DE2939522A1 - Zyklische analoga von kallidin - Google Patents
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Description
PATENTANWÄLTE
ZELLENTIN
ZWEIBRÜCKENSTR. 15
8000 MÜNCHEN 2
Institut Organitscheskogo Sintesa P 80 287
Akademii Nauk Latwijsküj SSR, ST
Riga/UdSSR 28.Sept.1979
ZYKLISCHE ANALOGA VON KALLIDIN
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der
Biochemie, insbesondere auf neue zyklische Analoga von Kailid in.
Die vorgeschlagenen neuen Verbindungen besitzen biologische Wirksamkeit und können in der Medizin als Wirkstoffe
von Hypotensiva prolongierter Wirkung Verwendung finden.
den
KalZidin gehört zu/Pachykininen - Substanzen mit Peptid-
KalZidin gehört zu/Pachykininen - Substanzen mit Peptid-
natur, die im menschlichen und tierischen Blut gebildet werden
und die Fuukt ionen von Bioreglem im kardiovaskulären und in
anderen Systemen des Organismus erfüllen. Auf die Störung des Anabolismus und des Metabolismus von Pachykininen ist eine ganze
Reihe von pathologischen Zuständen und Erkrankungen des Organismus zurückzuführen, weshalb ^ist^deren Anwendung als Arzneimittel
von großem Interesse^; Der Hauptnachteil der Pachykinine
und deren Analoga ist jedoch die Kürze der Wirkung (die
Halbwertzeit von Kallidin im Organismus betrügt 0,32 min)
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sowie das breite Spektrum der biologischen Effekte, d.h. fehlende Selektivität.
In der Literatur wurde nur ein zyklisches Analogon von
Kallidin - Zyklo-/" (7-glyzin)-kallidin/ beschrieben, in welchem
zur Zyklusbildung zum Unterschied von den von uns vorgeschlagenen Verbindungen nicht die Cv-, sondern die cX.-Aminogruppe von
Lysin ausgenutzt wurde. Diese Verbindung wies keine biologische Wirksamkeit auf /J. Lieb. Ann. Chem.691 (1966) 218-2247·
Die vorgeschlagenen zyklischen Kallidinanaloga i-ind neu
und wurden in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Entwicklung
neuer zyklischer Kallidinanaloga, die eine hypotensive
Wirkung von selektivem.Charakter besitzen.
Der Erfindung wurde die Aufgabe zu^rundegelegt, neue zyklische
Kallidinanaloga zu entwickeln, die eine hypotensive Wirkung
von selektivem Charakter besitzen.
Erfindungs^emäii haben die zyklischen Kallidinanaloga folgende
allgemeine Formel:
f23 ·<
f (> 1 2 V to
worin: Pro - einen L-Prollnrest, GIy - einen Glyzinrest,
Phe - einen L-Phenylalaninrest, Arg - einen L-Argininrest;
H - einen oi - bzw. C(J-Aminosäure- oder Peptidrest; R, - einen
oC - bzw. £t/-Aminosäurerest; R2 - L-tferin oder Glyzin bedeuten
und die Karbonylgruppe von Arginin entweder mit R oder mit R^
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durch die kovalente Pept idbindun^ unter Ausnutzung der &^
nogruppe der Aminosäure verbunden ist, die sich in der Stellung 1 oder 2 der Kailidinsequenz befindet. Die Stellungen
werden entsprechend der Reihenfolge der Aminosäuren im Kailid inmolekül numeriert.
JJie genannten Verbindungen besitzen eine prolongierte hypotensive
Wirkung. Am wirksamsten sind folgende Verbindungen:
1. Zyklo-(N -ivallidin), da3 folgende Formel hat:
1 Z 3 v \· t 7 S 9 IO I',
HH2-CH-CH-tfuj-P?0-Pro-Gfy-P/it-Sez-PtO-Pht-NH-CH-(CHz)J-UH-C
(D
Im Molekül von Zyklo-(N -Kallidin) (I) sind die erste und
die zweite Aminosäuren kovalent verbunden. Zur Zyklusbildung wird als Brückenstruktur die ^e itenkette der N-Endaminosäure des
Kallidins- des Lysins - ausgenutzt, und die kovalente (die Amid-) Bindung wird zwischen der £ -Amino^ruppe des N-£ndlysins
und der Karbonylgruppe der C-Endaminosäure gebildet. Im Ergebnis entsteht eine zyklische Struktur, die 34 Atomgruppierungen
einschließt.
2. H -Arginyl-zyklo-^CN -l-lysin,6-glyzin)-bradykinin^,
das folgende Formel hat:
2 3 H i- 6 / g 9 te I',
fju/-HH-CH-CO-Pio-Pio-Gh-Pht <:ώ·Pw-PfIt-M-CH-(CH2)^NH- C■
I HX CHZ CHZ LH1 HHCO
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Im Molekül von N-Arginyl-^-zyklo-^N -1-lysin, 6-glyzln)-bradykinin7
(II) wurden Lysin und Arginin des Naturkallidine
umgestellt und der Zyklus wurde zwischen dem Lysin in der Stellung 2 und dem Arginin in der Stellung IO geschlossen.
Arginin in der Stellung 1 ist außerhalb des Zyklus. Die Stel lung 7 des Naturkallidins wurde modifiziert - statt des Serinrestes
wurde der Glyzinrest eingeführt. Ebenso wie in der Verbindung (I) ist die Karbonylgruppe des C-ündarginins mit der
£-Aminogruppe des Lysins unter Bildung der Peptidbindung verbunden.
Im Ergebnis entsteht eine zyklische Struktur, die 31
Atomgruppier linien einschließt.
3. Zyklo-/(^-aminododekanoyl)-bradykinin//, das folgende
Formel hat: ^
i Z i k r fc 7 y ic /I"
-Pw~Pio-&tu-Pht
Die genannte Verbindung (III) ist ein Kallidinanalogon,
in welchem die erste Aminosäure (Lysin) durch eine ^-Aminokarbonsäure,
die eine verlängerte Methylengruppen^kotte hat,
und zwar durch die ^-Aminododekansäure (11 Methylengruppen)
ersetzt wurde, und die &/-Aminogruppe des Endrestes des Analogons
ist mit der C-Bndkarbonylgruppe des Moleküls, d.h. mit dem
Argininrest verbunden, wobei ein zyklisches System gebildet wird, das 40 AtUmgruppierungen einschließt. Die gegebene Verbindung
kann auch als ein Kallidinanalogon, in welchem das N- -JSndlysin durch die i^-Aminododekansäure ersetzt wurde, oder
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ORIGINAL INSPECTED
als ein Analogon des Bradykinins betrachtet werden, in welchem am N-Ende die ft)-Aminododekansäure angegliedert wurde.
4. Zyklo-/( /<)-aminododekanoyl- tt?-aminododekanoyl)-bradykinin^,
das folgende Formel hat:
i Z$uS(,7g9 IO Il
^0NH-CO (CH2J11 HH — —co
(IV)
Die Verbindung (IV) ist ein Kallidinanalogon, in welchem
ein
die erste Aminosäure (Lysin) durchlDipeptid - &)-Aminododekanoyl-/(J-aminododekansäure ersetzt ist, dessen Amino^ruppe mit der Karbonyl^ruppe des C-Jändarginins verbunden ist, indem ein zyklisches System gebildet wird, das 55 Atomgruppierungen einschließt. Die genannten zyklischen Strukturen wurden durch das Verbinden der Endaminosäurenreste der Kallidinseque/nz in
die erste Aminosäure (Lysin) durchlDipeptid - &)-Aminododekanoyl-/(J-aminododekansäure ersetzt ist, dessen Amino^ruppe mit der Karbonyl^ruppe des C-Jändarginins verbunden ist, indem ein zyklisches System gebildet wird, das 55 Atomgruppierungen einschließt. Die genannten zyklischen Strukturen wurden durch das Verbinden der Endaminosäurenreste der Kallidinseque/nz in
kovalente/r Bindung mittels Brückenstrukturen gebildet. .
Die Große des Zyklus kann geregelt werden, indem die Länge der Brückenstruktur der Aminosäuren verändert wird, die das Kininmolekül
bilden.
Die erwähnten Verbindungen stellen Pulver von weißer Parbe
dar, die in Wasser und Alkoholen leicht löslich sind.
Die pharmakologische Wirksamkeit der genannten Verbindungen
wurde im Tierversuch untersucht.
