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Beschreibung
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Die Erfindung betrifft neue Rifamycinderivate mit starker antibakterieller
Aktivität sowohl gegenüber grampositiven als auch gramnegativen Bakterien und gegenüber
Mycobacterium tuberculosis, und sie betrifft insbesondere Hydrazonorifamycine der
Formel I
worin R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe
bedeutet; R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine
substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet, R1 und R2 zusammen
mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring oder einen heterocyclischen
Ring, der ein N-Atom enthält, bilden, und R3ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-,
Aryl- oder substituierte Arylgruppe bedeutet, und ihre reduzierten Derivate der
Formel II
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Hydrazono-rifamycine
der Formel (I), entsprechend dem eine Verbindung der Formel III
worin X ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom bedeutet, in einem dipolaren, aprotischen
Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 50 0C mit einem Hydrazon der Formel
IV
worin R1 und R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird.
Die Verbindungen der Formel (II) werden erhalten, indem man den Chinon-Molekülteil
der Verbindung der Formel (I) zu dem Hydrochinon-Molekülteil mit Ascorbinsäure oder
ihren Salzen oder mit Zink und Essigsäure reduziert.
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Die Verbindung- ' der Formel (III), worin X für H steht, ist unter
dem Namen "Rifamycin S" gut bekannt. Die Verbindungen der Formel (III), worin X
für Halogen steht, und ihre Herstellung sind gut bekannt und werden beispielsweise
in der DE-OS 25 48 128, in J.JÜn.Chem.Soc.97,(21), 6231 und 6254, sowie in J.Am.Chem.Soc.
98(22), 7064, beschrieben.
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Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) können zu den entsprechenden
freien Hydrazino-rifamycinen unter geeigneten Bedingungen hydrolysiert werden. Insbesondere
kann das Hydrazino-rifamycin S der Formel (I) mit einem Hydrazinhydrat in Methylenchlorid
oder Chloroform bei einer Temperatur zwischen -10 und +1f00C unter Bildung der entsprechenden
Hydrazino-rifamycine SV umgesetzt werden, deren Strukturformel ähnlich ist wie die
von (in), aber worin die Gruppe
durch
ersetzt ist. Diese Hydrazino-rifamycine b;V sind geeignete Zwischenprodukte für
die Herstellung anderer Rifamycine-Derivate.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen
werden die C-Atome in den PMR-Spektren entsprechend den IUPAC-Regeln numeriert.
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Beispiel 1 3-(P-Nitro-benzyliden-hydrazono)-rifamycyn SV 7 g 3-Brom-rifamycin
S werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und bei Zimmertemperatur mit 2 g p-Nitro-benzylidenhydrazin
versetzt. Die Lösung wird 30 min gerührt und dann mit 200 ml Äthylacetat verdünnt.
Nach dem Waschen mit Wasser wird die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
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Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Silikagel
unter Eluieren mit Chloroform-Methanol (97:3) gereinigt. Die so erhaltene Lösung
aus reinem 3-(p-Nitrobenzyliden-hydrazono)-rifamycin S wird zur Trockene eingedampft.
Der RUckstand wird mit einer methanolischen Lösung von Ascorbinsäure behandelt und
die rote Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wird die
organische Phase getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält
1,0 g einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R1=H; R2=p-Nitro-benzyliden;
R3=H.
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PR (CDCl3)S:-0,20 [D, CH3-C(22)], 0,45 [D, CH3-C(20)], 0,70 [D, CH3-C(16)],
0,96 [D, CH3-C(18)], 1,80 [s, CH3-C(2)], 2,08 [S, CH3-COO-C(21)], 2,20 [S, CH3-C(12)
+ CH3-C(4)], 3,07 [s, CH30-C(23)], 3,40-4,00 [M, C(23)H und C(19) H], 4,80-5,40
[M, C(21) H und C(24) H], 6,10-6,80 [M, C(13) H, C(14) H, C(15) H, C(25)H], 7,59
tD, 2HßN02], 7,80 [S, N=CH-], 8,17 [D, 2HaNO2], 8,90 [s, C(9) OH], 11,25 [S, NO-CO-],
12,05 und 12,62 [S und br. S, C(5)0H und C(6)OH]; MS: 860 (M+).
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Beispiel 2 3-(Isopropyliden-N'-methyl-hydrazono)-rifamycin S 7 g 3-Brom-rifamycin
S werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst
und 1,7 g N'-Methyl-isopropyliden-hydrazin
werden zu der Lösung gegeben. Nach 30minUtigem Rühren bei Zimmertemperatur wird
das Reaktionsgemisch mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen.
Die organische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und zur Trockene eingedampft. Man erhält 3,5 g einer Verbindung der allgemeinen
Formel I, worin R1=R2= R3=CH3.
