SU1219587A1 - Циклические аналоги каллидина и других пахикининов,обладающие пролонгированным гипотензивным действием в сочетании с низкой или полностью отсутствующей миотропной активностью - Google Patents

Циклические аналоги каллидина и других пахикининов,обладающие пролонгированным гипотензивным действием в сочетании с низкой или полностью отсутствующей миотропной активностью Download PDF

Info

Publication number
SU1219587A1
SU1219587A1 SU782699155A SU2699155A SU1219587A1 SU 1219587 A1 SU1219587 A1 SU 1219587A1 SU 782699155 A SU782699155 A SU 782699155A SU 2699155 A SU2699155 A SU 2699155A SU 1219587 A1 SU1219587 A1 SU 1219587A1
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mmol
dimethylformamide
evaporated
residue
added
Prior art date
Application number
SU782699155A
Other languages
English (en)
Inventor
Гунар Игнатьевич Чипенс
Феликс Казимирович Мутулис
Ольга Евгеньевна Ландо
Наталия Васильевна Мышлякова
Original Assignee
Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвсср
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвсср filed Critical Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвсср
Priority to SU782699155A priority Critical patent/SU1219587A1/ru
Priority to US06/078,950 priority patent/US4285857A/en
Priority to GB7933479A priority patent/GB2033397B/en
Priority to DE2939522A priority patent/DE2939522C2/de
Priority to BE0/197393A priority patent/BE879088A/fr
Priority to JP12630479A priority patent/JPS5573645A/ja
Priority to FR7924399A priority patent/FR2437401A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of SU1219587A1 publication Critical patent/SU1219587A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/18—Kallidins; Bradykinins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Циклические аналоги каллидина и других пахикининов общей формулы E-Rj-Pro-Pro-Gly-Phe-R -Pro- Phe-Arg где Р, - водород, лизин, со-аминодо- деканова  кислота; R - аргинин, лизин; Н„ - серин, глицин, обладающие пролонгированным гипотензивным действием в сочетании с низкой или полностью отсутствующей ми- отропной активностью. ё (Л CD СЛ 00 Врем , с

Description

Изобретение относитс  к новым соединени м - циклическим аналогам кал лидина и других пахикининов, обладающим биологической активностью, которые могут найти применение в ме- дицине.
Каллидин и другие пахикинины - вещества пептидной структуры, широко распространены в живой природе и выполн ют функции биорегул торов сердечно-сосудистой и других систем организма животных и человека. С нарушением анаболизма и метаболизма пахикининов св заны различные заболевани  и патологические состо ни  живого организма l .
Однако дл  лечени  подобных нарушений природные пахининь не применимы . Их основные недостатки - кратковременность действи  (период полураспада их в крови 0,32 мин 2, а также отсутствие селективности З.
Известен синтетический аналог каллидина - цикло-(7-глицин)-кал- лидин, в котором дл  образовани  цикла использована к,-аминогруппа лизина 4 .
Однако известное соединение не- обладает биологической активностью.
Цель изобретени  - получение но- вых биологически-активных соединений - циклических аналогов каллидина и других пахикининов, обладающих пролонгированным гипотензивным действием в сочетании с низкой или пол- ностью отсутствующей миотропной активностью , расширение арсенала средств воздействи  на живой организм .
Поставленна  цель достигаетс  цик лическими аналогами каллидина и других пахикининов общей формулы
R-Ri-Pro-Pro-Gly-Phe-R -Pro-Phe-Arg где В - лизин, водород, со -аминодо
деканова  кислота; В - аргинин, лизин;
В - серин или глицин.
В отличие от известного цикло- -(7-глицин)-каллидина дл  образовани  цикла в предлагаемых соедине- ни х использована Ы-аминогруппа лизина или со-аминододекановой кислоты
Способ получени  предлагаемых соединений основан на известных методах пептидной химии, например азид- ном, методе активированных эфиров с использованием блокировани  функциональных групп и последующего де5
10 15
20
25
30 5
0
5
0
5
блокировани  известными приемами 5 .
