DE3211243A1 - Neues verfahren zur herstellung von imidazobenzodiazepinen sowie von deren salzen - Google Patents
Neues verfahren zur herstellung von imidazobenzodiazepinen sowie von deren salzenInfo
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Description
ROUSSEL - UC LA F
Paris/Frankreich
Paris/Frankreich
Neues Verfahren zur Herstellung von Imidazobenzodiazepinen
sowie von deren Salzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur
Herstellung von Imidazobenzodiazepinen sowie von deren Additionssalzen mit Säuren.
Herstellung von Imidazobenzodiazepinen sowie von deren Additionssalzen mit Säuren.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein neues Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel
CH-N
(D
worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Nitrorest
oder einen Trifluormethylrest bedeutet, R2 ein Wasserstoff
atom oder ein Halogenatom bedeutet, R3 und R. gemeinsam
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
4-Alkylpiperazin-1-yl-, 4-Cycloalkylalkylpiperazin-i-yl-,
4-Phenyl.piperazin-i-yl- oder Piperidinorest bedeuten, sowie von deren Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren.
4-Alkylpiperazin-1-yl-, 4-Cycloalkylalkylpiperazin-i-yl-,
4-Phenyl.piperazin-i-yl- oder Piperidinorest bedeuten, sowie von deren Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren.
In der Formel I und im folgenden gilt:
bedeutet R1 ein HalogenatomRändelt es sich vorzugsweise um
ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und insbesondere um ein Chloratom;
bedeutet R- ein Halogenatom handelt es sich vorzugsweise um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und insbesondere um ein Fluoroder
Chloratom; überdies befindet sich, wenn R» ein Halogenatom bedeutet, dieses vorzugsweise in ortho-Stellung;
bilden R^ und R. gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen 4-Alkylpiperazin-1-ylrest handelt es sich vorzugsweise um einen 4-Methylpiperazin-i-yl-, 4-Äthylpiperazin-1-yl-
oder 4-Propylpiperazin-1-ylrest und insbesondere um den 4-Methylpiperazin-1-ylrest;
bilden R_ und R. gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind,.einen 4-Cycloalkylalkylpiperazin-i-ylrest,handelt
es sich vorzugsweise um einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie um die Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylreste.
Unter den 4-Cycloalkylalkylpiperazin-1-ylresten greift man insbesondere auf den 4-Cyclopropylmethylpiperazin-1-ylrest
zurück.
Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren können z.B. die Salze sein, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff
säure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Propionsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure,
Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren
wie der Methansulfonsäure und Arylsulfonsäuren wie der Benzolsulfonsäure gebildet werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben, werden in der
FR-PS 2 300 569 der gleichen Anmelderin wie der vorliegenden Anmeldung beschrieben. Wie in dieser Patentschrift angegeben,
besitzen die Produkte der allgemeinen Formel I interessante sedative, hypnotische, anxiolytische, Tranquilliser-, anticonvulsive
und myorelaxierende Eigenschaften.
Das neue erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, die Produkte
der Formel I mit guten Ausbeuten in einer niedrigeren Anzahl an Verfahrensstufen als die in der vorgenannten FR-PS be-
- 5 schriebenen Verfahren zu erhalten.
Die Erfindung betrifft somit ein neues Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel I sowie von deren
Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel
(H)
worin R1 und R_ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Amin der Formel
alkO . ^3
(III) alk 0 ^ \r4
worin alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R, und R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
in dem Medium eines organischen Lösungsmittels umsetzt, um das gewünschte Produkt der Formel I zu erhalten, das man gegebenenfalls
in ein Salz überführen kann.
Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird die Umsetzung des Produkts der Formel II mit dem Produkt der Formel III in dem Medium
eines organischen Lösungsmittels wie Methylenchlorid und in Gegenwart eines Amins wie Triäthylamin durchgeführt.
Die Additionssalze mit Säuren der Produkte der Formel I können hergestellt werden, indem man die genannten Produkte der
Formel I mit einer stöchiometrischen Menge einer Mineral- oder
organischen Säure umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch von
organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, z.B. Methanol oder Äthanol, Alky!halogeniden wie z.B. Methylenchlorid durchgeführt.
Wie in der FR-PS 2 300 569 angegeben, können die Produkte der Formel II ausgehend von einem Produkt der Formel
(IV.)
worin R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
durch Umsetzung mit Glycin hergestellt werden, um ein Produkt der Formel
^H-CH2-COOH
(V)
worin R1 und R„ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
zu ergeben, das man dehydratisiert, um das gewünschte Produkt der Formel II zu erhalten.
Die Dehydratation kann vorteilhafterweise mit Hilfe eines
Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt werden.
Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt werden.
Die Produkte der Formel III können, wenn sie nicht bekannt
sind, durch Umsetzung eines Produkts der Formel
sind, durch Umsetzung eines Produkts der Formel
■n:
■R,
(VI)
worin R und R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Alkylketal des Dimethylformamids hergestellt werden.
Ein Beispiel für eine derartige Herstellung findet sich in dem experimentellen Teil.
Das nachstehende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel: 8-Nitro-1,2-dihydro-2-(N-methylpiperazin-1-yl)-methylen-6- (o-chlorphenyl) -1H,4H-imidazo-/"1 , 2-a7~/"1 , 4.7-benzodiazepin-i-on.
Stufe A; 2-Carboxymethylamino-7-nitro-5-(o-chlorphenyl)-3H-/1,47-benzodiazepin.