Die durchgeführten Untersuchungen des Einflusses der Verbindungen
(I) und (II) auf den arteriellen Blutdruck bei der
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intravenösen Einführung bei urethannarkot is ierten Hatten haben
ergeben, daß die Verbindungen (I) und (II) zum Unterschied
von ßradykinin eine ausgeprägte prolongierte depressorische Wirkung besitzen. Die ^chweilendosis von bradykinin Beträft
0,5 //g/kg, die der Verbindungen (I) und (II) 5yi/sAb· iu einer
Dosis von 50,^/kg rufen die Verbindungen (I) und (II) einen
äquidepressorischen, jedoch im Vergleich zu Bradykinin einen bedeutend prolongierteren Effekt hervor, desseniDauer für die
Verbindungen (I) und (II) die gleiche ist. Diese Senkung des arteriellen Blutdrucks um 30 bis 40 Torr unter dem Einfluß
der Verbindungen (I) und (il) hält 5 bis 7 min mit darauffolgender
Wiederherstellung während 2 Stunden bis 80% vom Ausganüjsniveau
des arteriellen Blutdrucks an. Die Dauer der Bradykininwirkung beträft 20 see. Die Erhöhung der Dosis der
Verbindungen (I) und (II) auf 250 ^ g/kg führt zu einer scharfen
Senkung des arteriellen Blutdrucks und zum Tod der Tiere.
In den in-vitro-Versuchen am isolierten Rattenuterus wurde
festgestellt, daß bei der Verbindung (II) im Konzentrationenbereich
vnn 10" bis 10" Mol/l die rayotrope //irkung, die
dem Naturbradykinin eigen ist, ausbleibt. Zum Unterschied von
der Verbindung (II) besitzt die Verbindung (I) eine myotrope Wirksamkeit, die lOCtfo von der Bradykininaktivität erreicht,
sich aber in einer Konzentration äußert, die um 2 Größenordnungen
höher liegt, als bei Bradykinin.
Die Prüfung des Einflusses der Verbindung (III) auf den arteriellen Blutdruck bei deren intravenöser Einführung bei
urethannarkot is iert en Ratten zeigte, daß die Verbindung (III)
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zum Unterschied von Bradykinin eine prolongierte depressorische
Wirkung besitzt. Die ^chwellendosis von Bradykinin beträft
C|5 ώΰ/kg, die der Verbindung (III) - 50 mg/kg. Im Dosisbereich
der Verbindung (III) von 50^g/kg bis 2 50^4 g/kg wird die
Abhängigkeit des Effekts von der Dosis beobachtet. Die äquidepressorischen
Effekte ($0 bis 40 Torr) entwickeln sich für Bradykinin und die Verbindung (III) bei Dosen von 50^g/kg
bzw. 25Oyi<g/kg und halten für Bradykinin 30 see und für die
Verbindung (III) 35 niin bis zur Wiederherstellung des arteriellen
Blutdrucks bis 100% des Ausgangsniv&a/us an. In ähnlichen
Versuchen an Hunden ruft die Verbindung (I) in Dosen von 5 und 100yfcg/kg einen hypotensiven Effekt um 20 bis 25 Torr
hervor, das Ausgangsniveau des arteriellen Blutdrucks wird in
10 min erreicht.
In den Versuchen in vitro am isolierten Rattenuterus wurde festgestellt, daß die Verbindung (III) eine myotrope Wirksamkeit
besitzt, die 81+7% von der Bradykininaktivität beträft,
die mit 100% angesetzt wird, jedoch äußert sich diese bei Konzentrationen,
d ie um 3 Größenordnungen höher liegen, als bei Bradykinin. Anhand der durchgeführten Prüfungen wurde festgestellt,
daß die zyklischen Kallidinanaloga eine prolongierte
hypotensive Wirkung vom selektiven Charakter besitzen.
Die Synthese der genannten zyklischen Analoga von Kallidtn
wurde nach klassischen Verfahren der Peptidchemie verwirklicht.
Die tert. -Butoxykarbonyl- oder Benzyloxykarbonylderivate
der Aminosäuren oder Peptide, die durch die Herstellung der Pentafluorphenylester,
p-^itrophenylester oder Azide oder der gemischten
Anhydride aktiviert wurden, werden durch Aminosäure - oder Peptidderivate mit freier Aminogruppe mit darauffol-
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gender Abspaltung der ^chutzgruppen umgesetzt.
Dabei wird die Guanid infunkt ion des Arginins durch die
Nitrogruppe oder Benzyloxykarbonylgruppe blockiert, die Hydroxylfunkt
ion des Serinswird durch Benzyläther blockiert. Nachher
wird das erhaltene Peptid über die Stufe der Bildung seines
Pentafluorphenyläthers oder N-Hydroxysukzinimidäthers mit darauffolgender katalytischer Hydrierung und Isolierung des
Endproduktes zyklisiert.
Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden konkrete Varianten der Herstellung der genannten zyklischen
Kallidinanaloga angeführt. Die Individualität der erhaltenen
Verbindungen wurde nach der Methode der DünnschichtChromatographie
auf den Platten "Silufol" oder "Merck" geprüft. Es werden
die chromatograpnischen Koeffizienten R~ auf den Platten
"äilufol" UV-254 in folgenden Systemen: A - Chloroforra-iithanol-
-Äthylazetat-Essiggäure-Wasser (85:5:0:2:0,25); B - Ghloroform-Äthanol-n-Butanol-Äthylazetat-Wasser
(10:6:4:3:1); C - Chloroform-Methanol-Wasser (40:30:5); D - Butanol-ü-ssigsäure-
-Wasser (4:1:1); E - Äthylazetat-Pyridin-Essi^säure-.Vasser
(5:5:1:3) sowie die elektrophoretische Beweglichkeit in bezug
auf Histidin am Papier FN-16 in In- oder ^n-Essigsäure angeführt.
Die Flecke der Substanzen wurden durch die Prüfung der Chroinatogramme
im Ultraviolett licht sowie durch Anfärben mit Nin-
hydrin oder mit Hilfe von Benzidinchlorreagens nachgewiesen. Für
alle Verbindungen stimmen die Daten der Elementaranalyse befriedigend
mit dem berechneten Gehalt an C,H,N überein. Zur Iden-
Hn weitem Urafange>
tifizierunj der Verbindungen wurden^die Spektren der PMR (Pro-
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ton-Magnet-Resonanz) ausgenutzt. Die chemischen Verschiebungen,
die Form und die Intensität der Signale entsprachen der struktur der Peptide. Die Struktur der Substanzen wurde
auch durch die Aminosäurenanalyse bestätigt, die nach der Peptidanalyse
in der zugeschmolzenen Ampulle bei 11O0C während 20
St und en ausgeführt wurde.
Wenn keine anderen Hinweise vorhanden sind, wird die chro.uato&raphische Reinigung der Substanzen auf dem modifizierten
Gerät "Jobin-Γνοη Chromatospac Prep. 100" unter Ausnutzung
des üilikagels H 60 der Firma "Merck" durchgeführt.
Man löst 7,1? g (15 mMol) Prolylphenylalanin-p-nitrobenzylesterhydrobromid
und 6,61 g (16,5 mMol) tert.-Butoxykarbonyl-o-benzylserin-pentafluorphenylester
in 50 ml Dimethylformamid, setzt N-Methylmorpholin bis zum Erreichen eines pH-A'ertes
von 8 hinzu ( Probe durch Auftragen eines Tropfens auf
ein feuchtes Indikatorpapapier). Man läßt das Gemisch bei Zimmertemperatur
stehen, dampft ein, löst den Rückstand in 50 ml Äthylazetat, wäscht mit 50 ml 10%iger Kai iumhydrogensulf at lösung,
dann mit 50 ml Wasser durch, trocknet über wasserfreiem
Magnesiumsulfat, filtriert und dampft bis 15 ml ein, setzt 100
ml Hexan hinzu, läßt bei einer Temperatur von O 0C stehen. Es
fällt ein Öl aus, das bei 50 0C und unter 1 Torr getrocknet
wird. Die Ausbeute antert.- Butoxykarbonyl-o-benzylserin-prolylphenylalanin-p-nitrobenzylester
( Verbindung 1) beträgt 10,υ g (99/0 .Rf=0,55 (Äthylazetat)·, 0,90 (A).
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9,5 g der Verbindung 1 (14 mMol) löst man in 50 ml Trifluoressigsäure,
läßt für 20 min bei Zimmertemperatur stehen, dampft bei einer Temperatur von 20 0C ein, zerreibt den Rückstand
mit 100 ml wasserfreiem Äther. Man filtriert den
gebildeten Niederschlag ab, wascht mit Äther durch und läßt über Kaliumhydroxyd bei 1 Torr stehen. Die Ausbeute an o-Benzylserylpropylphenylalanin-p-nitrobenzylester-trifluorazetat
( Verbindung 2) beträgt ö,04 g (94%). /^/^° = - 25,3°(c=l,
Dimethylformamid). ^i3 =0,60 (5 n-i£ssigsäure), Rf =(j,Ot>
(A); 0,46 (B); 0,?6 (C); 0,58 (D).
