DE3238118C2 - - Google Patents

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DE3238118C2
DE3238118C2 DE3238118A DE3238118A DE3238118C2 DE 3238118 C2 DE3238118 C2 DE 3238118C2 DE 3238118 A DE3238118 A DE 3238118A DE 3238118 A DE3238118 A DE 3238118A DE 3238118 C2 DE3238118 C2 DE 3238118C2
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Hubert Prof. Dr. 8046 Garching De Schmidbaur
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Verla-Pharm Arzneimittelfabrik Apotheker Hj V Ehrlich & Co Kg 8132 Tutzing De GmbH
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Verla-Pharm Arzneimittelfabrik Apotheker Hj V Ehrlich & Co Kg 8132 Tutzing De GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von Komplexverbindungen aus Aminodicarbonsäureionen, zwei­ wertigen Metallionen und Halogenidionen der Brutto­ zusammensetzung 1 : 1 : 1. Diese Komplexverbindungen können als Metallaminodicarbonsäurehydrohalogenide bezeichnet werden.
In der DE-PS 22 28 101 wird die Herstellung von Magne­ sium enthaltenden Komplexen der erwähnten Gattung durch Vermischen wäßriger Lösungen äquimolarer Mengen eines Magnesiumsalzes der jeweiligen Aminodicarbonsäure und eines Magnesiumhalogenids und anschließendes Überfüh­ ren der gebildeten Komplexverbindungen durch Sprühtrock­ nen in die feste Form beschrieben. Ein gewisser Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß man die relativ kost­ spieligen Aminodicarbonsäuremagnesiumsalze als Ausgangs­ materialien verwenden muß, was den Gestehungspreis der gesuchten Komplexverbindungen belastet.
Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, ein Verfahren bereitzustellen, das von billigeren Ausgangs­ materialien ausgeht und es darüber hinaus ermöglicht, nicht nur Komplexverbindungen der genannten Gattung von Magnesium, sondern auch von anderen zweiwertigen Metal­ len, insbesondere Erdalkalimetallen und zweiwertigen Schwermetallen, herzustellen.
Diese Aufgabe wird durch das Verfahren des Patentan­ spruchs 1 gelöst.
Die Erfindung beruht demgemäß auf der überraschenden Er­ kenntnis, daß man nicht von den aufgrung ihrer aufwendi­ gen Herstellung relativ kostspieligen Aminodicarbonsäure­ metallsalzen als Ausgangsmaterialien ausgehen muß, sondern vielmehr die wesentlich preisgünstiger zur Verfügung ste­ henden Oxide, Hydroxide oder Carbonate der jeweils ausge­ wählten zweiwertigen Metalle, die Aminosäure und ein Ha­ logenid des entsprechenden Metalls oder eine Halogenwas­ serstoffsäure als Ausgangsmaterialien verwenden kann und dabei in einem Arbeitsgang in wäßriger Lösung ebenfalls zu den gesuchten Komplexverbindungen gelangt. Das erfin­ dungsgemäße Verfahren erübrigt daher die aufwendige Her­ stellung der Aminodicarbonsäuremetallsalze.
Es ist überraschend, daß trotz der Komplexität des er­ findungsgemäß verwendeten ternären Systems (Metalloxid/ Aminodicarbonsäure/Metallhalogenid) bzw. quaternären Systems (Metalloxid/Aminodicarbonsäure/Metallhalogenid/ Halogenwasserstoffsäure), und zwar jeweils in Wasser, ohne Nie­ derschlagsbildung oder andere Störungen ausschließlich die gewünschte Komplexverbindung entsteht, die durch charakteristische Werte der elektrischen Leitfähigkeit in wäßriger Lösung gekennzeichnet ist.
Es war weder aus der bereits erwähnten DE-PS 22 28 101 noch aus "Chemical Abstracts" 80, 1974, 60172, wo die Herstellung von Magnesiumaspartat und Kaliumglutamat durch Umsetzung von MgO mit Asparginsäure bzw. Umsetzung von Kaliumhydroxid mit Glutaminsäure beschrieben wird, und der DE-AS 27 52 287, welche die Herstellung von Aspar­ ginsäuresalzen durch Sprühtrocknen von Lösungen der­ selben bei Temperaturen zwischen 500 und 20°C beschreibt, naheliegend, daß eine auf eine 1 : 1-Stöchiometrie zielende Verfahrensweise problemlos die gewünschten Komplexe liefert, da sich die bisherigen Erfahrungen nur auf die Her­ stellung der jeweiligen Diaspartate bzw. Diglutamate stützen konnten, bei deren Herstellung Magnesiumoxid in einem Überschuß an Asparginsäure bzw. Glutaminsäure aufge­ löst wird. Es hat sich gezeigt, daß bei anderen Erdalkali­ metallen als Magnesium, Kalzium oder Strontium, insbesondere Barium, das erfindungsgemäße Verfahren versagt, da in die­ sem Falle in unerwarteter Weise anders definierte Nieder­ schläge aus der Lösung auskristallisieren, die aus Barium­ chlorid und stöchiometrischen Mengen Asparginsäure be­ stehen.
