DE2949767C2 - 4-Carbethoxy-carbonylamino-pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

4-Carbethoxy-carbonylamino-pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

in der R ein Η-Atom, eine CH3- oder CsHs-Gruppe und Ri ein H- oder Cl-Atom oder eine CHjO-, CHjOCH2CH2O-, C2H5OOCCH2CH2CH2S-, CH3S-, C2H5OOCOCOCH2Ch2S-. C6H5CH2OCH2CH2O-, CH3OCH2CH2S-odereineCH3OCH2CH2OCHiCH2S-Gruppe bedeutet
2. 4-(Carboethoxy-carbonyIamino)-6-(jJ-inethoxyethoxyj-pyrimidin.
3. 4-(C!arboethoxy-carbonyIamino)-2-methyI-6-{/?- methoxy-ethylthio)-pyrimidin.
4. 4-(Carboethoxy-carbonyIamino)-6-(P-methoxyethylthio)-pyrimidin.
5. 4-(Carboethoxy-carbonyIainino)-6-[0-(/?-methoxy-ethoxy)-ethylthio]-pyrimidin.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise ein 4-Aminopyrimidin der allgemeinen Formel (II)
15
(Π)
in der R und Rt die obengenannte Bedeutung haben oder Ri die HOCH2CH2S-Gruppe bedeutet, mit Ethoxalylchlorid in Gegenwart eines Chlorwasserstoffakzeptors oder mit einem Oberschuß an Oxalsäurediethylester umgesetzt wird. Ein geeigneter Chlorwasser-Stoffakzeptor ist z. B. Pyridin oder Ν,Ν-Dimethylanilin; ■ die Umsetzung wird in einem aprotischen Lösungsmittel oder mit überschüssigem Oxalsäurediethylester beim Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt
Die für die erfindungsgemäßen Verfahren b-.nötigten Zwischenprodukte der allgemeinen Forme! (Hj sind teilweise bekannt
Die bis jetzt unbekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der Ri eine Gruppe der Formel -OCHzCHzOCHsoder
25 — O CH2CH2O CH2-
bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Cl
(ID
35
»Λ
(ΠΙ)
in der R und Ri die obengenannte Bedeutung haben oder Ri die HOCH2CH2S-Gruppe bedeutet, mit Ethoxalylchlorid in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Akzeptors oder mit einem Oberschuß an Oxalsäurediethylester umgesetzt wird.
7. Arzneimittel mit antiallergischer und magensaftsekretionshemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine oder mehrere der Verbindungen nach den Ansprüchen i bis 5 neben üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen enthält
Gegensisüd der vorliegenden Erfindung sind 4-Carboethoxycarbonylamino-pyrimidine der allgemeinen Formel (1)
NHCOCOOC2H5
(D
in der R die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
R1-Me
in der R1 eine Gruppe der Formel
(IV)
-OCH2CH2OCH3
oder
50 -OCH2CH2OCH;-
bedeutet und in der nie ein Aikaiimetaiiatom, vorzugsweise Natrium, ist, erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der R, eine Gruppe der Formel
-OCH2CH2OCH3
oder
-OCH2CH2OCH;
gemäß Anspruch 1. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen gekennzeichnet.
Ein weitererGegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen ist, können auch dadurch hergestellt werden, daß eine Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß in an Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem
Überschuß an einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
R1H
(V)
in der R1 eine Gruppe der Formel -OCH2CH2OCH3 oder
-OCH2CH2OCH2-
IO
bedeutet, in Gegenwart von Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat erhitzt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der , R1 die Bedeutung
-SCH2Ch2CH2COOC2H5
—SCH2CH2OH —SCH2CH2OCH3
-SCH2CHiOCH2CH2OCH3
25
hat, werden ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) durch Reaktion mit KSH zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
30
(VD
in der R die oben genannte Bedeutung hai. umgesetzt. Nachfolgend werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) mit Substanzen der allgemeinen Formel (VII)
R2X
in der R2 die Bedeutung
-CH2CH2CH2COOC2H5
-CH2CH2OH -CH2CH2OCH3 oder
-CH2CH2OCH2Ch2OCH3 und X ein Halogenatom oder die Gruppe
40
45
50
55
ist, zur Reaktion gebracht unter Erhalt der entsprechenden Verbindung der Formel (II),
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff enthalten. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine antial- !ergisehe und überraschenderweise zusätzlich eine magensekretionshemmende Wirkung auf (vgl. S. 11, Tab. 2, vorletzte Spalte).
