SE448731B - Forfarande for framstellning av imidazo/1,2-a//1,4/bensodiazepiner - Google Patents

Description

\J'! 10 FU C) 25 50 H0 448 731 2 3-y1- eller U-propyl~piperazin-1-yl-grupp och isynnerhet om H-metyl-piperazin-1-yl-gruppen, - när R5 och Ru tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, betecknar en Ä-eykloalkyl-alkyl-piperazin-l-yl-grupp rör det sig företrädesvis om en cykloalkylgrupp med 3-6 kol- atomer såsom cyklopropyl-, cyklobutyl- eller cyklopentylgrupper- na. Bland H-cykloa1kyl-alkyl-piperazin-1-yl-grupperna nämnes isynnerhet H-eyklopropy-metyl-piperazin-1-yl-gruppen.

Addítíonssalterna med mineralsyrorna eller de organiska syrorna kan t.ex. vara de salter, som bildas med salt-, bromväte-, jod- väte-, salpeter-, svavel-, fosfor-, propion-, ättik-, myr-, bensoe-, malein-, fumar-, bärnsten-, vin-, citron-, oxal-, glyoxyl-, asparaginsyra, alkansulfonsyror såsom metansulfon- syra och arylsulfonsyror såsom bensen-sulfonsyra.

Föreningarna med den allmänna formeln (I) och deras salter samt ett framställningsförfarande.för dessa har beskrivits i det franska patentet 2 500 569 med samma uppfinnare. Såsom det fram- går av detta patent har föreningarna med den allmänna formeln (I) intressanta sedativa, hypnotiska, anxiolytiska, lugnande, antikonvulsiva och myorelaxernade egenskaper.

Det nya förfarandet enligt uppfinningen medger framställning av föreningarna med formeln (I) med bra utbyten i ett mindre antal steg än de förfaranden, som beskrives i det nämnda franska pa- tentet.

Föreliggande uppfinning avser sålunda ett nytt framställninge- förfarande för föreningarna med den allmänna formeln I samt för deras additionssalter med mineralsyror eller organiska syror, kännetecknat av att man omsätter en förening med formeln O šši/^\N N__Û \\ __' II /ÛL i Rl () .___ 10 15 20 25 BO 35 448 731 \..\' vari Rl och R2 har den redan angivna betydelsen, med en amin med formeln: aim .__\_ H5 /_ cH-N' g alkü R¿ _\\\ (III) I vari alk betecknar en alkylgrupp med l-3 kolatomer, H3 och Ru har den redan angivna betydelsen, i ett organiskt lösningsmedel för framställning av den önskade produkten med formeln I som man kan försalta om så erfordras.

Vid de föredragna betingelserna för utföring av förfarandet enligt uppfinningen utföres omsättningen av produkten med formeln(II) med produkten med formeln (III) i ett organiskt lösningsmedel såsom metylenklorid och i närvaro av en amin såsom trietylamín.

Additionssalterna av föreningarna med formeln I med syror kan framställas genom omsättning av dessa föreningar med formeln I med en stökiometrisk mängd av en mineralsyra eller en organisk syra. Omsättningen utföres företrädesvis i ett organiskt lös- ningsmedel eller en blandning av organiska lösningsmedel såsom alkoholer, t.ex. metanol eller etanol, alkylhalogenider t.ex. metylenklorid.

Såsom anges i det franska patentet 2 300 569 kan föreningarna med formeln II framställas utgående från en förening med formeln H I (IV) vari Rl och R2 har den redan angivna betydelsen, genom omsättning med glycin för framställning av en förening med formeln: lÛ 15 20 25 50 H0 448 731 4 NH-CH2-COOH (v) vari Rl och H2 har den redan angivna betydelsen, som man dehydra- s tiserar för framställning av den önskade produkten med formeln (Il).

Dehydratiseríngen kan företrädesvis utföras med en karbodiimíd såsom dicyklohexylkarbodiimid.

Föreningar med formeln (III) kan, när de inte är kända, fram- ställas genom omsättning av en förening med formeln: (VI) Ru vari H3 och Ru har den redan angivna betydelsen, med en alkyl- ketal av dimetylformamid. Ett exempel på en sådan framställning återges i den experimentella delen.

Innan återges ett icke begränsande utföringsexempel på hur upp- finningen utövas.

Exempel: 8-nitro-l,2-dihydro-2-(N-metyl~piperazin-l~yl)-mety1en-6- (o-klorofenyl)-IH, HH-imidazo /l,2-a/ /1,4/benzodiazepin-1-on.

Steg A: 2-karboximetylamino-7-nitro-5-(o-klorofenyl)-BH-/l,Ä/-ben- zodiazepin.

I 3 liter avmineraliserat vatten satsas l,36O kg glycin sedan n" successivt l,U50 kg natriumbikarbonat. Man rör om 30 minuter vid rumstemperatur, man satsar 15 liter etanol sedan under ca 5 minuter 3 kg 7-nitro-l,3-dihydro-5-(o-klorofenyl)-2H-/l,Hl- 10 15 20 25 50 35 UD s 448 731 -bensodiazepin-2-tion.