Auch der Versuch Kupferkomplexe herzustellen, schlug im Gegensatz zu der Herstellung von Zinkkomplexen fehl. Bei Verwendung von zweiwertigem Kupfer ist nämlich das Metalloxid unter vergleichbaren Bedingungen nicht in die Lösung zu bringen. Ferner schlägt im Gegensatz zu Mangan, dessen Komplexe sich problemlos herstellen lassen, der Versuch fehl, die entsprechenden Eisenkomplexe herzu­ stellen, da in diesem Falle ein Asparginsäure-reicheres Material erhalten wird.
Aufgrund dder Tatsache, daß sich homologe Elemente
(Strontium → Barium,
Zink → Kupfer und Mangan → Eisen)
unter den gleichen erfindungsgemäßen Verfahrensbedingungen völlig verschieden verhalten, sowie unter Berücksichtigung der bereits erwähnten Tatsache, daß bisher die Bildung von Diaspartaten bzw. Diglutamaten unter dem Einsatz der entsprechenden Oxide in einem Überschuß an der jeweiligen Aminodicarbonsäure hergestellt wurden, lag die erfindungsgemäß beanspruchte Verfahrensweise nicht nahe.
Die erfindungsgemäß hergestellten Komplexverbindungen sind wertvolle Pharmazeutika und Zusätze zu Tierfutter. So wird beispielsweise Magnesiumaspartat in der Humanmedizin zur gezielten Magnesiumtherapie von Risikofaktoren bei koro­ naren Gefäßkrankheiten und Infarktgefährdung (DE-AS 18 09 119) und außerdem als Tierfutterzusatz zur Minderung des Streßverhaltens von Nutztieren eingesetzt. Für den zuletztgenannten Zweck können die Komplexe in fester Form oder in Form wäßriger Lösung, d. h. beispielsweise in Form einer wäßrigen Lösung, die nach Vereinigung der Komponenten erhalten worden ist, eingesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird beispielsweise in der Weise durchgeführt, daß eine wäßrige Lösung oder Suspension von 2 Mol der jeweils eingesetzten Aminodicarbonsäure mit einer wäßrigen Lösung oder Suspension von 1 Mol des jeweiligen Metall­ oxids, -hydroxids oder -carbonats sowie einer wäßrigen Lösung oder Suspension von 1 Mol des entsprechenden Me­ tallhalogenids vermischt und solange gerührt werden, bis eine klare Lösung erhalten worden ist. Anstelle des Me­ tallhalogenids kann man auch äquimolare Mengen einer Halo­ genwasserstoffsäure und eines Metalloxids, -hydroxids und/oder Carbonats verwenden. Das Verrühren erfolgt vorzugs­ weise bei Temperaturen zwischen 20 und 90°C oder bei der durch eine evtl. exotherme Reaktion verursachten erhöhten Temperatur, bis eine klare Lösung der Reaktionspartner erhal­ ten worden ist, die dann von evtl. auftretenden Verunreini­ gungen durch Filtration befreit wird.
In manchen Fällen erweist es sich als zweckmäßig, zuerst die Lösung oder Suspension der Aminodicarbonsäure mit dem Metalloxid, -hydroxid oder -carbonat als Feststoff, Lösung oder Suspension zu vermischen und erst dann, wenn eine klare Lösung erhalten worden ist, die Lösung des Metall­ halogenids zuzusetzen.
Die nach den beiden Verfahrensvarianten erhaltenen wäßrigen Lösungen, in denen sich die gesuchten Komplexverbindungen gebildet haben, werden dann sprühgetrocknet, um die Komplexe in die feste Form zu überführen. Die Sprühtrocknung wird vor­ zugsweise in der in der erwähnten DE-PS 22 28 101 beschrie­ benen Weise durchgeführt, vorzugsweise bei Sprühtrocknungs­ temperaturen zwischen 20 und 500°C und insbesondere zwischen 80 und 300°C. Die erhaltenen Komplexe sind durch substanz­ spezifische Hydratgehalte gekennzeichnet.