Дл  синтеза используют производные аминокислот, поставл емые фирмой Реанал (Венгри ). Упаривани  провод т на ротационном испарителе при 30 С. Все аминокислоты, кроме глицина,имеют L-конфигурацию. Температуры плавлени , определенные в открытых Капилл рах, приведены без исправлени . Индивидуальность полученных соединений определ ют по тех на пластинках Силуфол или Мерк. Приведены хроматографичес- кие подвижности В. на пластинках Силуфол УФ 254 в следующих системах: А - хлороформ-этанол-этилаце- тат-уксусна  кислота-вода (85:5:8: :2:0,25); Б - хлороформ-этанол-н-бу- танол-этилацетат-вода (10:6:4:3:1); В - хлороформ-метанол-вода (50:30:5); Г - бутанол-уксусна  кислота-вода (4г1:1); Д - этилацетат-пиридин-ук- сусна  кислота-вода (5:5:1:3), а также электрофоретическа  подвижность по отношению к гистидину на бумаге FN-16 в 1 н. или 5 н. уксусной кислоте . П тна веществ обнаруживают осмотром хроматограмм в ультрафиолетовом свете, а также опрыскиванием нингидрином или при помощи хлора - реагента бензидина. Дл  всех соединений данные элементного анализа удовлетворительно совпадали с вычисленным содержанием С, Н, N. Дл  идентификации соединений широко используют спектры ПМР при 60 МГц, сн тые на приборе Perkin-Elmer R12A. Химические сдвиги, форма и интенсивность сигналов соответствуют строению пептидов. Строение веществ под- твер сдено также аминокислг тным анализом , который вьшолнен на анализаторе Biocal-200 после гидролиза пептида в запа нной ампуле при 110 С в течение 24 ч.
На фиг. 1 даны кривые, характеризующие вли ние брадикинина, ЦК и АЦАБ на артериальное давление наркотизированной крысы при дозе 50 мкг/кг; на фиг. 2 - вли ние брадикинина в дозе 50 мкг/кг и ЦАДБ в дозе 250 мкг/кг на артериальное давление наркотизированных крыс; на фиг. 3 и 4 - миотронный эффект БК, ЦК и ЦАДБ в опытах in vitro на изолированной матке крыс; на фиг. 5 - схема синтеза цикло- и -каллидина ; i
3
на фиг. 6 - схема синтеза И-арги- нилцикло- Г(м -лизин,6-глицин)-бра- дикинина; на фиг. 7 - схема синтеза цикло-(и-аминододеканош1 )брадики- нина.
Пример 1. Цикло- м -калли- дин (I).
П -Нитробензкловый эфир трет -бут- оксикарбонил-0-бензилсерилпролилфе- нилаланина (4).
7,17 г (15 ммоль) гидробромида П-нитробензилового эфира пролилфе- нилаланина (3) и 6,61 г (16,5 ммоль пентафторфенилового эфира трет -бут- оксикарбонил-0-бензилсерина раствор ют в 50 мл диметилформамида. Добавл ют N-метилморфолин до рН 8 (проба нанесением капли на влажную индикаторную бумажку). Выдерживают , 30 мин при комнатной темлературе, упаривают, остаток раствор ют в 50 мл зтилацетата, промывают 50 мл 10%-ного раствора бисульфата кали , затем 50 мл воды, сушат над безводным сульфатом магни , фильтруют и упаривают до 15 мл, добавл ют 100мл гексана, выдерживают при О С. Осаждаетс  масло, которое высушивают при 50 С -и 1 мм рт.ст. Выход 10,0 г (99%). RJ 0,55 (этилацетат), 0,90 (А).
Трифторацетат-п-нитробензилового эфира 0-бензилсерилпролилфенилалани- на (5).
9,5 г (4) (14 ммоль) раствор ют в 20 мл трифторуксусной кислоты, выдерживают 20 мин при комнатной температуре , упаривают при 20 С, остаток растирают с 100 мл безводного эфира. Образовавшийс  осадок отфильтровывают , промывают эфиром и выдерживают над гидроокисью кали  при 1 мм рт.ст. Выход 8,04 г (94%) -25,3° (с1, диметилформам-ид) . К. 0,60 (5н. уксусна  кислота), R 0,06 (А); 0,46 (Б); 0,76 (В); 0,58
(Г). I
н -Нитробензиловый эфир трет -бутоксикарбонилфенилаланил-0-бензилсе- рилпролилфенилаланина (6).
6,89 г (5) (10 ммоль) и 4,74 г (11 ммоль) пентафторфенилового эфира трет -бутоксикарбонилфенилаланина расвор ют в 50 мл диметилформамида, добавл ют К-метш1морфолин до рН 8 и выдерживают 1 ч при комнатной температуре . Упаривают, к остатку добавл ют 50 мл 10%-ного водного раство9587
ра бисульфата кали  и 20 мл эфира. Образовавшийс  осадок отфильтровывают , промьшают водой, затем эфиром. Сушат над п тиокисью фосфора при
5 1 мм рт.ст. Выход 7,19 г (87,5%), -32,5° (с1, диметилформамид) . R 0,42 (А), 0,92 (Б), 0,93 (В), 0,86 (Г), 0,80 (Д).
Гидразид трет -бутоксикарбонил0 фенилаланил-0-бензилсерилпролилфенил- аланина (7).
4,11 г (6) (5,0 ммоль) и 5 мл гидразингидрата в 100 мл метанола перемешивают 3 ч при комнатной темпе5 ратуре, затем выдерживают 20 ч при комнатной температуре. Упаривают до 20 мл, добавл ют 100 мл воды и 50 мл эфира. Фильтруют, осадок на фильтре промьшают водой, затем эфиром.
0 Выход 3,33 г (957,,Y -51,2° (с 1, диметилформамид). Р-f 0,30 (А), 0,81 (Б), 0,90 (В), 0,73 (Г).
П-Нитрофениловый эфир об-бензилок- сикарбонил- -(трет-бутоксикарбонил5 -и-нитроаргинил)лп1зина (8).
К раствору 12,8 г (34,3 ммоль) Трет -бутоксикарбонил-со-нитроаргинина и 3,80 мл (34,3 ммоль) N-метилморфо- лина в 100 мл диметилформамида при
0 15 добавл ют 4,63 мл (34,3 ммоль) изобутилового эфира хлоругольной кислоты , а затем ввод т 10,0 г (22,8 ммоль) порошка хлористоводородной соли и-нитрофенилового эфира
ci-бензилоксикарбониллизина. Перемешивают 30 мин при -10 С, затем в течение 2 ч по капл м добавл ют раствор 2,55 мл (22,8 ммоль) N-метилморфоли- на в 50 мл диметилформамида. ПереQ мешивают еще 30 мин при , затем добавл ют 1,33 мл (12,1 ммоль) 1 -диметиламиноэтиламина. Снова перемешивают 30 мин, упаривают, остаток раствор ют в смеси 100 мл этил5 ацетата и 100 мл воды. Этилацетат- ный слой промывают 10%-ным растворами бикарбоната кали  и бисульфата кали  дважды и водой. Сушат над сульфатом магни , фильтруют, фильт0 Р т упаривают. Выход 13,5 г (86,5%). Wr -20,9 (с1, диметилформамид). Rf 0,80 (А), 0,90 (Г).
трет -Бутоксикарбонил-и-нитроаргинилпролин (9).
I
5 20 г (53,6 ммоль) трет -бутокси- карбонил-со-нитроаргинина 3/4 тет- рагидрофурана суспендируют в 300 мл безводного этилацетата и при охлаждении (0°С) добавл ют 0,3 г (56 ммоль) пентафторфенола и 11,6 г (56 ммоль) дициклогексилкарбодиими- да. Перемешивают 10 ч при О С; фильтруют , при О С фильтрат встр хивают с 10%-ным раствором бикарбоната кали  и водой (по 100 мл), затем сушат безводным сульфатом магни , фильтруют и упаривают. Полученное масло, содержащее пентафторфенило- вый эфир трет -бутоксикарбонил-и-нит роаргинина, раствор ют в 300 мл ди- метилформамида, добавл ют 9,25 г (80 ммоль) пролина, N-метилформолин до рН 8 и по капл м воду до растворени  пролина. Выдерживают 2 ч при комнатной температуре. Упаривают, .остаток раствор ют в 100 мл хлороформа , полученный раствор промывают 50 мл 10%-ного раствора бисульфата кали , 50 мл воды,.а затем 100 мл насьщенного раствора бикарбоната кали . Бикарбонатный экстракт промывают 50 мл эфира и подкисл ют бисульфатом кали  до рН 2. Полученную смесь экстрагируют 100 мл хлороформа , экстракт промывшот 50 мл воды , сушат безводным сульфатом магни . Фнпьтрушт, упаривают, полученное масло закристаллизовывают растиранием сф смесью этилацетат-гек- сан (1:1). Выход 10,3 г (46,1%). Wo 28,0 (с 1, диметилформамид) R 0,14 (А), 0,50 (Б), 0,78 (В), 0,67 (Г), 0,84 (Д).
