HU185092B - New process for preparing imidazo-benzodizephine derivatives and salts thereof - Google Patents
New process for preparing imidazo-benzodizephine derivatives and salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU185092B HU185092B HU82939A HU93982A HU185092B HU 185092 B HU185092 B HU 185092B HU 82939 A HU82939 A HU 82939A HU 93982 A HU93982 A HU 93982A HU 185092 B HU185092 B HU 185092B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- salts
- benzodizephine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű iniidazo-benzodiazepin-származékok előállítására. Az (I) általános képletben
Rj nitrocsoportot jelent,
Rj halogénatomot jelent és
R j és R4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4(1-4 szénatomos)alkil-piperazin-1-il-csoportot jelent.
Az (I) általános képletben és a továbbiakban — R2 halogénatom jelentése alatt előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot értünk, legelőnyösebb a fluorvagy klóratom, a halogénatom előnyösen orto-helyzetben van,
- Rj és R4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-(1 —4 szénatomos)alkil-piperazin-l -il-csoportot jelent, ez előnyösen 4-metiI-piperazin-l-il, 4-etil-piperazin-1 -il- vagy 4-propil-piperazín-l-il-csoport lehet, legelőnyösebben 4-metil-piperazin-l-ij-csoport.
Az (1) általános képletű vegyületek ásványi vagy szerves savakkal savaddiciós sókat képezhetnek, amelyek például sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, salétromsavval, kénsawal, foszforsavval, propionsawal, ecetsawal, hangyasavval, benzoesawal, maleinsavval, fumársawal, borostyánkősawai, borkősavval, citromsawal, oxálsawal, glioxálsawal vagy aszparaginsawal, vagy alkánszulfonsavakkal, például metánszulfonsawal vagy arilszulfonsavakkal, például benzolszulfonsawal alkotott sók lehetnek.
Az (I) áPalános képletű vegyületeket és ezek sóit, valamint egy előállításukra szolgáló eljárást a 2 300 569. számú francia szabadalomban már leírtak. Mint a fenti helyen közölték, az (1) általános képletű vegyületek jelentős nyugtató, altató, szorongást oldó, trankvilláns, görcsoldó és izomrelaxáns hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek igen jó kitermeléssel állíthatók elő, kevesebb reakció lépésben, mint a fenti francia szabadalmi leírásban közölt eljárásban.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek igen jó kitermeléssel állíthatók elő, kevesebb reakciólépésben, mint a fenti francia szabadalmi leírásban közölt eljárásban.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános' képletű vegyületeket — a képletben
Rj és R2 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű aminnal — a képletben alk jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport és
Rj és Ríjelentése a fenti — reagáltatunk szerves oldószerben. A kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben ismert módon. savaddiciós sóvá alakíthatjuk.
Egy (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel előnyösen valamely szerves oldószerben reagáltatunk, például metilén-kloridban, valamely amin, például trietil-amin jelenlétében.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet sztöchiometrikus mennyiségű szerves vagy ásványi sawal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, vagy szerves oldószerek elegyében hajtjuk végre. A szerves oldószer például egy alkohol, így metanol vagy etanol, vagy egy alkil-halogenid, például metilén-klorid lehet.
A 2 300 569. számú francia szabadalmi leírás szerint a (II) általános képletű vegyületeket úgy állítják elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben
Rí és Rj jelentése a fenti — glicinnel reagáltatnak, és a kapott (V) általános képletű vegyületet — a képletben
Rj és Rj jelentése a fenti — dehidratálják, (II) általános képletű vegyületet kapva.
A dehidratációt előnyösen valamely karbodiimiddel hajtják végre, például diciklohexil-karbodiimiddel.
Abban az esetben, ha a (III) általános képletű amin nem ismert, előállítható egy (VI) általános képletű vegyület — a képletben
Rj és R4 jelentése a fenti — és dimetil-formamid alkil-ketáljának reagáltatásával.
Egy ilyen előállításra példát is adunk a kísérleti részben.