Alle anderen erfindungsgemäß hergestellten Komplexverbin­ dungen entsprechen im Prinzip dieser Formel mit der Aus­ nahme, daß entweder das Magnesiumion durch ein anderes Erd­ alkalimetallion bzw. zweiwertiges Schwermetallion und der Asparaginsäureanteil durch einen anderen Aminodicarbonsäure­ anteil ersetzt ist. Der Hydratgehalt ist substratspezifisch.
Demgemäß ist das Metallion über die beiden Carboxylgruppen der Aminodicarbonsäure an die Aminosäure gebunden. Das Ha­ logenidion sowie drei Wassermoleküle werden durch koordi­ native Bindungen an das Metallion gebungen und sind somit fest im Komplex eingebaut. In dieser Form wird der Komplex durch Wasserstoffbrückenbindungen, ausgehend von der Ammoniumgruppe und den Wassermolekülen, weiter stabilisiert.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung von Magnesiumaspartathydrochlorid
541 g L-Asparginsäure werden in 1016 ml entionisiertem Was­ ser in einem Becherglas unter Rühren dispergiert, wobei auf 60°C erwärmt wird. Zu dieser Dispersion werden 82 g Magnesiumoxid als Pulver zugesetzt und weiter gerührt. Die Temperatur steigt an und die Dispersion wird langsam klar. Nach etwa 2 h ist eine fast klare Lösung erhalten worden, die anschließend mit einer Lösung von 413 g Magnesiumchlorid (MgCl₂ · 6H₂O) in 140 ml Wasser vermischt wird, worauf durch Wasserzusatz eine 30%ige Konzentration der gelösten Sub­ stanzen eingestellt wird. Die Lösung wird filtriert und mit einem Laborsprühtrockner (Firma Büche, Flawil) bei einer Eingangstemperatur von 180°C und einer Temperatur vor dem Zyklon von 120°C sprühgetrocknet.
Dabei wird Magnesiumaspartathydrochlorid als weißes Pulver in 100%iger Ausbeute erhalten. Die Eigenschaften dieser Substanz entsprechen exakt den in Beispiel 1 der DE-OS 22 28 101 genannten Eigenschaften, d. h., daß die beiden Substanzen identisch sind.
Beispiel 2 Herstellung von Magnesiumglutamathydrobromid
936 ml entionisiertes Wasser werden in einem Becherglas auf 60°C erwärmt, worauf 484 g L-Glutaminsäure unter Rühren mittels eines Rührwerks zugesetzt werden. Zu der erhaltenen Dispersion werden 67 g Magnesiumoxid als Pulver portions­ weise unter ständigem Rühren zugesetzt. Die Temperatur steigt an und die Lösung wird nach etwa 1 h klar. Zu die­ ser Lösung wird eine Lösung aus 480 g Magnesiumbromid-hexa- hydrat und 384 ml Wasser (35%ige Lösung) zugesetzt. Unter Verwendung von Wasser wird eine 30%ige Konzentration des Komplexes eingestellt. Die Lösung wird durch eine G-3 Frit­ te filtriert und anschließend unter den in Beispiel 1 be­ schriebenen Bedingungen sprühgetrocknet.
Dabei wird Magnesiumglutamathydrobromid als weißes Pulver in 100%iger Ausbeute erhalten.
Es wurden folgende Eigenschaften ermittelt:
Summenformel:
C₅H₈BrNO₄Mg
Elementaranalyse:
C₅H₈BrNO₄Mg · 2H₂O (Molekulargewicht 286,36)
berechnet:
Mg 8,49, Br 27,90
gefunden:
Mg 8,68, Br 28,63
der pH-Wert einer 13 gew.-%igen wäßrigen Lösung der Sub­ stanz beträgt 6,48.
Beispiel 3 Herstellung von Kalziumaspartathydrochlorid
1010 ml entionisiertes Wasser werden auf 60°C erwärmt, worauf unter Rühren mit einem Magnetrührer 509 g L-Asparginsäure zugesetzt werden. Zu der erhaltenen Dispersion werden 142 g Kalziumhydroxid in Form eines Pulvers portionsweise unter ständigem Rühren zugesetzt. Die Temperatur steigt weiter an und die Lösung wird nach etwa 1 h klar. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 281 g Kalziumchlorid-Dihydrat in 325 ml Was­ ser (35%ige Lösung) zugegeben. Mit Wasser wird die Konzentration, bezogen auf den Komplex, auf 30% eingestellt. Anschlies­ send wird durch eine G-3 Fritte filtriert und nach der in Bei­ spiel 1 beschriebenen Weise sprühgetrocknet.