In 3 1 entmineralisiertes Wasser bringt man 1,360 kg Glycin
und anschließend allmählich 1,450 kg Natriumbicarbonat ein. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, bringt 15 1 Äthanol,
danach während etwa 5 Minuten 3 kg 7-Nitro-1,3-dihydro-5-(ochlorphenyl)-2Η-/Ί,47~benzodiazepin-2-thion
ein. Man bringt eine Stunde 30 Minuten zum Rückfluß, destilliert unter vermindertem
Druck, gibt 15 1 Entmineralisiertes Wasser in zwei Anteilen
und danach 7,51 Methylenchlorid zu und trennt die Phasen. Man reextrahiert die wäßrige Phase in drei Anteilen mit "6 1 Methylenchlorid,
wäscht anschließend die Methylenchloridphasen mit Wasser und vereinigt sämtliche wäßrigen Phasen. Man gibt hierzu 18 1
Methylenchlorid und anschließend bei 00C +50C 1,3 1 Chlorwasserstoff
säure von 22°Be zu. Man erhält eine Methylenchloridlösung von 2-Carboxymethylamino-7-nitro-5-(o-chlorphenyl)-3H-/"1,47-benzodiazepin,
die man bei der folgenden Stufe verwendet .
Stufe B; 8-Nitro-1f2-dihydro-6-(o-chlorphenyl)-1H,4H-imidazo-/1,
2-a./-/1,4_7-benzodiazepin-1-on.
Zu der vorstehend erhaltenen Methylenchloridlösung von 2-Carboxymethylamino-7-nitro-5- (o-chlorphenyl) -3Η-/Ί , 4_/-benzodiazepin
gibt man bei +50C während etwa 2 Minuten eine Lösung von 1,865 kg Dicyclohexylcarbodiimid in 3 1 Methylenchlorid
und rührt dann 30 Minuten.
Man läßt eine Nacht in Ruhe und saugt danach ab. Man wäscht zweimal mit 3 1 Methylenchlorid und gewinnt eine Methylen-
Chloridlösung von 8-Nitro-i,2-dihydro~6-(o-chlorphenyl)-1H,4H-imidazo-/"1
,2-a7-/"1 ,47-benzodiazepin-i-on, die man bei
der folgenden Stufe verwendet.
Stufe C: 8-Nitro~1,2-dihydro-2-(N-methylpiperazin-1-yl)-methy-
len-6-(o-chlorphenyl)-1H,4H-imidazo-/"1,2-aJ-f\ ,47-benzodiazepin-1-on.
Zu der Methylenchloridlösung von 8-Nitro-1,2-dihydro-6-(o-chlorphenyl)
-iH^H-imidazo-Z'i ,2-a/-/"1,47-benzodiazepin-i-on, die vorstehend
erhalten wurde, gibt man während etwa 5 Minuten bei Raumtemperatur 650 g Triäthylamin und danach 6,4 kg einer Lösung
des Dimethylketals von N-Formyl-N-methylpiperazin, dessen
Herstellung nachstehend angegeben wird.
Man rührt eine Stunde 30 Minuten, engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein und gibt 6 1 Äthanol zu. Man destilliert unter
Konstanthalten des Niveaus dfirch Zugabe von Äthanol bis man
Dämpfe von 78°C erhält, kühlt dann auf 00C +20C ab, rührt
2 Stunden und saugt ab. Man wäscht mit Äthanol und gewinnt 4,260 kg Rohprodukt, das man durch Behandlung mit Aktivkohle
und anschließend mit ÄthanoJL reinigt.
Man gewinnt schließlich 3,362 kg 8-Nitro-1,2-dihydro-2-(N-methylpiperazin-1-yl)-methylen-6-(o-chlorphenyl)-1H,4H-imidazo-/Ί
, 2-a7~/'1,47-benzodiazepin-1 -on.
Das erhaltene Produkt ist mit dem in Beispiel 30 der vorstehend genannten FR-PS beschriebenen identisch.
Die Lösung des Dimethylketals von N-Formyl-N-methylpiperazin kann wie folgt hergestellt werden:
In 2 kg Dimethylketal des Dimethylformamids bringt man 3,3 kg in N-Methylpiperazin ein und bringt 15 Stunden zum Rückfluß.
Man destilliert das nichtgebundene N-Methylpiperazin unter vermindertem Druck, rührt eine Stunde unter vermindertem Druck
bei 115 - 1200C und kühlt dann auf 200C ab. Man gewinnt
3,920 kg einer braunen Lösung des Dimethylketals von N-Formyl-N-methylpiperazin .
Claims (2)
1. Neues Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen
Formel jR
PH -
R4
(D
worin R.. ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, einen Nitrorest
oder eine Trxfluormethylgruppe bedeutet, R_ ein Wasserstoff
atom oder ein Halogenatom bedeutet, R und R. gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,einen
4-Alkylpiperazin-1-yl-j 4 -Cycloalky lalky lpiperaz in- 1-yl-,
4-Phenylpiperazin-1-yl-oder Piperidinorest bedeuten f sowie von
deren Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel
(II)
und R_ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
worin
mit einem Amin der Formel
321 ί 243
alkO . xR3
CH N (HL)
worin alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet
und R- und R. die vorstehend angegebene Bedeutung be sitzen, in dem Medium eines organischen Lösungsmittels umsetzt,
um das gewünschte Produkt der Formel I zu erhalten, das man gegebenenfalls in ein Salz überführen kann.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Umsetzung des Produkts der Formel II mit dem Produkt der Formel III in einem Methylenchloridmedium und in Gegenwart
eines Amins wie Triäthylamin durchgeführt wird.
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