, Gehirn und Niere, infolge von Durchblutungsstörungen oder Blutverlust (hämorrhagischer Schock), hypobare und funktioneile Hypoxiezustände (Höhenkrankheit, Epilepsie und Herzarrhythmie); Intoxikationen; traumatische Organschädigungen; Organprotektion (bei Herz-, Hirn- und Nierenoperationen) sowie bei Transplantationen.
Die erfindungsgemäSe Verbindung und ihre Antipoden können in üblicher Weise oral oder parenteral (intravenös, intramuskulär, intraperitoneal) verabfolgt werden.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 1 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die erfindungsgemäSe Verbindung und ihre Antipoden können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees oder Lösungen. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln und/oder Antioxidantien verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gewichtsprozent.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
1,7-Diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methy1-nonan-hydroChlorid
In einem Dreihalskolben, der mit Rührwerk, Tropftrichter und Rückflußkühler ausgerüstet war, wurden 15,9 g (0,1 mol)cC-Isopropylbenzylcyanid in 20 ml Toluol gelöst. Zu dieser Lösung gab man 29,5 g 85 ^iges technisches Kaliumhydroxidpulver und 0,3 g Tetrabutylammoniumiodid. Unter
*O kräftigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf 800C erwärmt und bei dieser Temperatur beginnend eine Lösung von 21,2 g (0,1 Mol) N-(3-Chlorpropyl)-N-methylphenethylamin in 20 ml Toluol in dem Maße zugetropft, daß eine Reaktionstemperatur von 850C nicht überschritten wurde. Nach be-
3ASF Aktiengesellschaft - 7 - 0 o.z. nO5o/36853
endeter Zugabe wurde 3 h bei 85 bis 9O0C nachgerührt. Die erkaltete Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Wasser und 100 ml Toluol versetzt, die Toluolphase abgetrennt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels wurden 30 g Rückstand erhalten, die in 200 ml Essigester gelöst und anschließend mit ethanolischer Salzsäure versetzt wurde. Nach 15 h wurden 32 g (85 %) Hydrochlorid isoliert, Fp. 166 - 1680C.
Beispiel 2
10
Rechtsdrehender Antipode
40.4 g (0,12 Mol) 1,T-Oiphenyl-^-methylaza-y-cyan-e-methyl-nonan und
48.5 g (0,12 Mol) (-)-0,0'-Di-4-toluoyl-L-weinsäure wurden unter Erwärmen in 400 ml Isopropanol gelöst. Das über Nacht ausgefallene Kristallisat wurde abgesaugt und zweimal aus einem Ethanol-Wasser-Gemisch (4:1) umkristallisiert. Der gefundene Drehwert von M^0 = - 70,5 (Methanol, c = 10 mg/ml) veränderte sich durch nochmalige Kristallisation nicht. Die aus dem Salz freigesetzte Base zeigt einen Drehwert von [°C]q = + 20,4° (Benzol, c = 10 mg/ml).
Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 184 bis 1850C und sein Drehwert [<£]j*° = + 7,0 (Ethanol, c = 10 mg/ml).
Beispiel 3
Linksdrehender Antipode
Die nach Beispiel 2 anfallende Mutterlauge der Ausfällung mit (-)-0,0 '-Di-4-toluoyl-L-weinsäure wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und daraus durch Zugabe von Kaliumcarbonat die Base freigesetzt. Nach Extraktion mit η-Hexan, Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 20,4 g öl isoliert.
35
Dieser Rückstand öl und 24,2 (0,06 Mol) (+)-0,0'-Di-4-toluoyl-D-weinsäure wurden unter Erwärmen in 200 ml Isopropanol gelöst. Nach 3 h wurde das ausgefallene Kristallisat abgesaugt und zweimal aus einem Ethanol-Wasser- -Gemisch (4:1) umkristallisiert. Der Drehwert des Salzes [cc]^0 = + 70,4° (Methanol, c = 10 mg/ml) veränderte sich durch nochmalige Kristallisation nicht. Die aus dem Salz freigesetzte Base zeigte einen Drehwert von 2° = - 20,4° (Benzol, c = 10 mg/ml).
JASF Aktiengesellschaft -ST-Q O. Z. 0050/36853
Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 184 bis 1850C und sein Drehwert [<]q0 = - 7,0° (Ethanol, c = 10 mg/ml).
Beispiel 4
05
Auf einer Tablettenpresse werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung gepreßt:
40 mg ;Su£f;5Jt,anz des Beispiels 1
120 mg MaisstaTrk-e-·—...
13,5 mg Gelatine
45 mg Milchzucker
2,25 mg Aerosii® (chemisch reine Kieselsäure in submikroskopisch
feiner Verteilung)
6,75 mg Kartoffelstärke (als 6 Xiger Kleister)
Beispiel 5
In üblicher Weise werden Dragees folgender Zusammensetzung hergestellt: 20
20 mg Substanz des Beispiels 3
60 mg Kernmasse
60 mg Verzuckerungsmasse
Die Kernmasse besteht aus 9 Teilen Maisstärke, 3 Teilen Milchzucker und 1 Teil Luvisko]® YA 64 (Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Mischpolymerisat 60:40, vgl. Pharm. Ind. 1962, 586). Die Verzuckerungsmasse besteht aus 5 Teilen Rohrzucker, 2 Teilen Maisstärke, 2 Teilen Calciumcarbonat und 1 Teil Talk. Die so hergestellten Dragees werden anschließend mit einem magensaftresistenten überzug versehen.
Beispiel 6
10 g Substanz des Beispiels 3 werden in 5000 ml Wasser unter Zusatz von NaCl gelöst und mit 0,1 N NaOH auf pH 6,0 eingestellt, so das eine blutisotonische Lösung entsteht. Jeweils 5 ml dieser Lösung werden in Ampullen gefüllt und sterilisiert.
BAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. BASF Aktiengesellschart 0.Z. 0050/36853
    Patentansprüche
    (i)-l,7-Diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonan sowie dessen Antipoden und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren zur Ver-05 wendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
    2. Verwendung von (+_)-l,7-Diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonan sowie dessen Antipoden und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren zur Bekämpfung von hypoxischen Zuständen. 10 3 . ( + )-l, 7-Diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-πlethyl-πonan.
    4. (-)-l,7-Diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonan. 15
    495/83 WK/IG 09.12.83
DE19833344755 1983-12-10 1983-12-10 1,7-diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonan zur verwendung bei der bekaempfung von krankheiten Withdrawn DE3344755A1 (de)

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