Dabei wird Kalziumaspartathydrochlorid in Form eines weißen Pulvers in 100%iger Ausbeute erhalten.
Elementaranalyse:
C₄H₆ClNO₄Ca · 1H₂O (Molekulargewicht 225,64)
berechnet:
Ca 17,76, Cl 15,71
gefunden:
Ca 18,35, Cl 15,90
der pH-Wert einer 13 gew.-%igen wäßrigen Lösung der Substanz beträgt 6,64.
Beispiel 4 Herstellung von Zinkaspartathydrochlorid
1025 g entionisiertes Wasser werden in einem Becherglas auf 60°C erwärmt, worauf unter Rühren mit einem Magnetrührer 464 g L-Asparginsäure zugesetzt werden. Der erhaltenen Dis­ persion werden 142 g Zinkoxid in Form eines Pulvers portions­ weise unter ständigem Rühren zugesetzt. Die Temperatur steigt etwas an, die Lösung wird jedoch nicht klar. Deshalb wird die Temperatur auf etwa 90°C erhöht, worauf eine klare Lösung er­ halten wird. Durch Zugabe von Wasser wird die Konzentration auf 30% herabgesetzt.
Der erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 238 g Zinkchlorid in 441 ml Wasser (35%ige Lösung) zugesetzt. Mit Wasser wird die Konzentration, bezogen auf den Komplex, auf 30% einge­ stellt. Dann wird durch eine G-3 Fritte filtriert und nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise sprühgetrocknet. Dabei wird Zinkaspartathydrochlorid in Form eines weißen Pulvers in 100%iger Ausbeute erhalten.
Elementaranalyse:
C₄H₆ClNO₄Zn (Molekulargewicht 232,92)
berechnet:
Zn 28,07, Cl 15,22
gefunden:
Zn 28,39, Cl 14,77
der pH-Wert einer 13 gew.-%igen wäßrigen Lösung der Substanz beträgt 4,2.
Beispiel 5 Herstellung von Magnesiumaspartathydrochlorid
541 g L-Asparaginsäure werden in 1016 ml entionisiertem Wasser in einem Becherglas unter Rühren dispergiert, wobei auf 60°C erwärmt wird. Zu dieser Dispersion werden 592 g einer 25 gew.-%igen Salzsäure und anschließend 164 g Magnesiumoxid als Pulver zugesetzt und gerührt. Nachdem eine klare Lösung erhalten worden ist, wird diese in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise filtriert und unter Gewinnung von Magnesiumaspartathydrochlorid in Form eines weißen Pulvers in 100%iger Ausbeute sprühgetrocknet. Die erhaltene Substanz ist mit der ge­ mäß Beispiel 1 hergestellten Substanz identisch.
Beispiel 6 Herstellung von Strontiumaspartathydrochlorid
431 g L-Asparginsäure werden in der vorstehend beschriebenen Weise mit 239 g Strontiumcarbonat umgesetzt. Die Reaktion verläuft nicht sehr gut, die Lösung wird abfiltriert und der Strontiumgehalt in der erhaltenen Lösung bestimmt (Lösung 1).
Eine Strontiumchloridlösung (ungefähr 30 Gew.-%ig) wird her­ gestellt aus 432 g SrCl₂ · 6H₂O und 424 g Wasser, worauf der Strontiumgehalt dieser Lösung nach der Filtration bestimmt wird (Lösung 2).
Die zwei Lösungen, und zwar die Lösung 1 und 2, werden in der Weise abgemessen, daß sie jeweils eine gleiche Menge Stron­ tium enthalten, und dann miteinander vermischt. Die Konzen­ tration der Lösung, die der Sprühtrocknung in der beschriebenen Weise unterzogen wird, ist ungefähr 25 Gew.-%.
Man erhält 554 g der festen Strontiumverbindung mit 31,5% Strontium. 286 g eines Abfallproduktes werden erhalten.
Der pH-Wert einer 13 Gew.-%igen wäßrigen Lösung des erhalte­ nen Strontiumaspartathydrochlorids (Monohydrat) beträgt bei Zimmertemperatur 4,70.
Zersetzungstemperatur: 260°C.