A találmányt a következő példával kívántjuk megvilágítani .
Példa
8-nitro-l ,2-dihidro-2-(N-metil-piperazin-l -il-metilidén-6-(o-klór-fenil)-lH,4H,-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-l-on előállítása
A lépés: 2-(karboxi-metil-amino)-7-nitro-5-(o-klór-fenil)-3H-[l ,4]-benzodiazepin előállítása
1 sómentesített vízbe 1,360 kg glicint, majd fokozatosan 1,450 kg nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 15 1 etanolt és körülbelül 5 perc alatt 3 kg 7-nitro-l ,3-dihidro-5-(o-klór-fenil)-2H-[l ,4]-benzodiazepin-2-tiont adunk az elegyhez.
A reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyatva forraljuk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a desztillációs maradékot két részletben 15 1 sómentesútett vizet, majd 7,5 1 metilén-kloridot adunk és a fázisokat szétválasztjuk.
A vizes fázist 3x61 metilén-kloriddal újraextraháljuk, a szerves fázisokat vízzel mossuk és az összes fázist egyesítjük. 18 1 metilén-kloridot, majd 0-5 °Con 1,3 1 tömény sósavoldatot adunk hozzá. A reakció terméke a 2-(karboxi-metil-amino)-7-nitro-5-(o-klór-fenil)-3H-[l ,4]-benzodiazepin metilén-kloridos oldata, melyet a következő lépésben kiindulási anyagként használunk fel.
B lépés: 8-nitro-l ,2-dihidro-6-(o-kIór-fenil)-lH,4H-imidazofl ,2-a][ 1,4]benzodiazepin-l -on előállítása
Az előző lépésben kapott 2-(karboxi-metil-amino)-7-nitro-5-(o-klór-fenil)-3H-[l ,4]-benzodiazepin metilén-kloridos oldatához 5 °C-on körülbelül 2 perc alatt 1,865 kg diciklohexil-karbodiimid 3 1 metilén-kloriddal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet.30 percen át keverjük.
Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd elválasztjuk. A terméket kétszer mossuk 3 1 metilénkloriddal, és a 8 nitro-l,2-dihidro-6-(o4dór-fenil)-lH,4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepin-l-on metilén-kloridos oldatát a következő lépésben felhasználjuk.
C lépés: 8-nitro-l,2-dihidro-2-(N-metil-piperazin-l-il-metilidén)-6-(o-klór-fenil)-lH,4H-imidazo[l,2-a]-[1,4]benzodiazepin-l-on előállítása
A B lépésben kapott 8-nitro-l ,2-hidiro-6-(o4dór-fenil)-lH,4H-imidazo[l ,2-a][l ,4]benzodiazepin-I-on metilén-kloridos oldatához körülbelül 5 perc alatt szobahőmérsékleten 650 g trietil-amint majd 2,4 kg
185.093
N-formil-N -metil-piperazin-dimetil-ketál-oldatot adunk (az utóbbi oldat előállítását később ismertetjük a leírásban).
A reakcióelegyet 1,5 órán át keveijük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és 6 1 etanolt adunk a maradékhoz. Az elegyet desztilláljuk, a folyadékszintet etanol hozzáadásával állandó értéken tartva addig, míg 78 °C-os párlatot kapunk, majd 0-2 °C-ra hűtjük, 2 órán át keverjük és elválasztjuk. A kapott terméket etanollal mossuk, 4,260 kg nyersterméket kapunk, melyet aktív szenes, majd alkoholos kezeléssel tisztítunk.
Végül 3,362 kg 8-nltro-l ,2rdihidro-2-(n-metil-piperazin-l-il-metilidén-6-(o-klór-fenll)-lH,4H-imÍdazo[ 1,2-a ][ 1,4]bertzodiazepin-l -ont kapunk.
A kapott termék azonos a fent említett francia sza* badalmi leírás 30. példájában leírt termékkel, a hozam 79,8%.