Man löst 6,89 g (10 mMol) der Verbindung 2 und 4,74 g (11 mMol) tert. -Butoxykarbonylphenylalanin-tjentafluorphenylester
in 50 ml Dimethylformamid, setzt N-Methylmorpholin bis zum
Erreichen eines pH-Wertes von ö hinzu und läßt für 1 stunde bei
Zimmertemperatur stehen. Man dampft das Gemisch ein, fü;jt zum
Rückstand 50 ml 10%ge wäßrige Kaliumhydro^ensulfutlösung und
ml Äther zu. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab,
wäscht mit Wasser, nachher mit Äther durch, trocknet über dem
Phosphorpentoxid bei 1 Torr. Die Ausbeute an tert.- iJutoxykarbonylphenylalanyl-o-benzylserylprulylphenylalanin-p-nitrobenzylester
( Verbindung 3) beträgt 7,19 g (ti7,5%).
/ o6/^°=-32,5° (c=l, Dimethylformamid). Rf =0,42 (A), 0,92
(B), 0,93 (C), 0,86 (D), 0,80 (E).
4,11 g der Verbindung 3 (5»0 mMol) und 5 ml Hydrazinhydrat
in 100 ml methanol werden 3 Stunden bei Zimmertemperatur durchgemischt,
dann für 20 stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Man dampft bis 20 ml ein, gibt 100 ml Wasser und 50 ml
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Äther hinzu, filtriert, wäscht den Niederschlag auf dem Filter mi
Wasser, dann mit Ätner durch. Die Ausbeute am tert. -ßutoxykarbonylphenylalanyl-o-benzylserylprolylphenylalanin-hydrazid
( Verbindung 4) betragt 3,33 g (95/«)· /οί/^υ=-51,20 (c =1,
Dimethylformamid). fif=O,3O (A), O,Öl (B), 0,90 (C), 0,73 (D).
Zu einer Lösung von 12,ö g (34,3 mMol) tert. -Butoxykarbonylnitroarginin
und 3,80 ml (34,3 mMol) N-Methylmorpholin in
100 ial Dimethylformamid werden bei einer Temperatur von -15°C
4,63 ml (34,3 mMol) Chloressigsäureisobutylester hinzugegeben,
nachher werden 10,0 g (22,ü mMol) Chlorwasserstoffsalz des
c^-üenzyloxykarbonyllysin-p-nitrophen.ylesters in Form von Pulver
zugesetzt. Uan mischt 30 min bei einer Temperatur von -Iu0C
durch, gibt dann wahrend 2 Stunden tropfenweise die Lösuno von
2,55 ml (22,ö mMol) N-Methylmorpholin in 50 ml Dimethylformamid
zu. Lan iai:-';:it üjcu 30 min bei einer Temperatur von -20 0C
durch, gibt dann 1,33 ml (12,1 ioMol) li-Dimethylaminoäthylamlri
zu. .Viederum mischt man 30 min durch, dampft ein, löst den
Rückstand in einem Gemisch aus 100 ml Äthylazetat und 100 ml Wasser. Man wäscht die Äthylazetatschicht mit 10%iger Kaliumhydrofjenkarbonat-
und Kaiiumiiydrogensulfatlösung (zweimalig) und
mit Wasser durch, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert. Man
dampft d'.s Filtrat ein. Die Ausbeute an 0^-Benzyloxykarbonyl—
£-(tert.-butoxykarbonyl-nitroarginyl)-lysin-p-nitrophenylester
( Verbindung 5) beträgt 13,5 g (06,5%). A*/jf= -20,9° (el,
Dimethylformamid) Rf=0,ö0 (A), 0,90 (D).
20 g (53,6 mMol)tert. -Butoxykarbonylnitroarginin und 3/4
Molekül Tetrahydrofuran werden in 300 ml wasserfreiem
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INSPECTED
Äthylazetat suspendiert, es werden unter Abkühlen (O* C) 10,3 g
(56 mMol) Pentafluorphenol und 11,6 g (56 miiol) DiZyklonexylkarbodiimid
zugegeben. Man mischt 10 Stunden bei O JC, filtriert,
schüttelt das Filtrat bei O 0C mit 10%iger Kaliumhydrogenkarbonatlösung
und Wasser (je 100 ml) auf, trocknet dann
mit wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein. Das
erhaltene öl, das tert. -Butoxykarbonylnitroarginin-pentafluorphenylester
enthält, löst man in 3(Ό ml Dimethylformamid, gibt
9»25 g (üO mMol) Prolin, N-iviethylmorpholin bis zum Erreichen
eines pH-Wertes von 8 und tropfenweise Wasser bis zum Auflösen von Prolin hinzu. Man läßt das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen, dampft ein, löst den Huckst -nd in 100 ml Chloroform,
wäscht die erhaltene Lösung mit 50 ml 10/uiger Kaliumhydrogensulf
st lösung, 50 ial Wasser und dann mit 100 ml gesättigter
Kaliumhydrogenkarbonatlösung durch. Den Hydro^enkarbonatextrakt wäscht man mit 50 ml Äther und säuert mit Kaliumhydrogensulfat
bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 2 an. Man extrahiert das erhaltene Gemisch mit 100 ml Chloroform, wäscht
den Extrakt mit 50 ml Wasser, trocknet mit wasserfreiem Magnesiumsulfat,
filtriert, dampft ein, kristallisiert das erhaltene Öl durch das Zerreiben mit dem Äthylazetat-Hexan-Gemisch
(1:1). Die Ausbeute an tert.-Butoxykarbonylnitroarginylprolin
( Verbindung 6) beträft 10,3 g (46,1,0· /<^/^°» - 28,0°.
(c =1, Dimethylformamid). Rf=0,14 (A), 0,50 (B). O,70 (C), /,
67 (D), 0,84 (E).
Aus der Verbindung 6 wird ähnlicn der Synthese der
Verbindung 2 Nitroarginylprolintrifluorazetat ( Verbindung 7)
mit einer Ausbeute von 99/« erhalten. /0V^0 = ~24»4 C0-1»
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Dimethylformamid). E1113=O,65 (1 η-Essigsäure) Rf=0,08 (B),
0,20 (G), 0,22 (D), 0,40 (S). Man löst 10,0 g der Verbindung 5 und ?,7ö g (Ib,5 tiMol) der Verbindung 7 in 100 ml Dimethylformamid
und gibt N-Methylmorpholin bis zum Erreichen eines
pH-vVertes von ö hinzu. Man läßt das Gemisch für 20 Stunden bei
Zimmertemperatur stenen, dampft ein, löst den Rückstand in 50
ml Chloroform, extrahiert dann mit 50 ml 10>iiger Kaliumhydrogensulfatlösung
(zweimalig) und 50 ml Wasser. -Beim Eindampfen
der Chloroformlösung wird der krLafcalline Niederschlag gebildet,
der in Äther suspendiert, filtriert, am Filter mit Äther durchgewaschen wird. Die Ausbeute an<=<-ßenzyloxykarbonyl,
£'-(tert. -butoxykarbonylnitroarginyl)-lysylnitroarginylprolin
( Verbindung 8) beträgt 11,7 6 (96%). Λ*/^°=23,5° (c=l,
Dimethylformamid). Rf =0,02 (Λ), C,50 (B), 0,7ö (C), 0,68 (D).
Aus der Verbindung 8 wird ähnlich der iJynthese der
Verbindung 2 (mit Ausnahme davon, daß statt der Trifluoressigsäure
deren Gemisch mit ivlethylenchlorid in Volumenverhältniasen von 1:1 eingesetzt wird) od-Benzyloxykarbonyl, £-(nitroarginyl>lysylnitroar^inylprolin-trifluorazetat
( Verbindung 9) mit einer Ausbeute von 96% erhalten /öi/J0= - 12,0° (c-1, Dimethylformamid).
E11. «0,52 (1 η-Essigsäure). R~-0,16 (B), 0,52 (C),
il i fa JL
0,54 (D).
Man löst 1,42 g (2,03 mMol) der Verbindung 4 in 50 ml Dimetnylformamid
und gibt unter Abkühlen auf -30 0C 0,66 ml (6,09 saMol) frisch zubereitete wasserfreie 9,25 n-Wasserstoffchloridlösung
in Dioxan in 5 ml Dimethylformamid und 0,31 ml (2,64 mlvlol) tert. -Butylnitrit in 3 ml Dimethylformamid hinzu,
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Man mischt 30 min bei einer Temperatur von -10 0C, gibt dann
bei einer Temperatur von -30 °ClLösun^ von 0,85 ml (6,09 nuMol)
Triethylamin in 10 ml Dimethylformamid und die Lösung von 1,BIg
(2,03 mMol) der Verbindung 9 und 0,28 ml (2,03 mMol) Triethylamin
in 20 ml Dimethylformamid hinzu. Man mischt bei O 0C durch
und setzt portionsweise die Lösung von 0,28 ml (2,03 mMol) Triäthylamin in 10 ml Diinethylforwamid zu (je 2 ml jede ätun-
de). Nachher läßt man das Keaktionsgemisch Tür 20 Stunden
bei O 0C stehen, gießt in 2 1 1&>ige Essigsäure , läßt wiederum
für 20 Stunden bei O 0C stehen. Man filtriert den
gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser durch, trocknet über Phosphorperoxyd bei 1 Torr. Die Ausbeute ano£-Benzyloxykarbonyl,£-(tert,-butoxykarbonylphenylalanyl-o-benzylserylprolylphenylalanylnitroarginyl)-lysylnitroarginylprolin.