Elementaranalyse: C₄H₈ClNO₅Sr (Molekulargewicht 273,2)
Berechnet:Sr 32,07, Cl 12,98 Gefunden:Sr 31,09, Cl 12,94
Beispiel 7 Herstellung von Kalziumaspartathydrobromid
435 g Asparginsäure werden in der vorstehend beschriebenen Weise mit 121 g Kalziumhydroxid umgesetzt. Die Reaktion verläuft ziemlich gut. Der pH der erhaltenen Lösung wird auf 5,3 bis 5,9 eingestellt. Nach einer Filtration wird der Kalziumgehalt bestimmt (Lösung 1).
Eine Kalziumbromidlösung, die aus 386 g CaBr₂ · 2H₂O und 549 g entionisiertem Wasser hergestellt wird, wird auf ihren Kalziumgehalt nach der Filtration untersucht (Lösung 2).
Nach dem Einstellen der Lösungen 1 und 2 auf gleiche Kal­ ziumgehalte werden diese Lösungen vermischt und die dabei erhaltene Lösung auf eine 30 Gew.-%ige Konzentration ein­ gestellt.
Bei Verwendung einer 30%igen Lösung verläuft die Sprüh­ trocknung nicht besonders gut, bei Einsatz einer weniger konzentrierten Lösung läuft sie glatt ab.
Man erhält 65 g der gesuchten Kalziumverbindung mit 14,8% Kalzium bei Verwendung der 30%igen Lösung sowie 125 g eines Abfallproduktes und 382 g der Kalziumverbindung mit 14,6% Kalzium bei Einsatz einer verdünnteren Lösung, wo­ bei in diesem Falle die Abfallmenge 230 g beträgt.
Der pH-Wert einer 13 Gew.-%igen Lösung bei Zimmertemperatur beträgt 5,9. Die Substanz schmilzt nicht bis 265°C.
Elementaranalyse:C₄H₁₀BrNO₆Ca (Dihydrat) Molekulargewicht:288,11 Berechnet:Ca 13,91, Br 27,73 Gefunden:Ca 14,52, Br 28,87
Beispiel 8 Herstellung von Manganaspartathydrochlorid
482 g Asparginsäure werden mit 220 g Mangancarbonat (99,7 g Mn) umgesetzt. Die Reaktion verläuft relativ schlecht (Lö­ sung 1).
358 g Mn Cl₂ · 4H₂O (99,4 g Mn) werden in 292 g Wasser auf­ gelöst. Der Mangangehalt wird nach der Filtration bestimmt (Lösung 2).
Nach der Einstellung der Lösungen 1 und 2 auf den gleichen Mangangehalt werden diese Lösungen vermischt. Die Endkon­ zentration beträgt ungefähr 26 Gew.-%.
Das Sprühtrocknen führt zu einem sehr voluminösen Produkt. 784 g einer sprühgetrockneten Substanz mit 22,9% Mn wer­ den erhalten.
Der pH-Wert einer 13 Gew.-%igen wäßrigen Lösung bei Zimmer­ temperatur beträgt 5,05. Die Substanz sintert bei 240°C.
Elementaranalyse:C₄H₈ClNO₅Mn (Monohydrat) Molekulargewicht:240,50 Berechnet:Mn 22,84, Cl 14,74 Gefunden:Mn 22,80, Cl 14,80

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen aus Aminodicarbonsäureionen, zweiwertigen Metallionen und Halogenidionen der Bruttozusammensetzung 1 : 1 : 1 durch direktes Vereinigen der Komponenten in wäßriger Lösung in äquimolaren Mengen und Überführen in die feste Form durch Sprühtrocknen, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterialien Glutaminsäure oder Asparaginsäure, die Oxide, Hydroxide und/oder Carbonate von Magnesium, Calzium, Strontium, Zink oder Mangan sowie Chloride, Bromide oder Jodide dieser Metalle und/oder Chlorwasserstoffe, Brom­ wasserstoffe oder Jodwasserstoffe eingesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zuerst die wäßrige Lösung oder Suspension von Glutamin­ säure oder Asparaginsäure mit dem Oxid, Hydroxid und/oder Carbonat des Metalls umgesetzt worden ist und dann das Metallhalo­ genid und/oder die Halogenwasserstoffsäure zugegeben wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Ausgangsmaterialien in die wäßrige Lösung bei Temperaturen zwischen 20 und 90°C eingeführt werden.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Sprühtrocknung bei Temperaturen zwi­ schen 20 und 500°C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Sprühtrocknung bei Temperaturen zwischen 80 und 300°C durchgeführt wird.
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