Az N-formil-N’-metil-piperazin-dimetil-ketál-oldatót a következő módon állítjuk elő:' kg dimetil-formamid-dimetil-ketálhoz 3,3 kg N-metil-piperazint adunk és az elegyet 15 órán'keresztül visszafolyatva forraljuk. A változatlanul maradt N-metil-piperazint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 1 órán át 115—120 °C-on keveijük csökkentett nyomáson, majd 20 °C-ra hűtjük. 3,920 kg barna színű N-metil-N’-formil-piperazín-dimetil-ke· tál-oldatot kapunk.
Claims (1)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletbenRj nitrocsoportot jelent,10 R2 jelentése halogénatom ésRo és R4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-(1-4 szénatomos)alkil-piperazin-l-il-csoportot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy vala1 g mely (II) általános képletű vegyületet - a képletben 10 Rj és Rq jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (III) általános képletű aminnal - a képletben alk jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és Rq és R4 jelentése a trágyi kör szerinti — reagáltatunk szerves oldószerben.20 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet - a képletben R. és Rj jelentése az 1. igénypont szerinti — a (III) általános képletű vegyülettel - a képletben alk, Rj és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti - metilén-kloridban reagáltat25 juk, valamely amin, előnyösen trietil-amin jelenlétében.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8106171A FR2502621B1 (hu) | 1981-03-27 | 1981-03-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU185092B true HU185092B (en) | 1984-11-28 |
Family
ID=9256708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU82939A HU185092B (en) | 1981-03-27 | 1982-03-26 | New process for preparing imidazo-benzodizephine derivatives and salts thereof |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57169483A (hu) |
| AU (1) | AU549222B2 (hu) |
| CA (1) | CA1175823A (hu) |
| CH (1) | CH651565A5 (hu) |
| DE (1) | DE3211243A1 (hu) |
| DK (1) | DK153404C (hu) |
| ES (1) | ES8302712A1 (hu) |
| FI (1) | FI71152C (hu) |
| FR (1) | FR2502621B1 (hu) |
| GB (1) | GB2095674B (hu) |
| HU (1) | HU185092B (hu) |
| IT (1) | IT1147917B (hu) |
| MA (1) | MA19416A1 (hu) |
| NL (1) | NL193246C (hu) |
| PT (1) | PT74669B (hu) |
| SE (2) | SE448731B (hu) |
| ZA (1) | ZA821141B (hu) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3872090A (en) * | 1972-07-12 | 1975-03-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | 3-(amino-methylene)-5-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-ones |
| IL48888A (en) * | 1975-02-15 | 1979-03-12 | Roussel Uclaf | 2-aminomethylene-1,2-dihydro-6-phenyl-1h-imidazo(1,2-a)(1,4) benzodiazepin-1-ones, process for their preparation andpharmaceutical compositions incorporating them |
-
1981
- 1981-03-27 FR FR8106171A patent/FR2502621B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-01-19 SE SE8200271A patent/SE448731B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-01-19 SE SE8200271D patent/SE8200271L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-02-03 ES ES509284A patent/ES8302712A1/es not_active Expired
- 1982-02-22 ZA ZA821141A patent/ZA821141B/xx unknown
- 1982-02-26 AU AU80947/82A patent/AU549222B2/en not_active Expired
- 1982-03-18 MA MA19621A patent/MA19416A1/fr unknown
- 1982-03-19 IT IT48036/82A patent/IT1147917B/it active
- 1982-03-23 NL NL8201208A patent/NL193246C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 JP JP57045728A patent/JPS57169483A/ja active Pending
- 1982-03-25 FI FI821058A patent/FI71152C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-26 DE DE19823211243 patent/DE3211243A1/de active Granted
- 1982-03-26 CA CA000399537A patent/CA1175823A/fr not_active Expired
- 1982-03-26 PT PT74669A patent/PT74669B/pt unknown