( Verbindung 10) beträft 2,44 g (83#). /°^° = -34,2°
(c=l, uimethylformamid). R^O,66 (A), 0,62 (B), 0,8? (C), 0,80
(D).
Man löst 10,0 g (40 mMol) Benzyloxykarbonylprölin in 50 ml
Dimethylf ormamid, gibt 4,45 ml (40 inMol) N-Methylmorpholin und
bei einer Temperatur von -15 0C tropfenweise die abgekühlte
Lösung von 5»3O ml (40 mMol) Chlorkohlensäurelsobutylester in
10 ml Dimethylformamid zu. Dann mischt man das Reaktionsgemisch noch 30 min bei einer Temperatur von -15°ü und setzt die
abgekühlte Suspension von 10,6 g (50 mMol) Glyzin-tert.-butylesterphosphit
und 5,6 ml (50 mlxlol) N-iviethylmorpholin zu. Man
mischt 30 min bei einer Temperatur von -15 0C, dann läßt man
das Reaktionsgemisch für 15 ütunden bei einer Temperatur von
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10 0C stehen. Man dampft das Gemisch ein, löst den Rückstand in
inoi^emisch, bestehend aus 100 ml Äthylazetat und IuO ml
V/asser, wäscht die Äthylazetat schicht mit lC^iger Kaliumhydrogenkarbonatlösung,
mit 10%iger Kai iuiahydrogensulf at lösung
und Wasser (zu je 50 ml durch), trocknet mit wasserfreiem
Magnetsiumsulfat, filtriert und dampft ein. Man kristallisiert
das erhaltene öl durch die behandlung mit Äther-Hexan-Gemisch
(1:1). Die Ausbeute an Benzyloxykarbonylprolylglyζinnert
.-butylester ( Verbindung 11) beträgt 9»2 g (63>o).
öchmp. 71-72 0C./<Χ*/ψ = - 49,0° (c-1, üiwethylformarnid).
Rf=0,55 (A), 0,64 (B), 0,68 (C).
Man hydriert 5»0 g der Verbindung 11 in 50 ml Äthanollö-
sung in Gegenwart von Palldiumechwarz während 5 Stunden. Nachher
filtriert man den Katalysator ab, dampft das Filtrat ein, löst den Rückstand im Gemisch aus Trookenäther und Hexan
(1:2) und dampft wiederum ein. Dabei erfolgt Kristallisation
und nach dem vollen Eindampfen erhält man eine farblose kristalline Substanz. Die Ausbeute an Pr olylgly ζ in-tert .-
-butylester ( Verbindung 12) beträgt 2,8 g (89£). üchmp.
56-57 0O. /(X/^0=- 5b,6° (c=l, Dimethylformamid). ßaiQ =0,83
ln-ßssigsäure).
iian löst 2,44 g (1,68 mMol) der Verbindung 10 in 30 ml
Dimethylformamid, gibt bei 0 0C 1,40 g (1,85 mldol) Komplex von
Dizyklohexylkarbodiimid und Pentafluorphenol (1:3) ("Komplex
F") und 0,77 g (3,36 mMol) der Verbindung 12 hinzu. Man läßt das Gemisch für 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, dampft
ein, gibt dann 50 ml Methylenchlorid zu, filtriert, dampft das
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Piltrat ein, zerreibt den Rückstand mit Äther. Man trägt die
erhaltene Substanz auf die Kolonne mit Siliagel (3x100 om)
auf, laut durch die Kolonne zuerst das Chromatograph is ehe
System A (1 Liter), dann das Sjsieia B durch. Man vereinigt die
Fraktionen, die bei 280yüm absorbieren, und trägt diese wieder
auf die Kolonne mit Siliagel (3x250 cm) auf, eluiert mit
dem System B, vereinigt die Fraktionen, die reines iJekapeptid
enthalten (es wird dünnschicht chromatographitch kontrolliert
)» dampft ein, zerreibt mit Äther. Die Ausbeute an «sC-Benzyloxykarbonyl, £-(phenylalanyl-o-benzylserylprolylphenylalanylnitroarginyl)-lysylnitroarginylprolylprolylglyzin-tert.
-butylester ( Verbindung 13) beträgt 1,95 S (70%).. /oC/ψ =-4Ö,0° (c=l, Dimethylformamid). Rf=0,ü8 (A),
C,82 (B), 0,91 (C), 0,80 (D).
Man löst 1,0 g (0,60 mMol) der Verbindung 13 in 10 ml wasserfreiem
Methylenchlorid und gibt bei O 0C 10 ml trockene 8 n-
Wasserstoffchloridlösung in Dioxan zu. Man IaBt das Gemisch
für 15 min bei Zimmertemperatur stehen, dampft bei 20 0C ein,
zerreibt den Rückstand mit wasserfreiem Äther. Die Ausbeute an oC-Benzyloxykarbonyl, £-(phenylalanyl-o-benzylserylprolylphenylalanylnitroarginyl)-lysylnitroarginylprolylprolylglyzinhydrochlorid
( Verbindung 14) beträft 0,90 g ^ °
^ - -46,5° (c=l, Dimethylformamid). %ia=0,43 (5 n-JSssigsäure).
Rf=0,2l (B), 0,76 (C), 0,58 (D).
Man löst 0,33 S (0,214 mMol) der Verbindung 14 und 0,030 ml (C,216 mMol) Triäthylamin in 800 ml Dimethylformamid (man
trocknet Dimethylformamid über Bariumoxid, destilliert,
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rektifiziert dann über Ninhydrin in Argonatmosphäre bei
1 Torr ), kühlt auf eine Temperatur von -6 0C ab, gibt 49,4
mg N-Oxysukzinimld (ü,42ü mMol) und unter Rühren (in der Argonatmosphäre)
während IO Stunden die Lösung von 66,4 mg Dizyklohexylkarbodiimid in 10ü ml Dimethylformamid hinzu. Dabei
hält man die Temperatur von -6 0C konstant. Dann läßt man
das Gemisch für 20 Stunden bei einer Temperatur von -5 0C und
für 36 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Man dampft das
Gemisch ein, zerreibt den Rückstand mit Äther, wäscht nachher
mit Wasser durch. Man trägt die erhaltene Substanz auf eine Kolonne mit Silikagel (2x100 cm) auf, eluiert mit 0,5 ml
des Chromatographischen Systems A, dann mit dem System B. Man
vereinigt die Fraktionen, die das angestrebte Zyklopeptid enthalten
(die chromato.jraphisch beweglichste Komponente des Gemisches
der Zyklisation von der Feptidnatur absorbiert bei 2Ö0 nm). Man dampft das Gemisch ein, zerreibt mit Äther. Die
Ausbeute an Zyklo- ^od-benzyloxykarbonyl, S-(phenylalanyl~o-
-benzylserylprolylphenylalanylnitroarginyl)-lysylnitroarginylprolylprolylglyzin/
( Verbindung 15) beträgt 25 nig (7»9%)·
/<*/J3° = -71,2° (c=0,5, Methanol). Rf =0,05 (A), 0,69 (B),
0,84 (C), 0,62 (D).
Man löst 20 mg (0,0135 mMol) der Verbindung 15 in 1 ml
Methanol, gibt 1 Tropfen Essigsäure und 0,2 ml Aasser zu. Man
hydriert beim Luftdruck während 70 Stunden in Gegenwart von
frisch zubereitetem Palladiumschwarz. Man filtriert das Gemisch, dampft ein, lyophilisiert dreimal aus Wasser. Die Ausbeute an
Zyklo- (N -kallidin) ( Verbindung 1) beträgt 17 mg (95/t.).
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Die erhaltene Substanz erweist sich ehrοmatοgraphisch und
elektrophoretisch als vollständig rein. Bei der Inkubation
mit Trypsin geht die Spaltung unter Bildung von Kali id in vor
sich, das seinerseits in Lysin und Bradykinin zerfallt ( Elektrophorese und Chromatographie der Abspaltungsprodukte mit
substanzen)
Kontroll/.was die zyklische Struktur beweist. E^s =0,05 (1 n-Essi{jSäure). R^-O,60 (Methanol-Wasser-Ainmoniumazetat ml:0,5 ml:0,15 g); silanisierte "Merck"-Platte.
Kontroll/.was die zyklische Struktur beweist. E^s =0,05 (1 n-Essi{jSäure). R^-O,60 (Methanol-Wasser-Ainmoniumazetat ml:0,5 ml:0,15 g); silanisierte "Merck"-Platte.