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MS = 779 (M ).-Beispiel 3 5-(o-ChlorbenzYliden-Nt-methyl-hydrazono)-rifamycin
SV Man löst 7 g 3-Brom-rifamycin S in 25 ml Dimethylformamid und gibt 1,7 g N'-Methyl-isopropyliden-hydrazin
zu der Lösung zu. Nach 30minütigem Rühren bei Zimmertemperatur werden 2,2 ml o-Chlorbenzaldehyd,
0,2 g Zn-Pulver und 4 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wird auf 400C erwärmt
und 30 min gerührt. Dann gibt man 200 ml Dichlormethan zu und wäscht die Lösung
mit Wasser. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird die organische
Phase abfiltriert und zur Trockene eingedampft. Der rohe Rückstand wird in 400 ml
Äthylacetat gelöst, mit Phosphatpufferlösung bei pH 705 und dann mit Wasser gewaschen.
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Die Äthylacetatlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird in Dichlormethan gelöst und kann kristallisieren. Man erhält 1,5 g einer Verbindung
der Formel II, worin R1=H; R2=o-Chlorbenzyliden; R3=CH3.
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PMR (CDCl3) : -0,07 [D, CH3-C(22)], 0,59 [D, CH3-C(20)], 0,86 [D,
CH3-C(16)], 1,01 [D, CH3-C(18)], 1,80 [S, CH3-C (2)], 1,93 [s, CH -COO-(21)], 2,05
[S, CH3-C(12)], 2,23 [S, CH3-C(4)], 3,08 CS, CH3-0-C(23)], 3,44 [s, CH3-N-], 4,7-5,4
[M, C(21)H und C(24)H], 5,9-6,8 [M, C(13)H, C(14)H, C(15)H, C(25)H], 7,0-8,0 [M,
4 aromatische Protonen],
7,63 [s, -N=CH-], 8,83 [S, C(9)OH], 11,56
[S, C(5)OH und C(6)OH]; MS: 863 (M+).
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B e i s p i e 1 4 3-(Furfuryliden-N'-methyl-hydrazono)-rifamycin SV
Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man eine Verbindung der Formel
II, worin R1=H; R2=Furfuryliden und R3=CH3.
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PMR (CDCl3) #: -0,01 [D, CH3-C(22)], 0,65 [D, CH3-C(20)], 0,89 [D,
CH3-C(16)], 1,06 [D, CH3-C(18)], 1,82 [5, CH3-C(2)], 2,02 [S, CH3-COO-C(21)], 2,10
[S, CH3-C(12)], 2,25 [S, CH3-C(4)], 3,12 [S, cH3O-C(23)], 3,46 [5, -N-CH3], 4,90-5,40
[M, C(21)H und C(24)H], 5,9-6,8 [M, C(13)H, C(14)H, C(15)H, C(25)H, NH-CO-, 2 CHBfuran],
7,08, 7,43, 8,80 [S, C(9)OH], 11,65 [S, C(5)OH und C(6)OH]; MS: 819 (M+).
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Beispiel 5 3-(p-Tolyliden-N'-methyl-hydrazono)-rifamycin SV Gemäß
dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man eine Verbindung der Formel
II, worin R1=H; R2=p-Tolyliden und R3=CH3.
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PMR (CDCl3) #: -0,06 [D, CH3-C(22)], 0,61 [D, CH3-C(20)], 0,88 [D,
CH3-C(16)], 1,03 [D, CH3-C(18)], 1,78 [S, CH3-C(2)], 1,97 [S, CH3-COO-C(21)], 2,07
[S, CH3-C(12)l, 2,25 [S, CH3-C(4)], 2,33 [5, CH3 CO ], 3,08 [S, CH30-C(23)], 3,43
[S, CH3-N-], 4,80-5,40 [M, C(21)H und C(24)H], 5,7-6,6 [M, C(13)H, C(14)H, C(15)H,
C(25)H], 7,1 [D, zwei aromatische Protonen], 7,43 [D, zwei aromatische Protonen],
7,18 [s, -N=CH- ], 8,98 [S, C(9)OH], 11,48 und 12,52 [S und br.S, C(5)OH und .C(6)
OH]; MS: 843 (M+).
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Beispiel 6 3- (N' -Methyl-hydrazino ) -rifamycin 5V 5 g 34¢sopropyliden-N'-methyl-hydrazono)-rifamycin
S werden in 40 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf OOC gekühlt und tropfenweise
unter Rühren mit 0,4 ml Hydrazinhydrat versetzt. Die erhaltene, orangefarbene Lösung
wird weitere 30 min bei OOC gerührt, mit verdünnter Essigsäure und dann mit Wasser
gewaschen. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Verdünnen mit Petroläther
fällt die Titelverbindung aus und wird durch Filtration gesammelt; Ausbeute 3,7
g.
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MS: 741 (M+).
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Ende der Beschreibung.