Alle Stoffe der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich durch außerordentlich kleine Toxizitätswerte aus (alle Verbindungen sind durch eine LD» peroral an der Maus größer als 1600 mg/kg gekennzeichnet) und werden schnell peroral resorbiert
Dementsprechend ist die ED50 im passiven Hautanaphyiaxis-Test an d<:r Ratte annähernd gleich nach peroraler und intraperitonealer Verabreichung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders zur Therapie menschlicher Krankheiten als Mittel zur Verhütung und zur Behandlung verschiedener Störungen allergischer Ursache, zum Beispiel Asthma bronchiale. Die Verabreichung obengenannter Heilmittel kann in Tabletten- oder Kapselform geschehen oder allgemein in jeder beliebigen Form, die die pero.ale Applikation an Patienten jeden Alters und beider Geschlechter erlaubt Es eignen sich zum Beispiel Hartgelatinekapseln, die 20 bis 100 mg Wirkstoff, 100 mg Laktose und 2 mg Magnesiumstearat enthalten, oder Kapseln, die 20 bis lÖOmg Wirkstoff, 200 mg Stärke und 5 mg Talkum enthalten.
Die vorgesehene Tagesdosis kann zwischen 50 und 1000 mg schwanken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch parenteral oder als Aerosol appliziert werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Struktur der Zwischen- und Endprodukte wurde durch Elementaranalysen und Infrarot- und Ksrnresonanzspektren bestätigt
Herstellung der Ausgangsverbindungen
4-Amino-6-(/?-methoxyethoxy)-pyrimidin (11, R=H; R1=OCH2CH2OCH3)
Natrium (11,5 g, 0,5 Grammatome) wird in 375 ml Methylcellosolve gelöst Der Lösung werden 65 g 4-Amino-6-chlorpyrimidin (£5 Mol) zugesetzt und die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei 100° C erhitzt Das überschüssige Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, und dem Rückstand werden 200 ml Wasser zugesetzt Man sättigt die Lösung mit Kaliumcarbonat und extrahiert mit Essigester. Die vereinigten Auszüge werden im Vakuum verdampft und der fesie Rückstand wfrd aus einer Mischung aus Essigester und Leichtbenzin umgelöst Man erhält 67 g des Produktes in 8O°/oiger Ausbeute.Schmelzpunkt i 14 — Π6°C.
Anmerkung: Die Reaktion kann mit denselben Resultaten durchgeführt werden, wenn das Natriummetall durch Kaliumcarbonat (104 g für 0,5 Mol 4-Amino-6-chlor-pyrimidin) ersetzt wird.
4-Araino-6-(/f-methoxyethyIthio)-pyrimidin (II, R = H; R1=SCH2CH2OCH3)
Man löst 20 g Natriumhydroxid (0,5 Mol) in 500 mi 1 :1-Ethanol/Wasser. Der Lösung werden 633 g 4-Amino-6-mercaptopyrimidin (03 Mol) zugesetzt, danach
„•_J J.. T* . J._ l*?,_l_ . t ί-Λη^* t "$ .
Tviiu uic; icniyciaiui uli irii3\,iiuiig aui uu V- crnuili;
115 g p-Toluolsulfonsäure-jS-methoxyethylester (0.5 Mol) werden tropfenweise über 30 Minuten eingetragen; dabei wird die Temperatur mit dem Wasserbad bei 6O0C gehalten. Ist das Zutropfen beendet, so wird die Reaktionsmischung 3 Stünden lang am Rückflußkühler erwärmt. Man verdampft das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit 250 m! Wasser auf. Die wäßrige Lösung wird mehrmals mit Chloroform (6 χ 100 m!) ausgeschüttelt und die vereinigten Auszüge werden zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Essigester mit Leichtbenzinzusatz umkristallisiert. Man
erhält 74 g (Ausbeute 80%) des Produktes mit Schmelzpunkt 78—80" C
In Tabelle 1 sind die Schmelzpunkte der literatuninbekannten Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (II), die nach den in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Verfahren erhalten wurden, zusammengefaßt
(Π) Schmelzpunkt 0C
C6H5
CH3
CHj
CHj
CHj
H
H
CHj
-OCH3
-OCH2CH2OCH3
-OCH2CH2OCH2
-SCH3
—SCH2CH2OH
—OCH2CH2OCH3
—SCH2CH2CH2COOc2H5
—SCH2CH2OCH3
-SCH2CH2OCH2Ch2OCH3 115-116 94-96
140-142 159-161 114-116
81-82 118-122
65-66
Beispiel 1
4-Carboethoxycarbony!amino-6-(JJ-methoxyetiioxy)-pyrimidin (I, R=H; R1=OCH2CH2OCH3)
Man löst 85 g 4-Amino-6-(0-methoxyethoxy)-pyrimidin 0,5 Mol) in 300 ml trockenem Pyridin. EthoxyaJylchlorid (0,6 MoI) wird tropfenweise bei einer Temperatur von 0°C eingerührt Wenn das Zutropfen beendet ist.
erhitzt man die ReaRtiossmischung 2 Stunden bei 40° C. Das überschüssige Pyridin wird im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser versetzt Das feste Produkt wird aus Ethanol umgelöst und im Vakuum bei 40°C getrocknet Man erhält 107 g (Ausbeute 80%) des Produktes mit Schmelzpunkt 88—89° C.
Durch ähnliche Verfahrensweise erhält man auch die Produkte, die in Tabelle 2 gezeigt sind.
Tabelle
1M
R—1^n ^-.NHCOCOOC2H5
(*) Die Angaben boziehen sich auf das Hydrochlorid
Schmelzpunkt Ausbeute PCA-Test ED50, magensaftsekretions- Indo ED50
mg/kg hemmendc Wirkung, methacin lmmobili
mg/kg os 4,6 sierung
1C % i.p. OS Shay 4,2
15
88-9° 75 32 —100 3,2 3,2 12
112-13° 70 <5 >100 3,6 15
107-8° 75 30 100 6,2 25
92-4« 70 25 70 4,1 9
907 H OCH3
913 CH3 OCH3
921 C6Hj OCH3
923 CHj OCH2CH2OCH3
CHj
66
23
6,4
14,8
16
928 CH3 SCH3
929 CH3 SCH2CH2OCOCOOC2Hs
931 H Cl
932 H OCH2CH2OCHj
933 H H
940 H SCHjCHjOCOCOOCjHj
953(*) H SCH2CH2CH2COOC2H5
955 CH3 SCH2CH2OCHj
957 H SCH2CH2OCH3
965 H SCH2CH2OCH2CH2OCh3
113-15° 73 30 >100 7,2 2,0 14
79-80° 73 2,4 18 8,4 22,2 18
141-3° 68 24 >100 6,3 7,2 22
88-9° 7?. 10 26 2,1 3,2 7
120° 61 32 % 3,8 4,7 10
81-3° 6' 12 43 5,2 3,6 8
125-8° 71 3,2 26 7,2 3,8 12
73-4° 67 6,9 25 2,3 2,8 7
73-5° 75 5,8 23 6,2 9,4 14
98-100° 61 7,3 20 8,3 6,1 17
Die Bestimmung der biologischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im folgenden ausführlich beschrieben.
Test für passive Hautanaphylaxis (PCA-Test) an der Ratte
a) Bildung: von Antiovalbumin mit hohem IgE-(Immunglobuline E)-Inhalt der Ratte.
3C5 bis 400 g wiegende männliche Ratten, des Stammes COBS-CD, wurden durch intramuskuläre ic Injektion von 0,1 ml/kg einer Ovalbuminlösung (die durch Lösen von 2ö mg Sigma Ovalbumin in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung bereitet wurde) und intraperitonealer Injektion von 1 ml Abetin Sclavo (Vaccinum Pertussis) immunisiert. Nach 11 Tagen wurden die Versuchstiere getötet und das Blut entnommen. Zur Serumabscheidung wurde das Blut über Nacht bei 4°C aufbewahrt, danach zentrifugiert und bei -20° C gelagert.
b) PCA-männlichen Ratten des obengenannten Stammes, mit einem Gewicht von 125 —135 g, wurde der Rücken glatt geschoren und zwei intradermale Injektionen von je 0,1 ml des nach a) aufbereiteten Rattenserums verabreicht Nach 24 Stunden wurden 25 mg/kg Ovalbumin und 25 mg/kg Evans Blau intravenös injiziert und 30 Minuten danach wurden die Tiere getötet Die Rückenhaut wurde abgezogen und der größte und der kleinste Durchmesser der zwei Flecken, die auf der Innenseite sichtbar waren, wurden gemessen. Die Wirkung der 5 Minuten vor dem Antigen verabreichten Versuchsverbindungen ist in Tabelle 2 als prozentige Abnahme gegenüber den Kontrollen des durchschnittlichen Durchmessers der zwei Flecken aufgezeigt.
Die pharmakologische Untersuchung der magensaftsekretionshemmenden Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Bestimmung der ED50 (Dosis, die die Effekte der ungünstigen Reizung zu 50% zu reduzieren vermag) durchgeführt.
Es wurden die klassischen Versuche benutzt, die allgemein für das Screening von Verbindungen mit potentieller therapeutischer Wirksamkeit gegen Magengeschwüre Anwendung finden, nämlich die Bestimmung der ED50 an Ratten mit Bindung des Pylorus (Ratte nach Shay) nach der Methode von Brown et al. in Arch. InL Pharmacodyn., 145, 489 (1963), der ED50 bezüglich der indomethaciniduzierten Magengeschwüre nach der Methode von Lee et al. in Arch. Int. Pharmacodyn, 191, 370 (1971), der ED50 bezüglich der Magengeschwüre, die durch Immobilisierung und Kälte verursacht werden, nach der Methode von Senay und Levine in Proc. Soc. Exp. BioL Med, 124,1221 (1967).
Die Resultate sind in Tabelle 2 zusammengefaßt

Claims (1)

Patentansprüche:
1.4-Carboethoxy-carbonylamonio-pyrimidine der allgemeinen Formel (I) sich bekannter Weise ein 4-Amüiopyritnidin der allgemeinen Formel (II)
R-In^J-NHCOCOOC2H5
(I)
10
DE2949767A 1978-12-18 1979-12-11 4-Carbethoxy-carbonylamino-pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2949767C2 (de)

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