Трифторацетат со-нитроаргинилпро- лина (10).
Получают аналогично (5), исход  из (9). Выход 99%. -24,4° (с 1, диметилформамид). 0,65 (1н. уксусна  кислота). Ej. 0,08 (Б), 0,20 (В), 0,22 (Г), 0,40 (Д).
о(. -Бензилоксикарбонил -(трет-бут- оксикарбонил -со-нитроаргинил )лизил- -и-нитроаргинилпролин (11).
10,0 г (8) (14 ммоль) и 7,78 г (10) (18,5 ммоль) раствор ют в 100 мл диметилформамида и добавл ют N-метилморфолин до рН 8. Выдерживают 20 ч при комнатной температуре. Упаривают, остаток раствор ют в 50 мл хлороформа, затем экстрагируют 50 мл 10%-ного бисульфата кали  (дважды) и 50 мл воды. При упаривании хлороформного раствора обра- зуетс  кристаллический осадок, который суспендируют в эфире, фильтруют , на фильтре промывают эфиром. Выход 11,7 г (96%). -23,5° (с 1, диметилформамид). F.f 0,02 (А), 0,50 (В), 0,78 (В), 0,68 (Г).
Трифторацетат exi -бензилоксикарбо- нил, СО -нитроаргиниллизил-и-нитроар- гинилпролина (12).
Синтезируют аналогично (5) исхо- д  из (11), за исключением того, что вместо трифторуксусной кислоты используют ее смесь с хлористым метиленом (объемные соотношени  1:1). Выход 96%. -12,0° (с 1, ди- метилформамид) . Е 0,52 (1н. уксусна  ккслота). RJ 0,16 (Б), 0,52 (В), 0,54 (Г). .
а: -Бензилоксикарбонил, Е -(трет -бут- оксикарбонилфенилаланил-0-бензилсерилпролилфенилаланил-со-нитроарги- нил)лизил-0}-нитроаргинилпролина ( 13). 1,42 г (7) (2,03 ммоль) раствор ют в 50 .мл длметилформамида и при охлаждении до -30°С добавл ют 0,66 нп
(6,09 ммоль) свежеприготовленного 9,25 н. раствора безводного хлористого водорода в диоксане в 5 мл диметилформамида и 0,31 мл (2,64 ммоль) трет -бутилнитрита в 3 мл диметилформамида . Перемешивают 30 мин при -10 С, а затем при -30 С добавл ют раствор 0,85 мл (6,09 ммоль) триэтиламина в 10 мл диметилформамида, раствор 1,81 г (13) (2,03 ммоль) и 0,28 мл
(2,03 ммоль) триэтиламина в 20 мл диметилформамида . Перемешивают при 0°С и порци ми добавл ют раствор 0,28 мл (2,03 ммоль) триэтиламина в 10 мл диметилформамида (по 2 мл каждый час)
Затем реакционную смесь выдерживают 20 ч при 0°С, вьшивают в 2 л 1%-ной ; тссусной кислоты, снова выдерживают 20 ч при О С. Образовавшийс  осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат над п тиокисью фосфора при 1 мм рт.ст. Выход 2,44 г (83%) .x.,2 (с 1, диметилформамид). R 0,06 (А), 0,62 (Б), 0,87 (В), 0,80 (Г).
трет -Бутиловый бензилоксикар- бонилпролилглицина (14). 10,0 г
(40 ммоль) бензилоксикарбонилпролина раствор ют в 50 мл диметилформамида, добавл ют 4,45 мл (40 ммоль) N-ме- тилморфолина и при -15 С по капл м охлажденный раствор 5,30 мл
(40 ммоль) изобутилового эфира хлор- угольной кислоты в 10 мл диметилформамида . Затем реакционную смесь
перемешивают еще 30 мин при -15°С и добавл ют охлажденную суспензию 10,6 г (50 ммоль) фосфита трет -бутилового эфира глицина и 5,6 мл (50 ммоль) N-метилморфолина. Перемешивают 30 мин при -15 С, затем реакционный сосуд оставл ют на 15 ч при -10°С. Упаривают, остаток раствор ют в смеси 100 мл этилацетата и 100 мл воды, этилацетатный слой промывают 10%-ным растворами бикарбоната кали , бисульфата кали  и водой (по 50 мл), сушат безводным сульфатом магни , фильтруют и упаривают . Полученное масло закристаллизо- вывают обработкой смесью эфира с гексаном (1:1). Выход 9,2 г (63%). Т.пл. 71-72°С л - -49,0° (с 1, диметилформамид). R 0,55 (А), 0,64 (Б), 0,68 (В),
трет -Бутиловый эфир пролилглици- на (15).
5,0 г (14) гидрируют в растворе 50 мл этанола в присутствии паллади- евой черни 5 ч. Затем отфильтровывают катализатор, фильтрат упаривают, остаток раствор ют в смеси сухого эфира с г.ексаном (1 :2 ) и снова упаривают . При этом происходит кристаллизаци  и после полного упаривани  получают бесцветное кристаллическое вещество. Выход 2,8 г (89%). Т.пл. 56-57°С. с -38,6° (с 1, диметилформамид ). ЕН,-С 0,83 ( 1н. уксусна  кислота).
трет -Бутиловый эфир ск1 -бензилок- сикарбонил,8 - фенилаланил-0-бен- зилсерилпролилиенилаланил-С -нитро- аргинил лизил-О-ннтроаргинилпролил- пролилглицина (16).
2,44 г (13) (1,68 ммоль) раствор ют в 30 мл диметилформамида, при 0°С добавл ют 1,40 г (1,85 ммоль) комплекса дициклогексилкарбодиимида с пентафторфенолом (1:3) (комплекс F) и 0,77 г (15)-(3,36 ммоль). Выдерживают 20 ч при комнатной температуре . Упаривают, затем добавл ют 50 мл хлористого метилена, фильтруют , фильтрат упаривают, остаток растирают с эфиром. Полученное вещество нанос т на колонку с силикагелем (3x100 см), через колонку пропускают сначала хроматографическую систему А (1 л) затем систему Б. Фракции, поглощающие при 280 нм (Увикорд 11) объедин ют и снова нанос т- на колонку с силикагелем (3x250 см), элюиру- ют системой Б. Фракции, содержащие чистый декапептид (контроль по ТСХ),
с объедин ют, упаривают, растирают с эфиром. Выход 1,95 г (70%) .о, -48,0 (с 1, диметилформамид).R 0,08 (А), 0,82 (Б), 0,91 (В), 0,80 (Г).
0 Гидрохлорид об-бензш1оксикарбонил - Ленилаланил-О-бензилсерилпролил- фенилаланил-о-нитроаргинил.лизил- -со-нитроаргинилпролилпролилглицина (17).
5 1,0 г (16) (0,60 ммоль) раствор ют в О мл безводного хлористого ме- т1-шена и при 0°С добавл ют 10 мл 8 н. раствора сухого хлористого водорода в диоксане. Выдерживают 15 мин
0 при комнатной температуре, упаривают при 20°С. Остаток растирают с безводным эфиром. Выход 0,90 г (97%). сс р° -46,5° (с 1, диметилформамид). Ej. 0,43 (5н, уксусна  кислота). /
5 0,21 (Б), 0,76 (В), 0,58 (Г). Цикло- сс-бензилоксикарбонил, - - (фенилаланил-0-бензилсерилпролил- фенилаланил-и-нитроаргиниллизил)- -со-нитроаргинилпролилпролилглицил
0 (8).