Man löst 6,4 g (16,6 mMol) tert.-Butoxykarbonylphenylalanin-p-nitrophenylester,
1,13 g (15 mMol) Glyzin und 1,6? ml (15 mMol) N-Methylmorpholin im Gemisch aus 200 ml Dimethylformamid
und 20 ml Wasser. Man läßt die erhaltene Lösung für 20
Stunden bei Zimmertemperatur stehen, dampft ein und löst da9
zurückgebliebene öl im Gemisch aus 80 ml 10%ige wäßrige Kaliumhydrogenkarbonatlösung
und 50 ml Äthylazetat, fwan trennt
die Ä'thylazetatschicht ab, extrahiert die wäßrige Schicht mit Äther (50 ml) und neutralisiert mit dem Überschuß an 10%iger
wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung (bis zum Erreichen eines
pH-Wertes von 2). Die erhaltene Lösung extrahiert man mit Ä'thylazetat (2x50 ml), wäscht den Extrakt mit Wasser (%) ml)
durch, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert
und dampft bis zur Trockne ein. Man erhält eine farblose kristalline Substanz. Die Ausbeute an tert. -Butoxykarbonyl-
-phenylalanylglyzin ( Verbindung 16) beträgt 4,0g (82,7%)·
Für die Analyse kristallisiert man aus Äthylazetat.
Schmp 165 0C unter Zersetzung. /o^/|ü_ - 9,0° (c =1, Dimethyl-
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formamid). Rf=0,85 (A), 0,90 (B), 0,8ö (C).
Man löst 2,80 g (8,7 mfclol) der Verbindung 16 in 50 ml
trockenem Dimethylformamid , fügt 1,84 g (10 mMol) Pentafluorphenol
zu, kühlt auf sine Temperatur von -20 0C ab und setzt
1,90 g (9,2 miäol) Dizyklohexylkarbodiimid hinzu, scnüttelt
bis zum Auflösen des letzteren und läßt für 20 min bei O 0C
stehen. Nachher gibt man 4,15 g (8,7 miwol) Pr ο Iy 1 phenyl al anin-p-niLrobenzylesterhydrobromid
und W-Methylmorpholin bis
zum Erreichen eines pH-Wertes von 8 zu. Man läßt das Gemisch für 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, dampft ein, gibt
zum Rückstand 100 ml Methylenchlorid zu, filtriert, extrahiert das Filtrat mit 10%iger Kaiiumhydrogenkarbonatlösung, 10%iger
Kaliumhydrogensulfatlösung und Wasser (zu je 100 ml). Man
trocknet das Gemisch über wasserfreiem Magnesiumsulfat,
filtriert, dampft das Filtrat ein. Dabei wird ein öl gebildet,
das man durch das Zerreiben mit wasserfreiem Äther kristallisiert. Die Ausbeute an tert. -Butoxykarbonylphenylalanylglyzyl-prolylphenylalanin-p-nitrobenzyleeter
( Verbindung 17) beträgt 5,4 g (88,4*0; Schmp. 125-155 0C. / o</|-0 =-45
(c =1, Dimethylformamid), Rf =0,88 (A), 0,91 (B), 0,91
Man erwärmt 3,0 g (4,26 mMol) der Verbindung 17 und 1,0 ml
Hydrazinhydrat während 1 Stunde in 30 ml Äthanol bei einer Temperatur
von 70 0C. Dann filtriert man das Gemisch, ^ibt zum
Filtrat 50 ml Wasser hinzu und läßt für 20 Stunden bei einer Temperatur von - 10 0C stehen, filtriert ab und wäscht die
dem
Kristalleauf/Filter mit 30 ml 50%igem wäßrigem Äthanol, dann
Kristalleauf/Filter mit 30 ml 50%igem wäßrigem Äthanol, dann
mit MaeSer bis zum Erhalten der neutralen Reaktion des FiIt-
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rats durch. Man trocknet im Exsikkator über Phosphorpentoxid.
Die Ausbeute an tert. -ßutoxykarbonylphenylalanylglyzylpropylylpheny^alanin-hydrazid
( Verbindung lö) betraft
2,30 g (92,8). ^chmp 140-160 0G. /<*/ß°= -59,8° (c=l,
Dimethylformamid). Rf=G,93 (A), 0,92 (B), 0,91 (D).
(s. Bsp. 1) Man löst 10,0 g (14,2 mMol) der Verbindung 5/in 100 ml
Dimethylformamid, gibt 2,46 g (21,4 mMol) fein zerrie.-benes Prolin
und 1,66 ml (14,9 mMol) N-Metnylmorpholin zu und miecht
mit Magnet rührwerk 20 Stunden durch. Man dampft dann das Gemisch
ein, löst den Rückstand im uemisch von 10ü ml Ätnylazetat
und 100 ml 10%iger Kaliumhydrogensulfatlösung, trennt die
wäßrige Schicht ab und extrahiert die Äthylazetat schicht mit 10%iger Kaliumhydrogensulfat lösung und dann mit 10/c/iger Kaliumhydrogenkarbonatlösung
(zu je 100 ml). Man trennt die wäßrige
und Hydrogenkarbonatschicht ab, neutralisiert mit dem Überschuß
an lO/oiger Kaliumhydrogensulfatlösung bis zum Erreichen
eines pH-Wertes von 2 und extrahiert mit Äthylazetat (2x100 ml). Man trocknet den Extrakt mit wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert,
dampft ein. Man erhält eine farblose amorphe Substanz. Die Ausbeute an oi-ßenzyloxykarbonyl, £-(tert. -butoxykarbonylnitroarginyl)-lysylprolin
( Verbindung 19) beträgt 7,9 g (82%). /oC/q0 = -23,1° (C=I, Dimethylformamid). Rf=0,^4 (A),
0,81 (D). Aus der Verbindung 19 erhält man ähnlich der
Synthese der Verbindung 2 cxf-Benzyloxykarbonyl, ^-(nitroarginyl)
- lysylprolintrifluorazetat ( Verbindung 20) mit einer Ausbeute
von 98;έ. E^^ - 49 (5 η-Essigsäure). /o£/^G» - 11,1°
(c =1, Dimethylformamid). R^O,57 (C), 0,70 (S).
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Man löst 2,1 g (3,62 mfiiol) der Verbindung 18 in 50 ml
Dimethylformamid, kühlt auf eine Temperatur von -30 0C ab,
gibt unter Rühren das abgekühlte (-70 0C) Gemisch aus 3,5 nil
(15,7 miViol) 4,5 n-LÖsung des trockenen Wasserstoff Chlorids
in Tetrahydrofuran und 20 ml Äthylazetat zu. Darin gibt man
bei einer Temperatur von -30 0C tropfenweise eine abgekühlte
Lösung von 0,45 ml (3,87 mMol) tert. -Butylnitrit in 10 ml
Äthylazetat hinzu. Man läßt das Gemisch für 30 min bei einer
Temperatur von -25 0C stehen, gibt dann 1,76 ml (15 »8 mälol)
N-Iviethylmorpholin und nachher noch eine/Lösung von 2,6ö g der
Verbindung 20 (3,87 mfnol) und 0,44 ml N-Methylmorpholin in
50 ml Dimethylformamid hinzu. Man läßt das Gemisch für 3 Tage bei einer Temperatur von -10 0C stehen, dampft ein, löst den
Rückstand im Gemisch von 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser. Man trocknet die Methylenchloridschicht ab, wäscht in
bestimmter Reihenfolge mit 10%iger Kaliumhydrogenkarbonatlösung,
mit 10%iger Kaliumhydrogensulfatlösung und Wasser (zu je 100 ml) durch, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat,
filtriert und dampft ein. Man erhältein öl, das unter Zerreiben mit dem Äther-Äthylazetat-Gemisch (1:1) kristallisiert
wird. Die Ausbeute an oi-Benzyloxykarbonyl, S-(tert.-butoxykarbonylphenylalanylglyzylprolylphenylalanylnitroarginyl)-lysylprolin
( Verbindung 21) beträgt 3,50 g (05,8%), ^chmp. 140-177 0C. /^/§°= -44,1° (c =1, Dimethylformamid).
Rf=O,53 (A), 0,37 (B), 0,87 (D).
Man löst 2,70 g (2,40 mMol) der Verbindung 21 in 40 ml Dimethylformamid, kühlt auf O0C ab und fügt 2,19 g (2,89 mttol)
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des "Komplexes i"1 und 1,1 g (4,8 mMol) der Verbindung 12 hinzu.
Dann läßt man das Gemisch für 20 stunden bei Zimmertemperatur
stehen, dampft ein, löst den Rückstand in 50 ml Methylenchlorid,
filtriert, wäscht das Filtrat mit lO^iger Kaliumhydrogensulfatlösung
und 50 ml Wasser durch. Man trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert, dampft ein.
Man löst den Rückstand zweimal im minimalen Methylenchloridvolumen und fällt mit Äther aus. Die Ausbeute an <*-Benzyloxykarbonyl.