- 1982-03-26 GB GB8208933A patent/GB2095674B/en not_active Expired
- 1982-03-26 HU HU82939A patent/HU185092B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-26 DK DK138682A patent/DK153404C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-26 CH CH1896/82A patent/CH651565A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI821058A0 (fi) | 1982-03-25 |
| IT1147917B (it) | 1986-11-26 |
| ES509284A0 (es) | 1983-01-16 |
| ES8302712A1 (es) | 1983-01-16 |
| CA1175823A (fr) | 1984-10-09 |
| SE448731B (sv) | 1987-03-16 |
| FR2502621A1 (hu) | 1982-10-01 |
| GB2095674A (en) | 1982-10-06 |
| FR2502621B1 (hu) | 1983-10-28 |
| DK153404B (da) | 1988-07-11 |
| NL8201208A (nl) | 1982-10-18 |
| FI821058L (fi) | 1982-09-28 |
| FI71152B (fi) | 1986-08-14 |
| GB2095674B (en) | 1984-10-10 |
| AU8094782A (en) | 1982-09-30 |
| PT74669B (fr) | 1985-01-08 |
| DE3211243C2 (hu) | 1993-05-19 |
| IT8248036A0 (it) | 1982-03-19 |
| SE8200271L (sv) | 1982-09-28 |
| MA19416A1 (fr) | 1982-10-01 |
| DE3211243A1 (de) | 1982-10-07 |
| DK153404C (da) | 1988-11-21 |
| NL193246B (nl) | 1998-12-01 |
| PT74669A (fr) | 1982-04-01 |
| JPS57169483A (en) | 1982-10-19 |
| FI71152C (fi) | 1986-11-24 |
| DK138682A (da) | 1982-09-28 |
| AU549222B2 (en) | 1986-01-23 |
| CH651565A5 (fr) | 1985-09-30 |
| ZA821141B (en) | 1983-01-26 |
| NL193246C (nl) | 1999-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2124015C1 (ru) | Производные пирроло [2,3-d] пиримидинов, фармацевтическая композиция, пирроло [2,3-d] пиримидины, производные пиррола | |
| Taylor et al. | Synthesis of pyrazolo 3, 4-dpyrimidine analogues of the potent agent N-4-2-2-amino-4 3H-oxo-7H-pyrrolo 2, 3-dpyrimidin-5-yl ethylbenzoyl-L-glutamic acid (LY231514) | |
| EP1362048B1 (en) | Triazolo compounds as mmp inhibitors | |
| Chern et al. | Studies on quinazolines. 5. 2, 3-Dihydroimidazo [1, 2-c] quinazoline derivatives: a novel class of potent and selective. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents | |
| US4548820A (en) | Xanthine compounds | |
| JPS60172980A (ja) | イミダゾ−ル化合物 | |
| US4025513A (en) | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds | |
| PL173738B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych pirolo(2,3-d)pirymidyny | |
| Sakamoto et al. | Studies on pyrimidine derivatives. XXVIII. Synthesis of pyridopyrimidine derivatives by cross-coupling of halopyrimidines with olefins and acetylenes | |
| HU201057B (en) | Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6147466A (ja) | アミン誘導体 | |
| HU182662B (en) | Process for producing pyrimido-2-benzodiazepine derivatives | |
| FI80455C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido/5,4-d/pyrimider. | |
| HU185092B (en) | New process for preparing imidazo-benzodizephine derivatives and salts thereof | |
| US4582833A (en) | 2-(substituted-1-piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines | |
| HU193721B (en) | Process for preparing trans-(+,-)-octahydro-pyrimido /4,5-g/ quinoline derivatives | |
| US4226768A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
| AU612146B2 (en) | Novel intermediates and process for preparation of histamine H2-antagonists | |
| SE450120B (sv) | Nya dimetoxikinazolinderivat till anvendning for framstellning av 2(4-substituerade piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazoliner | |
| Peet et al. | Preparation of imidazo [2, 1‐b] quinazolin‐5 (3H)‐ones and related tricyclic systems using a novel, double displacement reaction | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| US3947417A (en) | Triazolobenzodiazepine derivatives | |
| CH681300A5 (hu) | ||
| US4259241A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
| US4010159A (en) | Pyrrolo[3,4-d]pyrimidines and methods for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |