DE2949767A1

DE2949767A1 - 4-carboaethoxy-carbonylamino-pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2949767A1
Application number: DE19792949767
Authority: DE
Inventors: Gian Giacomo Massaroli
Original assignee: Poli Industria Chimica SpA
Current assignee: Poli Industria Chimica SpA
Priority date: 1978-12-18
Filing date: 1979-12-11
Publication date: 1980-07-03
Also published as: DE2949767C2; ES8101561A1; FR2444670B1; ZA795601B; IT7830943A0; ES486666A0; BE879896A; GB2037741A; IT1101646B; JPS5583759A; US4254126A; GB2037741B; FR2444670A1

Description

-S

Or. Ing. E. Liebau Patentanwalt (1935-1975)

P AT EN T A N WA L T ^:E

L I E BA U & L I E BA U

Birkenstrasse 39 ■ D-8900 Augsburg 22

Dipl. Ing. G. Liebau Patentanwalt

Patentanwälte Liebau & Liebau ■ Birkenstrasse 39 ■ D-8900 Augsburg 22 Telefon (0821) 96096 ■ cables: elpatent augsburg

Ihr Zeichen: your/votre ref. Unser Zeichen: ρ our/notre ref. *

Datum: date

10.12.1979

Anmelderin: POLI INDUSTRIA CHIMICA s.p.a. Piazza Agrippa, 1
20141 Milan / Italien

Titel:

^-Carboäthoxy-Oarbonylamino-Pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung.

294976?

Beschreibung

4-CARBOATHOXY-CARBONYLAMINO-PYRIMIDInE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit antiallergischer und magensaft-sekretionshemmender Wirkung, die peroral verabreichbar sind und der allgemeinen Formel (I)

NHC0C00C_oH_c

* 5

(D

in der R=H, CH.,CH ,SCH₀

ODD 3

R₁ = H, Cl, OCH₃,OCH₂CH₂OCH₃,₂₂₂

COOC₀H ,SCH₀, SCH₀CH₀OCOCOOC₀H_1x, 2 5 3 2 2 2 5

OCH₀CH₀OCH₀C H , SCH₀CH₀OCH₀,SCH₀ 22 265 22 3 2

CH OCH CH OCH

(L (— ό ό

entsprechen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindüngsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

NH₂

(II) 030 02 7Y0673

in der R und R die obengenannte Bedeutung haben, mit Äthoxalylchlorid in Gegenwart eines geeigneten Chlorwasserstoff-Akzeptors, zum Beispiel Pyridin oder N,N-Dimethylani1 in, in einem aprotischen Lösungsmittel oder mit Überschüssigem Oxalsäurediäthylester beim Siedepunkt der Reaktionsmischung umgesetzt wird. Die für die erfindungsgemässen Verfahren benötigten Zwischenprodukte der dlgemeinen Formel (II) sind teilweise iiteraturbekannt. Die bis jetzt unbekannten Verbindungen der Formel (II) in der R eine Gruppierung der Formel
OCHgCHgOCH^, OCH₂CH₂O--^ \ oder OCH CH OCH CH OCH ,

bedeutet, können uurch Umsetzung eines Vorproduktes der allgemeinen Formel (III)

Cl

(III)

in der R die obengenannte Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R-Me (IV)

in der R eine Gruppierung der Formel

OCH₂CH₂OCH₃, OCH₂-CH₂-OCH₂-/ X , oder

030027/0673

bedeutet und Me ein Alkalimetallatom, vorzugsweise Natrium ist, erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel (II) in der R eine

Gruppierung der Formel
OCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂OCH₂-^ Λ

oder

ist, können auch dadurch hergestellt werden, dass eine Substanz der Formel (III) mit einem Überschuss an einer Verbindung der Formel (V)

R₁H (V)
in der R eine Gruppierung der Formel

oder OCH CH OCH CH OCH ,

bedeutet, in Gegenwart von Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat erhitzt wird.

Die Zwischenprodukte (II), wobei R die Bedeutung

SCH₀CH₀CH₀COOCj-I , SCH₀CH₀OH, SCH₀CH₀OCH₀ oder 222 25 ad ddc

SCH CH OCH CH OCH hat, werden ausgehend aus den Verbindungen (III) durch Reaktion mit KSH zu den Produkten der Formel (VI)

SH

(VI)

030027/0673

in der R die obengenannte Bedeutung hat, vorbereitet. Nachfolgend werden die Verbindungen der Formel (VI) mit Substanzen der allgemeinen Formel (VII) RX (VII)

in der R_o die Bedeutung CH CH CH COOC H , CH₀CH₀OH, 2 <L ti 2 2 S C. d

CH CH OCH Oder CH CH OCH CH OCH und X ein

C. C- O C, tL. C-C-o

Halogenatom oder die Gruppierung

ist, zur Reaktion gebracht.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung ausführlich erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken. Die Struktur der Zwischen- und Endprodukte wurde durch die

Elementaranalyse und Infrarot- und kernresonanzspektroskopischenUntersuchungen bestätigt. Beispiel 1

4-Am in o-6- (H-methoxyäthox^pyrimid in (II, R = H; R =OCH CH OCH Λ

t C. C. O

Natrium (11,5 g, 0,5 Grammatome) wird in 375 ml Methylcellosolve gelöst. Der Lösung werden 65 g 4-Amino-6-chlorpyrimidin (0,5 Mol) zugesetzt und die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei 10O⁰C erhitzt. Das Überschüssige Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und dem Rückstand werden 200 ml Wasser

030027/0673

294976?

zugesetzt. Man sättigt die Lösung mit Kaliumcarbonat und extrahiert mit Essigester. Die vereinigten Auszüge werden im Vakuum verdampft und der feste Rückstand wird aus einer Mischung aus Essigester und Leichtbezin umgelöst. Man erhält 67 g des Produktes in 80%iger Ausbeute. Schmelzpunkt 114-116⁰C. Anmerkung: Die Reaktion kann mit denselben Resultaten durchgeführt werden , wenn das Natriummetall durch Kaliumcarbonat (104 g für 0,5 Mol 4-Amino-6-chlor-pyrimidin) ersetzt wird.

Beispiel 2 4-Amino-6-(ß_rmethoxväthylthio)-p,yrimidin (II. R=H;

Man löst 20 g Natriumhydroxyd (0,5 Mol) in 500 ml 1:1 Äthanol-Wasser. Der Lösung werden 63,5 g 4-Amino-6-mereaptopyrimidin (0,5 Mol) zugesetzt, danach wird die Temperatur der Mischung auf 6O⁰C erhöht: 115 g p-Toluolsulfonsäure-ßmethoxyäthylester (0,5 Mol) werden tropfenweise Über 30 Minuten eingetragen, dabei' wird die Temperatur mit dem Wasserbad bei 6O⁰C gehalten. Ist das Zutropfen beendet, so wird die Reaktionsmischung 3 Stunden lang am Rückflusskühler erwärmt. Man verdampft das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit 250 ml Wasser auf. Die wässrige Lösung wird mehrmals mit Chloroform (6 χ 100 ml)

03 0 027/0673

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ausgeschüttelt und die vereinigten AuszUge werden zur Trockenheit verdampft. Der feste Rückstand wird aus Essigester mit Leichtbenzinzusatz umkristallisiert Man erhält 74 g (Ausbeute 80 %) des Produktes mit Schmelzpunkt 78-80⁰C.

In Tabelle 1 sind die physikochemischen Merkmale der literaturunbekannten Verbindungen gemäss Formel (II), die nach Beispiel 1 und 2 angegebenen Verfahren erhältlich sind ,zusammengefasst.

(II)

R	«ι	Schmelzpunkt ⁰C
°6^H5	OCH₃	115-116
OH₃	OCH₀CHJ)CH, *έ έ J ι \*	94-96
		97
CH₃	SCH₃	140-142
OH₃	SCH₂CH₂OH	159-161
H	0OH₂CH₂OCH	114-116
H	SCH₂CH₂CH₂COOC₂H₅	81-82
CH₃	SCH₂CH₂OCH₃	118-122
H	OCH₂CH₂OCH₂Ch₂OCH	128-130
H	SCH₂CH₂OCH₂Ch₂OCH	65-66
	Θ30027/0673

Beispiel 3

^- Car bo ttth ox year bony lam in 0- 6- (/3-methoxyathoxy )-pyrimidin

(I, R=H; R₁

Man löst 85 g 4-Amino-6-(ß-methoxyäthoxy)-pyrimidin 0,5 MoI) in 300 ml trockenes Pyridin. Ethoxalylchlorid (0,6 Mol) wird tropfenweise bei einer Temperatur von O⁰C eingerührt. Wenn das Zutropfen beendet ist, erhitzt man die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 4O⁰C. Das Überschüssige Pyridin wird im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das feste

tt

Produkt wird aus Äthanol umgelöst und im Vakuum bei 40⁰C getrocknet. Man erhält 107 g (Ausbeute 80%) des

Produktes mit Schmelzpunkt 88-89⁰C.

Durch ähnliche Verfahrensweise erhält man auch die Produkte, die in Tabelle 2 gezeigt sind.

Alle Stoffe der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich durch ausserordentlich kleine Toxizitätswerte aus (alle Verbindungen sind durch eine LD₅₀ peroral an

der Maus grosser als 1600 mg/kg gekennzeichnet)und

werden schnell peroral resorbiert.

Dementsprechend ist die ED₅₀ (Dosis, die Effekte der

ungünstigen Reizung :zu 50 % zu reduzieren vermag) im PCA-Test (Passive Cutaneous Anaphylaxis test) an der Ratte annähernd gleich nach peroraler und

intraperitonealer Verabreichung.

Θ30027/0673

α»
ca
ο
ο
ro

Tabelle

Nr.

907 913 921 923 927 928 929 931 932 933 934 940

955 957

-12 -

C*)B±e Angaben beziehen sich auf das Hydrochlorid

HCOCOOCH

₂H

PCA Test DE magensaftsekretions-
_~/i,_ 50 VipmTnftnde Wirkune

H CH

^C6^H5

CH

965

CH₃ H H H

OCH. H H

OH₃ H

¹ H H

OCH OCH

OCH

SCH

SCH_oCH_oCC0C00C_oH-

Cl

OCH₂CH₂OCH₃

OCH

SCH CH₂OCOCOOC₂H₅

SCH₂CH₂CH₂COOC₂H₅

SCH₂CH₂OCH

OCH

	ι V^ ^^ ^# ^^ vv ν ^^	i.p.	OS	Shaj
88-9°	75	32	-100	3,2
112-13°	70	<5	>1OO	3,6
107-8°	75	30	100	6,2
92-4°	70	25	70	4,1
67-9°	66	23	80	6,4
113-15°	73	30	>1OO	7,2
79-80°	73	2,4	18	8,4
141-3°	68	24	>100	6,3
88-9°	72	10	26	2,1
120°	64	32	96	3,8
128-9°	60	25	>1OO	4,1
81-3°	61	12	43	5,2
125-8°	71	3,2	26	7,2
73-4°	67	6,9	25	2,3
73-5°	75	5,8	23	6,2
51-3°	60	6,2	24	6,1
98-100°	61	7,3	20	8,3

g de

hemmende Wirkung 50

mg/kg os Immobili-Indomethacin sierung

4,6
4,2

15
3,2

14,8
2,0

22,2
7,2
3,2
4,7
5,6
3,6
8,8
2,8
9,4
7,3
6,1

294976?

Die Bestimmung der biologischen Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wird im folgenden ausführlich beschrieben.

Test für passive Hautanaphylaxis (PCA-Test) an der Ratte.

a) Bildung von Antiovalbumin mit hohenr\ IgE-(lmmunglobuline E)-Inhalt der Ratte.

300 bis 400 g wiegende männliche Ratten, des Stammes COBS-CD, wurden durch intramuskuläre Injektion von 0,1 ml/kg einer Ovalbuminlösung ( die durch Lösen von 20 mg Sigma Ovalbumin in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung bereitet wurde) und intraperitonealer Injektion von 1 ml Abetin Sclavo (Vaccinum Pertussis) immunisiert. Nach 11 Tagen wurden die Versuchstiere getötet und das Blut entnommen. Zur Serumabscheidung wurde das Blut über Nacht bei 4⁰C aufbewahrt, danach zentrifugiert und bei -2O⁰C gelagert.

b) PCA-M,ännlichen Ratten des obengenannten Stammes, mit einem Gewicht von 125-135 g, wurde der Rücken glatt geschoren und zwei intradermale Injektionen von je 0,1 ml des nach a) aufbereiteten Rattenserums verabreicht. Nach 24 Stunden wurden 25 mg/kg Ovalbumin und 25 mg/kg Evans Blau intravenös injiziert und 30 Minuten danach wurden die Tiere getötet. Die RUckenhaut wurde abgezogen und der grösste und der kleinste Durchmesser der zwei

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Flecken, die auf der Innenseite sichtbar waren, wurden gemessen. Die Wirkung der 5 Minuten vor dem Antigen verabreichten Versuchsverbindungen ist in Tabelle 2 als prozentige Abnahme gegenüber den Kontrollen des durchschnittlichen Durchmessers der zwei Flecken aufgezeigt.

Die pharmakologische Untersuchung der magensaftsek ret ionshemmenden Wirksamkeit der erf indungsgemässen Verbindungen wurde durch Bestimmung der LD_^ (Dosis,

50

die die Effekte der ungünstigen Reizung zu 50 % zu reduzieren vermag) durchgeführt.

Es wurden die klassischen Versuche benutzt, die allgemein für das Screening von Verbingungen mit potentieller therapeutischer Wirksamkeit gegen Magengeschwüre Anwendung finden, nämlich die Bestimmung der ED an Ratten mit Bindung des Pylorus ( Ratte nach Shay)nach der Methode von Brown et al. in Arch. Int. Pharmacodyn. 145: 489, 1963, der ED bezüglich der indomethaciniduzierten Magengeschwüre nach der Methode von Lee et al. in Arch. Int. Pharmacodyn. 191: 370, 1971, der ED bezüglich der Magengeschwüre, die durch Immobilisierung und Kälte verursacht werden, nach der Methode von Senay und Levine in Proc.Soc.Exp. Biol. Med. 124: 1221, 1967.
Die Resultate sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Ö30027/0673

-1/. A ·

Die erfindugnsgemässen Verbindungen eignen sich besonders zur Therapie menschlicher Krankheiten als Mittel zur Verhütung und zur Behandlung verschiedener Störungen allergischer Ursache, zum Beispiel Asthma bronchiale. Die Verabreichung obengenannter Heilmittel kann in Tabletten- oder Kapselform geschehen oder allgemein in jeder beliebigen Form, die die perorale Applikation an Patienten jeden Alters und beider Geschlechter erlaubt. Es eignen sich zum Beispiel Hartgelatinekapseln, die 20 bis 100 mg Wirkstoff, 100 mg Laktose und 2 mg Magnesiumstearat enthalten, oder Kapseln, die 20 bis 100 mg Wirkstoff, 200 mg Stärke und 5 mg Talkum enthalten.

Die vorgesehene Tagesdosis kann zwischen 50 und 1000 mg schwanken.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch parenteral oder als Aerosol appliziert werden.

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Claims

Patentansprüche

Carboäthoxy-carbonylamino-pyrimidine mit antallergischer und magensaft-sekretionshemmender Wirkung, der allgemeinen Formel (I)

NHCOCOOC.H- (I)

2 5

In der R= H, CH_n, C H , SCH 3 6 5 3

R₁= H, Cl, OCH₃, OCH₂CH₂OCH₃,₂₂₂

COOC₀H , SCH ,SCH_oCH_o0C0C00C_oH . 2 5 3 2 2 2 5

OCH₂CH₂OCH₀C₆H₅, SCH₂CH₂OCH₃,SCH₂

CH OCH CH OCH
2. 4-Carboäthoxy-carbon y 1 am in 0-6- (ß-methoxy-äthoxy)-pyrimidin.
3. ^Carboäthoxy-carbonylamino-e-methoxy-pyrimidin.
4. 4-Carboäthoxy-carbonylamino-2-phenyl-6-methoxy-pyrimidin.
5. 4-Carboäthoxy-carbonylamino-2-methyl-6-methoxy-pyrimidin.
6. 4-Ca rboäthoxy-carbonyl am ino-2-methyl-6-([J-methoxy-äthoxy)-pyrimidin.
7. 4-Carboäthoxy-carbonylamino-2-methyl-6-(ß-benzyloxyathoxy)-pyrimidin.
8. 4-Carboäthoxy-carbonylamino-2-methyl-6-methylthio-pyrimidin.
9. 4-Carboäthoxy-ca.rbonylamino-2-methyl-6-(P-carboäthoxy-carbonyioxy-athylthio)-pyrimidin.
lO^-Carboäthoxy-carbonylamino-ß-chlor-pyrimidin. 03002 //067 J

ORIGINAL INSPECTED

: : -^:'~[ 294976?
11. 4-Carboäthoxy-carbonylamino-pyr imidin.
12. ^Carboäthoxy-carbonylamino-Z.e-dimethoxypyrimidin.
13. 4-Carboäthoxy-carbonylamino-6-(ß-carboäthoxy-carbonyloxyäthylthio)-pyrimidin.
14. 4-CarboÄthoxy-carbonylamino-6- (y-carboächoxy-propylthio)-pyrimidin.
15. 4-Carboäthoxy-carbonylamino -2-JPeIlIyI-O- (ß-methoxy- äthylth io)-pyr imidin.
16. 4-Carboäthoxy-carbonylamino-6-φ-methoxy-äthylth io)-pyrimidin.
17. 4-Carboäthoxy-carbonylamino-e- [ [)- φ-methoxy-äthoxy) äthoxy/ pyrimidin.
. 4-Carboäthoxy-carbonylamino-6-£ ß- ((?-methoxy- äthoxy ) äthylth ioy pyrimid in
19. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 bis 18 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass ein 4-Aminopyrimidin der allgemeinen Formel (II)

N *

(II)

R- "

in der R und R die obengenannte Bedeutung haben, mit Äthoxalylchlorid in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Akzeptors umgesetzt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass Pyridin als Chlorwasserstoff-Akzeptor einge-

setzt wird. 030027/0673

— 3 —
21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet,

dass N,N-Dimethylanilin als Chlorwasserstoff-Akzeptor eingesetzt wird.
22. Verfahren nach Anspruch 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem unpolaren Lösungsmittel durchgeführt wird.
23. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 bis 18 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass ein 4-Aminopyrimidin der allgemeinen Formel (II)

(II)

in der R und R die obengenannte Bedeutung haben, mit einem überschuss an üxalsäurediathylester umgesetzt wird.
24.Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt wird.
25.Pharmazeutisches Präparat mit antiallergischer und magensaftsekretionshemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 18 enthält.
26.Pharmazeutisches Präparat zur peroralen Verabreichung, mit antiallergischer und magensaft-

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aekretionshemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 18 enthält.

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