£ -(tert.-butoxykarbonylphenylalanylülyzylprolylphenylalanylnitroarginyl)-lysylprolyprolylglyzin-tert.-butylester
( Verbindung 22) betrügt 2,8 g (87,2%), *>chmp.
I5O-I93 0C unter Zersetzung. /o£/2°= -60,3° (c=l, Dimethylformamid).
Rf =0,57 (A), 0,80 (B), 0,60 (D).
Man löst 1,8 g (1,35 mMol) der Verbindung 22 bei O 0C
in 20 ml des Gemisches aus Tr if luoressigsäure und iviethylenchlorid
(1:1), läßt für 20 min bei Zimmertemperatur stehen und
dampft bei ü 0C ein. Man kristallisiert den Rückstand durch
Zerreiben mit 50 ml trockenen Äthers, löst in 10 ml
serfreie-m Dimethylformamid , setzt 0,33 ml (1,5 mMol)
4,5 η-Lösung von wasserfreiem WasserstoffChlorid in Tetrahydrofuran zu und fällt mit 100 ml Äther aus. Die Ausbeute an
oC-Benzyloxykarbonyl, ^.-(phenylalanylglyzylprolylphenylalanylnitroarginyl)-lysylprolylprolylglyzinhydrochlorid(
Verbindung 23) betragt 1,55 g (95#). Λ*/§°- - 77,ö°. öchmp 140-192
0C. 1^=0,73 (C), 0,74 (E).
Aian löst 1,1 g (0,91 mMol) der Verbindung 23 in 2 ml Dimethylformamid
(getrocknet über Bariumoxid und destilliert
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über Ninhydrin unmittelbar vor dem Gebrauch) und gibt bei O °c
unter Rühren in der Atmosphäre des trockenen Argons 1,5 g (1,98 mMol) des "Komplexes F" zu. Dann gibt man bei Zimmertemperatur
während 6 Stunden die Lösung von 0,19 ml (1|33
mlvlol) Triäthylamin in 300 ml Dimethylformamid zu. Man läßt
das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur für 2 Tage stehen und dampft ein. Den Rückstand kristallisiert man durch
Zerreiben mit wasserfreiem Äther, filtriert, wäscht den Niederschlag
am Filter mit Äther, dann mit Wasser durch. Das erhaltene
Produkt untersucht man nach der Methooe der Dünnschichtchromato^raphie
im System B. Man nimmt an, daß die Substanz
mit Rf=0,4 das gesuchte Zyklopeptid ist (eines der
Hauptprodukte der Zyklisation, ist chromatographisch beweglich,
durch die -Besichtigung im UV-Licht und mit dem Benzidinreagens
nachweisbar). Das Zyklisationsgemisch wird vorläufig
auf der Kolonne mit Silikagel (2x100 cm) gereinigt, indem als Elutionsmittel das System ChIoroform-Äthanol-n-Butanol-Äthylazetat
(10:6:4:3) ausgenutzt wird. Die Fraktionen, die das gesuchte Zyklopeptid enthalten, werden wieder auf einer Kolonne
mit Silikagel (3x250 cm) gereinigt, indem als Elutionsmittel
das System B ausgenutzt wird. Die Fraktionen, die reines Zyklopeptid
enthalten, werden vereinigt, eingedampft, der Rückstand wird mit Äther zerrieben. Die Ausbeute an Zyklo-^/c<-benzyloxykarbonyl,
£-(phenylalanylglyzylprolylphenylalanylnitroarginy^-lysylprolylprolylglyzy]^
( Verbindung 24) beträgt 102 mg (9,7%)· Schmp. 163-165 0C. Molekulargewicht: gefunden
1024 (wurde kryoskopisch unter Ausnutzung der Harnstoffschmel-
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ze bestimmt). Berechnet nach der Formel 1163,31· Λ*/χ) =-64,1°
(c =1, Dimethylformamid). Rf=O,37 (A), 0,43 (B), 0,89 (C),
0,37 (D), 0,96 (E).
Man löst 26 mg (0,0223 mMol) der Verbindung 24 in 0,5 ml Eisessig, gibt dann 0,2 ml frisch zubereiteter gesättigter Lösung
des trockenen Wasserstoffbromids in Essigsäure zu. Man
läßt das Gemisch für 1 ütunde bei Zimmertemperatur steaen,
gibt dann 5 ml wasserfreien Äther zu. Man suspendiert den
gebildeten Niederschlag lOinal in 5 ml wasserfreiem Äther
und dekantiert. Dann läßt man im Exsikkator über Kaiiunihydroxid
bei 1 Torr stehen. Die Auebeute an Zyklo- [(C- phenyl al any Ig Iyzylprolylphenylalanylnitroarginyl)-lysylprolyl^lyzylj
-hydrobromid beträgt 23,4 mg (94,7#). ^i3-0»^0 (5 η-Essigsäure).
/0^0= -4b,0° (c=0,5, dimethylformamid).
Man löst 20 mg (0,018 mMol) der Verbindung 25 in 0,5 ml
Dimethylformamid, gibt 26,7 mg (0,036 mMol) Tribenzyloxykarbonylart;inin-pentafluorphenylester
und die N-Methylmorpholinlösung in Dimethylformamid bis zum Erreichen eines pH—'.Vertes von
6 zu. Man läiit das Gemisch für 1 stunde bei Zimmertemperatur
stehen, dampft ein, zerreibt den Rückstand mit 3 ml wasserfreiem Λthylazetat, suspendiert den gebildeten Niederschlag
3mal im wasserfreien Äthylazetat und dekantiert. Man
trocknet dann den Rückstand mit dem Trockenluft strahl und suspendiert
3mal in 3 ml Wasser und dekantiert. Man trocknet bei
1 Torr über Kai iumhydr oxid und Phosphor pent oxid . Die Ausbeute
an N -Tribenzyloxykarbonylarginylzyklo- [£-(. phenyl al anylglyzylprolylphenylalanylnitroarginyl)-lysylprolylglyzyl]
( Ver-
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bindung 26) beträgt 26,0 mg (91%). Rf -0,67 (B). /0^0- -61,2°
(C=O,5, Essigsäure).
Man hydriert 23 mg (0,014 mMol) der Verbindung 26 beim
Luftdruck in Gegenwart von Palladiumschwarz im Gemisch von 0,4 ml Essigsäure, 0,2 ml Methanol und 0,04 ml Wasser während
20 Stunden. Man dampft das Gemisch ein, lyophilisiert aus Wasser. Man erhält ein flaumiges Pulver. Das Produkt ist elektrophoretisch
und Chromatograph is ch einheitlich. Die Ausbeute an N -Arginyl-ZyklopN -l-lys^l,6-glyzin)bradykinin^ (die
Verbindung II) beträgt 1?,7 mg (96%). E^13 =0,00 (1 o-Essigsäure).
/cQ^ - -0,62° (c=0,5, H2O).
Man löst 1,03 g (22,3 mMol) tert.-Butoxykarbonyl-o-benzylserin-pentafluorphenylester
und 6,7 g (23»4 mMol) Prolinp-nitrobenzylesterhydrochlorid
in 200 ml Dimethylformamid und gibt Triäthylamin bis zum Erreichen eines pH-Wertes von ö zu.
Man mischt das Gemisch 2 Stunden .bei Zimmertemperatur durch, dampft ein, löst den Rückstand im Gemisch aus 200 ml Äther
und 100 ml Wasser. Man trennt die organische Schicht ab, extrahiert mit 100 ml 10%iger Kaliumhydrogenkarbonatlösung, dann
mit 100 ml 10%iger Kaliumhydrogensulfatlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert, dampft ein. Man erhält
ein öl, das tert.-Butoxykarbonyl-o-benzylserylprolin-p-
-nitrobenzylester ( Verbindung 27) enthält. Rfe0,95 (A),
0,77 (ß), 0,95 (C), 0,76 (D) und Pentafluorphenol. Man löst es
in Tr if luor essigsäure, läßt 20 min bei Zimmertemperatur stehen,
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dampft dann ein. Man neutralisiert den Rückstand, der o-Benzylserylprolin-p-nitrobenzylester-trifluorazetat
( Verbindung 2Ö) enthält, mit Triäthylamin bis zum Erreichen eines
pH-Wertes von 8, gibt 10 g (22»2 mMol) tert.-ßutoxykarbonylphenylalanin-pentafluorphenylester
zu. Man läßt das Gemisch 1 Ütunde bei Zimmertemperatur stehen, setzt nachher 1 ml
ß-Dimethylaminoäthylamin hinzu. Nach 10 min neutralisiert man
das Geniech mit Essigsäure bi3 zum Erreichen eines pH-Jertes
von 6, dampft ein, löst den Kückstand im Gemisch aus 100 ml
Äther und 100 ml Wasser, trennt die ätherische Schicht ab,
wäscht mit ICO ml 10%iger Kai iumhydrogenkarbünat lösung, 100 ml
logger Kaliumhydrogensulfatlösung, dann mit ICO ml Wasser
durch. Man gibt 50 ml Benzol zu, dampft ein, reinigt das erhaltene
dunkelbraune Ül chrumato^raphisch /700 g iJilikagel,
man eluiert zuerst mit dem Heptan-Äthylazetat-Gemisch (5*1)»
dann mit dem Chromatographiseheη Üysfcem A/. Nach dem Eindampfen
des Eluats erhält man ein hellbraunes Öl. Die Ausbeute an tert.-Butoxykarbonylphenylalanyl-o-benzylserylprolin-p-
-nitrobenzylester ( Verbindung 29) beträgt 9,7 g (64,5%).
Für die Analyse kristallisiert man einen geringen Teil
durch Zerreiben mit Hexan. /<xl/Jp= -29,1° (c=l, Dimethylformamid).
Bfa0,94 (A), 0,77 (B), 0,96 (C), 0,81 (D).
Aus der Verbindung 29 erhält man ähnlich der Synthese
der Verbindung 2 Phenylalanyl-o-benzylserylprolin-p-nitrobenzylester-trifluorazetut
( Verbindung 30), das ein öl darstellt, mit einer Ausbeute von 8,9 g (97^). Für die Analyse
kristallisiert man einen geringen Ölteil durch Zer-
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reiben mit Hexan. /e^/jp- -16,3° (c=l, Dimethylformamid).
Kdia =0,61 (1 n-£ssi{jsäure). Rf=0,l2 (A), 0,66 (B), G,ÜÖ (C),
0,62 (D).
Aus der Verbindung 30 erhält man ähnlich mit der Synthese
der Verbindung 29 unter Ausnutzung des tert .-Butoxykarbonylglyzin-pentafluorphenyl
esters ein Gemisch, das aus tert.-Butoxykarbonylglyzylphenylalanyl-o-benzylserylprolin-p-nitrobenzylester
( Verbindung 31) besteht. Rf-üt?l (A), 0,76
(B), 0,95 (C), 0,80 (D) und Pentafluorphenol, das man mit Trifluoressigsäure
ähnlich der Herstellung der Verbindung 28
unter Bildung des Öls behandelt, das Glyzylphenylalanyl-o-benzylserylprolin-p-nitrobenzylester-trifluorazetat
( Verbindung 32) enthält. £Hia=0»5Ö ^1 η-Essigsäure)·, Rf=0,02 (A),
0,2 (B), ü,67 (C), 0,62 (D). Man neutralisiert das öl, das
die Verbindung 32 enthält, und setzt es für die Reaktion mit tert.-Butoxykarbonyl-prolinpentafluorphenylester ähnlich
der Herstellung der Verbindung 29ein. Man reinigt das erhaltene öl chromato^raphisch /700 g üilikagel, man eluiert zuerst
mit Chloroform, dann mit dem Gemisch vom chromatographischen
System A und isopropanol (4:1)/. Nach dem Eindampfen des KIuats erhält man ein hellbraunes Öl, das man durch das Zerreiben
mit dem Äther-Hexan-Gemisch (1:1) kristallisiert. Die Ausbeute an tert.-äutoxykarbonylprolylglyzylphenylalanyl-o-benzylserylprolin-p-nitrobenzylester
( Verbindung 33) beträgt 52%. /oi/29 _ _43fo° (CsBl, Dimethylformamid), Rf=0,58 (A), 0,72 (B),
0,94 (C), 0,78 (D).
Man löst 2,5 g (3»0 midol) der Verbindung 33 in 20 ml Methy-
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lenchlorid, gibt dann 4 ml Trifluoressigsäure hinzu. Man
läßt das Gemisch für 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen,
dampft ein, kristallisiert den Rückstand durch das Zerreiben
mit wasserfreiem Äther. Die Ausbeute an Prolylglyzylphenylalanyl-o-benzylserylprolin-p-nitrobenzyleeter-trifluorazetat
( Verbindung 34) beträft 2,47 g (W). /<*^9= -27,8° (c-1,
Dimethylformamid); %ia»O,57 (l-Essigsäure); Rf=0 (A), 0,13(B),
C,81 (C), 0,26 (D). 1,36 g (3,27 mil öl) der Verbindung 6, 0,60g
(3,27 mMol) Pentafluorphenol und 0,67 g (3,27 mmiol) Dizyklohexylkarbodimid
löst man bei O 0C in 50 ml wasserfreiem Δΐβ-tnyl
enchl or id, läßt für 1 ütunde stehen, filtriert. Im FiItrat
löst man 2,36 g (2,8 mMol) der Verbindung 34, gibt Triethylamin
bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 8 hinzu, läßt für
20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Man extrahiert das Gemiacn
mit 30 ml 10%iger Kaliumhydrogenkarbonatlösung, dann mit
50 ml 10%iger Kaliumhydrogensulfatlösung und 50 ml Wasser,
dampft ein, reinigt den Rückstand cnromatographisch /200 g
bilikagel, als Elutionsmittel wird das Chromatographische System
A und Isopropanol (4:1) ausgenutzt/. Man kristallisiert den Rückstand nach dem Eindampfen der Eluatfraktion durch
Zerreiben mit Äther. Die Autbeute an tert.-Butoxykarbonylnitroarginylprolylprolylglyzylphenylalanin-o-benzylserylprolin-p-nitrobenzylester
( Verbindung 35) beträgt 1,9 g (60%). /o£/p9= -50,0° (c=l, Dimethylformamid). Rf-0,08 (A), 0,61 (B),
0,96 (C), 0,56 (D).
MuH löst 1,45 g (1,29 mMol) der Verbindung 35 in 18 ml
Azeton, fügt 7 «nl .'/asser, 1 mg Thymolphthalein und unter Rühren
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1,3 ml 1 η-Natriumhydroxid (portionsweise zu je 0,3 ml) während
7 stunden zu. Die nächste Alkaliportion gibt man nach dem Verschwinden
der blauen Färbung zu. Man neutralisiert das Gemisch
mit 10%iger Kaliumhydrogensulfatlösung bis zum Erreichen eines
pH-'.7ertes von 6, dampft bis zum Verschwinden des Azeton&eruchs
ein. Man gibt 30 ml Methylenchlorid zu, wäscht die organische
Schicht mit 30 ml l%iger Kaliumhydrogensulfatlösung und Wasser
(dreimal zu je 30 ml), dampft ein, kristallisiert den Rückstand
durch Zerreiben mit wasserfreiem Äther. Die Ausbeute an tert.-ßutoxykarbonylnitroarginylprolylp'rolylglyzylphenylalanyl-o-benzylserylprolin
( Verbindung 36) beträgt 1,1g (06%). /<^/2\ = -56,5° (c=l, Dimethylformamid); R^O,04 (A), 0,56 (B),
0,90 (C), 0,5^ (D).
Mari verwandelt 5 g (13»4 mMol) tert.-Butoxykarbonylnitroarginin
in Pentafluorphenylester (siehe die Synthese der Verbindung
6). Man löst das öl, das tert.-Butoxykarbonylnitroargininpentafluorphenylester
enthält, in 75 ml Dimethylformamid, gibt 4,3 g (20 uMol)u) -Aminododekansäure und N-Methylmorpholin
bis zum Erreichen eines pH-V/ertes von 8 und 20 ml Wasser zu. Man
mischt das Gemisch intensiv bei Zimmertemperatur während 20 Stunden,
filtriert, dampft das Filtrat ein, reinigt den Rückstand chromatographisch /1 kg Silikagel, man eluiert zuerst mit dem
Chromatographischen System A, dann mit dem Gemisch aus dem chromatorgraphischen
System A und Isopropanol (4:1)/. Man kristallisiert den Rückstand nach dem Eindampfen des Sluats durch
Zerreiben mit Hexan. Die Ausbeute an tert.-Butoxykarbonylnitroarginyl-&)-aminododekansäure
( Verbindung 37) beträgt 1,5 g
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(22%). Λ*/25- -4,l°(c=l, Dimethylformamid); R^=O,19 (A),
D
0,70 (B), 0,87 (C), 0,75 (D).
0,70 (B), 0,87 (C), 0,75 (D).
Aus der Verbindung 37 erhält man ähnlich mit der Synthese der Verbindung 2 Nitroarginyl- Ä^-aminododekansäuretrifluorazetat
(die Verbindung 38) in einer Ausbeute von 96%. &nia=
=0,58 (1 η-Essigsäure); Rf=0 (A), 0,33 (B)1 0,48 (C), 0,55(D).