Man âterloppskokar under en och en halv timme, destillerar under sänkt tryck, tillsätter 15 liter avjoniserat vatten i två om- gångar, sedan 7,5 liter metylenklorid och separerar faserna.

Man omextraterar vattenfasen med 3 x 6 liter metylenklorid, tvättar sedan klormetylenfaserna med vatten och förenar vattenfaserna. Dessa försättes med 18 liter metylenklorid, 22OBe. Man erhåller en klormetylenlösning av 2-karboximetylamino-7-nitro-5-(o-kloro- sedan vid 0, + 500, 1,3 liter saltsyra fenyl)-BH-/l,4/-bensodiazepin, som man använder i det följande steget.

Steg B: 8-nitro-l,2-dihydro-6-(0-klorofenyl)-lH,üH-imidazo/l,2-a/ /l,U/-bensodiazepin-1-on.

Till klorometylenlösningen av 2-karboxi-metylamino-7-nitro- 5-(0-klorofenyl)-BH-/l,U/~bensodiazepin, erhållen ovan, sätter man vid +5OC under ca 2 minuter lösningen av 1,865 kg dicyklo- hexylkarbodiimid i 3 liter metylenklorid och rör sedan under 30 minuter.

Man låter vila en natt och centrifugerar sedan. Man tvättar två gånger med 3 liter metylenklorid och utvinner klormetylenlös- ningen av 8-nitro-1,2-dihydro-6-(o-klorofenyl)-lH,UH-imidazo /l,2-a/ /1,4/-bensodiazepin-l-on, som man använder i det följande steget.

Steg C: 8-nitro-l,2-dihydro-2-(N-metyl-piperazin-l-yl)-metylen- 6-(0-klorofcnyl)-lH,HH-imidazo/1,2-a//1,H/-bensodiazepin-1-on.

Till klormetylenlösningen av 8-nitro-l,2-díhydro-6-(o-klorofenyl)- lH,ÄH-imidazo/l,2-a//l,Ä/bensodiazepin-1-on erhållen ovan sätter man under ca 5 minuter och vid rumstemperatur 650 g trietylamin sedan 2,4 kg av en dimetylketallösning av N-formyl~N-metyl- piperazin, vars framställning återges nedan.

Man rör under en timme och 50 minuter, koncentrerar till torr- het under sänkt tryck och tillsätter 6 liter etanol. Man destil- 10 20 448 Väl 6 lerar under det att nivån hålles konstant genom tillsats av _ etanol, tills man erhåller ângor vid 7800 och kyler sedan till 0 + EOC, rör om två timmar och centrifugerar. Man tvättar med etanol och utvinner U,26O kg rå produkt, som man renar genom behandling med aktivt kol och sedan med etanol, Mun utvinncr slutligen 3,66? kg 8-nitro-l,2-dihydro-2-(N-metyl- å piperazin-l~yl)-metylen-ó-(o-klorofenyl)-lH,ÄH-imidazo/l,2-a/ /1,4/-bensodiazepin-l-on. ß Den erhållna produkten är identisk med den, som beskrevs i exempel 30 i det ovan nämnda franska patentet.

Dimetylketallösningen av N-formyl-N-metyl-piperazin kan fram- ställas på följande sätt: I 2 kg dimetylformamid-dimetylketal satsar man 5,5 kg N-metyl- piperazin och âterloppskokar under 15 timmar.

Man destillerar den icke omsatta N-metyl-piperazinen under sänkt tryck, rör under l timme under sänkt tryck vid ll5-12000 och kyler sedan till 2000. Man erhåller 3,920 kg av en brun lösning av N-formyl-N-metyl-piperazindimetylketal.

Claims (2)

1. L» 10 15 20 25 BO 35 HO 7 448 731 Patentkrav l. Nytt framställningsförfarande för föreningar med den allmänna R /3 formeln: CH ~ N (I) vari El betecknar en väteatom, en halogenatom, en nitrogrupp eller en trifluorometylgrupp, R2 betecknar en väteatom eller en halogenatom, R3 och Ru betecknar tillsammans medden kväve- atom, till vilken de är bundna, en U-alkyl~piperazin~l-yl-, 4-cykloalkyl-alkyl-piperazin-1-yl-, 4~fenyl-piperazin-l~yl- grupp eller piperidinogrupp, samt additionssalter därav med mineralsyror eller organiska syror, kännetecknat av att man omsätter en förening med formeln: 0\ NJ (II) D I\e// vari Rl och R2 har den redan angivna betydelsen, med en amin med formeln lk0 R a \ CH - N X \ (III) alm vari alk betecknar en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, R3 och Ru har den redan angivna betydelsen, i ett organiskt lösningsmedel för framställning av den önskade produkten med formeln (I), som man kan försalta om så erfordras.
2. 2. Sätt enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att omsätt- ningen av föreningen med formeln (II) med föreningen med formeln 448 731 s (III) utföres i metylenklorid ohh i närvaro av en amin såsom tr-ietylamin.