Man löst 1,3 g (2,45 mMol) der Verbindung 38 in 30 ml Dimethylformamid,
gibt N-Methylmorpholin bis zum Erreichen eines
pH-Wertes von 8, dann 2,0 g (4,6 mMol) tert.-Butoxykarbonylphenylalaninpentafluorphenylester
zu. Man läßt eine Stunde bei Zimmertemperatur stehen, dampft ein, löst den Rückstand in
50 ml Methylenchlorid und wäscht mit 50 ml 10%iger Kaliumhydrogensulfatlösung
und 50 ml Wasser (zweimal) durch. Man dampft das Gemisch ein, reinigt den Rückstand ehromatοgraphisch
(200 g Silikagel, man eluiert chromatographisch mit dem System
A). Den Rückstand nach dem Eindampfen der Eluatfraktion
kristallisiert man durch das Zerreiben mit Hexan. Die Ausbeute an tert. -Butoxykarbonylphenylalanylnitroarginyl- Cc
dekansäure ( Verbindung 39) beträft 0,5 g (31;*)«
(c =0,2, Dimethylformamid). Rf=ü,19 (A), 0,76 (B), 0,91 (C),
0,80 (D).
Man löst 0,45 g (0,68 mMol) der Verbindung 39 in 10 ml Eisessig und gibt 1 ml gesättigte Lösung wasserfreien IVas-
serstoffchlorids in Dioxan hinzu. Man läßt das Gemicch für
30 min bei Zimmertemperatur stehen, dampft ein, kristallisiert den Rückstand durch Zerreiben mit wasserfreiem Äther,
trocknet im Exsikkator über Kaiiurahydroxid. Die Ausbeute an
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Phenylal any lnitroarginyl-^-aminododekansäurehydroclilorid
(die Verbindung 40) beträgt 0,4 g (98%). /od/^9 =+3,8°(c=l,
Dimethylformamid), Ej113 = U,44 (1 n-ICssigsäure); H^=O (A),
0,79 (C), 0,50 (D).
Man löst 0,76 g (0,77 πώΐοΐ) der Verbindung 36 und 0,53 8
(0,70 mlvlol) des "Komplexes F" in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid.
Man läßt das Gemisch für 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gibt dann 0,4 g (0,67 mivlol) der Verbindung
40 und Diisopropyläthylamin bis zum Erreichen eines pH-vVertes
von 8 zu. Man läßt das Gemisch für 20 btunden bei Zimmertemperatur
stehen, dampft dann ein, zerreibt den Rückstand mit wasserfreiem Äther. Man reinigt das Gemisch Chromatographisch
( 1 kg Silikagel, man führt die fünfmalige Rezirkulation unter
Ausnutzung des chromatographischen Systems B als Elutionsmittel durch). Den. Rückstand nach dem Eindampfen der Eluatfraktion
kristallisiert man durch Zerreiben mit wasserfreiem
Äther. Die Ausbeute an tert .-Butoxykarbonylnitroarginylprolylprolylglyzylphenylalanyl-o-benzylserylprolylphenylalanylnitroarginyl-&/-arainododekansäure
( Verbindung 41) beträgt 0,56 g (5W. /ot/f?= -47,5°(c=l, Dimethylformamid). RfSS0 (A),0,09
(C), 0,64 (D).
100 mg (0,065 mMol) der Verbindung 41 und 67,3 mg (0,089
mMol)"des Komplexes F" löst man in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid. Man läßt das Gemisch für 20 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen, dampft ein, kristallisiert den Rückstand durch
Zerreiben mit wasserfreiem Äther. Dann löst man ihn wieder in 2 ml uiethylenchlorid, filtriert, dampft das Filtrat ein,
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zerreibt den Rückstand mit wasserfreiem Äther. Die Ausbeute an tert. -Butoxykarbonylnitroarginylprolylprolylglyzylphenylalanyl-o-benzylserylprolylphenylalanylnitroarginyl-^-aiüinododekansäure-pentafluorphenylepter
( Verbindung 42) beträgt 105 mg (95%).
100 mg (0,059 mMol) der Verbindung 42 löst man in 2 ml
wasserfreiem Methylenchlorid, ^ibt dann 0,1 ml gesättigte Lösung
des wasserfreien WasserstorfChlorids in Dioxan zu. Man
läßt das Gemisch für 30 min bei Zimmertemperatur stehen, gibt
dann 20 ml wasserfreien Äther zu. Man filtriert den gebildeten
Niederschlag ab, wäscht mit wasserfreiem Äther durch, läßt im Vakuumexsikkator über Kaiiumhydroxid stehen. Die Ausbeute
an Nitroarginylprolylproiylglyzylphenylalanyl-o-benzylserylprolylphenylalanylnitroarginyl-&)-aminododekansäure-pentafluorphenylesterhydrochlorid
( Verbindung 43) beträft 92 mg (95%).
Zu einer Lösung aus 0,11 ml (0,64 mMol) Diisopropyläthyiamin
in 200 ml Dimethylformamid gibt man unter intensivem Rühren die Lösung von 90 mg (0,055 mMol) der Verbindung 43 in 10
ml Dimethylformamid hinzu. Man läßt das Gemisch für 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen, dampft ein, kristallisiert den Rückstand
durch Zerreiben mit wasserfreiem Äther, chromatographiert nachher /200 g üilikagel, als Elutionsmittel werden
das chromatographische System A und Isopropanol (4:1), dann das
Chromatograph is ehe System B ausgenutzt/. Die Eluatfrakt ion, die
Zyklopeptid enthält, dampft man ein, chromatographiert den
Rükstand wiederholt (100 g Silikagel, als iSlutionsmittel wird
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Alkohol verwendet). Nach, dem Eindampfen der Eluatfraktion
kristallisiert man den Rückstand durch Zerreiben mit wasserfreiem
Äther, trocknet dann und mischt mit 30 ml Wasser
durcii, dekantiert und wäscht wiederum mit Wasser durch. Man
trocknet im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid. Die Ausbeute
an Zyklo- (nitroarginylprolylprolylglyzylphenylalanyl-
-o-benzylserylprolylphenyialanylnitroarginyl-zO-aminododekanoyl)
( Verbindung 44) beträgt 20 mg (26%). /oC/^ -46^
(c=l, Methanol). Rf=0 (A), 0,59 (B), 0tö8 (C).
Man löst 20 mg (0,014 mUol) der Verbindung 44 in 2 ml Methanol,
gibt 1 Tropfen Essigsäure zu und hydriert 24 Stunden in Gegenwart von Palladiumschwarz. Man filtriert das Gemisch,
dampft ein, löst den Rückstand in 2 ml Wasser, filtriert und lyophilisiert. Man erhält ein weißes Pulver, die Ausbeute an
Zyklo- $^-aminododekanoyl)bradykinin/diazetat beträgt 13 mg
(6ϋ/α). /<£/ψ= -63,2° (c-0,5, Wasser). %is=O,67 (1 n-Essigsäure);
Kf=!0,32 (D).
030016/0777
Claims (1)
- PATENTANWÄLTE ρ Q0 287ZELLENTiN STZWEIBRUCKENSlR. 1& 28.9.19798OOO MÜNCHEN 2ZYKLISCHE ANALOGA VON KALLIDIN 2939522PATENTANSPRÜCHE:l.yZyklische Kallidinanaloga der allgemeinen Formel i 3 If * 6 ? & >j /cR- Rr Pn-PtO-Gfy-Phe-Qz- Pro- Pht-worin: Pro - einen L-Prolinrest, GIy - einen Glyzinrest, Phe- - einen L-Phenylalaninrest, Arg - einen L-Argininrest; R einen oi- bzw. (O -Aminosäure- oder Peptidrest; R-, - einen <pC-bzw. ^-Aminosäurerest, R^ ~ ^ ~ ^erin oder Glyzin bedeuten und die Karbonylgruppe des Arginine entweder mit R odereinemit R-j durch ^ kovalente Peptidbindung unter Ausnutzung der ω-Aminogruppe der Aminosäure verbunden ist, die sich in der Stellung 1 oder 2 der Kailidinsequenz befindet.2. Zyklo-(N -kallidin) nach Anspruoh 1 der folgenden Formel:IO1 2iig9 |,NHfCH-CO- Hitj-P'iO- PiO- 6-tu -PhZ- Set-ftQ-Pht -HH -CH-[Ch2)J- Nh- C—CH2 CH2 CH2 HhCO (I)5. N - Arginyl-zyklo-/(N -1-lysin, 6-glyzin)bradykinin^ nach Anspruch 1 der folgenden Formel:030016/0777 ORIGINAL INSPECTED}zü JICCHCH.HHCO4. Ziyklo- [(#-aminododekanoyl)bradykininJ nach Anspruch 1 der folgenden Formel: ..,(U)2 i L * 6 7 S1-IQ-fltü-Pm -Fro -ß^-Pht-Sec-Pro-1°NHCOr~ π H C Im» 3 +(III)5. Zyklo- [(ittaminododekanoyl- Ct)- amlnododekanoyl)bradykininj nach Anspruch 1 der folgenden Formel: 1 2 3 H Jn 6 7 * S 'PCH2CO-^j- Ρίο -fto-w-Phe-Sei-fto-Phe-rtH(CH2)/0i: ' \Tm — c-030016/0777ORIGINAL INSPECTtD
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