,
0,33 г (17) (0,214 ммоль) и 0,030 мл (0,216 ммоль) триэтиламина раствор ют в 800 мл диметилформамида (диметилформамид сушат над окисью бари  и перегон ют, а затем ректифи- цируют над нингидрином в атмосфере аргона при мм рт.ст.), охлаждают до -6 С, добавл ют 49,4 мг N-окси- сукцинимида (0,428 ммоль) и при перемешивании Гатмосфера аргона) в течение 10 ч добавл ют раствор 66,4 мг дициклогексилкарбодиимида в 100 мл диметилформамида. При этом поддерживают температуру -6°С. Затем смесь выдерживают 20 ч при -5°С и 36 ч при комнатной температуре. Упаривают , остаток растирают с эфиром, затем промывают водой. Полученное вещество нанос т на колонку с силикагелем (2x100 см), элюируют 0,5 мл хроматографической системы А, затем системой Б. Объедин ют фракции, содержащие предполагаемый циклопвптид (наиболее хроматографически подвиж- ный компонент смеси циклизации пептидной природы, поглощает при 280 нм). Упаривают, растирают с эфиром. Выход 25 мг (7,9%). -71,2° (с 0,5,
5
метанол). Rj О.,03 (А), 0,69 (Б), 0,84 (В), О 62 (Г).
Цикло- N -каллидин (1).
20 мг (18) -(0,0135 ммоль) раст- вор ют в 1 мл метанола, добавл ют I каплю уксусной кислоты и 0,2 мл воды Гидрируют при атмосферном давлении 70 ч в присутствии свежеприготовленной палладиевой черни. Фильтруют, упаривают, трижды лиофилизуют из воды . Выход 17 мг (93%). Полученное вещество оказываетс  хроматографи- чески и электрофоретически совершенно чистым. При инкубации с трипси- ном происходит расщепление с образованием каллидина, в свою очередь, распадающегос  на лизин и. брадики- нин (электрофорез и хроматографи  продуктов расщеплени  со свидетел - ми), что  вл етс  доказательством цикличности структуры. E,,;g 0,85 (Дн, уксусна  кислота). RJ. 0,60 (метанол-вода-ацетат аммони ) 9,5 мл 0,5 мл; 0,15 г, силанизированна  пластинка Мерк).
Пример 2. N-Аргинилцикло- - (N -лизин, 6-глицин) брадикинина (2).
трет- -Бутоксикарбонил фенилаланил- глицин (19).
6,4 г (16,6 ммоль)п -нитрофенило- вого эфира Трет -бутоксикарбонилфе- нилаланина, 1,13 г (15 ммоль) глици- на и 1,67 мл (5 ммоль) N-метил- морфолина раствор ют в смеси 200 мл диметилформамида и 20 мл воды. Полу- ченньй раствор выдерживают 20 ч при комнатной температуре, упаривают и оставшеес  масло раствор ют в смеси 80 мл 10%-ного водного раствора бикарбоната кали  и 50 мл этилацета- та. Этилацетатный слой отдел ют, а водный слой экстрагирук5т эфиром (50 мл ) и нейтрализуют избытком 10%- ного водного раствора бисульфата кали  (до рН 2), Полученньй раствор экстрагируют этилацетатом (2x50 мл), экстракт промывают водой (50 мл), сушат над безводным сульфатом магни , фильтруют и упаривают досуха. Получают бесцветное кристаллическое вещество. Выход 4,0 г (82,7%). Дл  аналитических целей кристаллизуют из этилацетата. Т.пл. (с разл. , -9,0° (с 1, диметилформамид). Е 0,85 (А), 0,90 (В), 0,88 (В).
з О 5 0 5
0
5 Q 5 0 5
h -Нитробензшювый эфир трет -бут- оксикарбонилфенилаланилглицилпролил- фенилаланкна (20).
2,80 г (19) (.8,7 ммоль) раствор ют в 50 мл сухого диметилформамида, добавл ют 1,84 г (10 ммоль) пента- фторфенола, охлаждают до -20 С и ввод т 1,90 г (9,2 ммоль) дициклогексил- карбодиимлда, встр хивают до растворени  последнего и вьщерживают 30 мин при О С. Затем добавл ют 4,15 г (З) (8,7 ммоль) и N-метилморфолин до рН 8„ Выдерживают 3 ч при комнатной температуре, упаривают, к остатку добавл ют- 100 мл хлористого метилена , фильтруют, фильтрат экстрагируют 10%-ными растворами бикарбоната кали , бисульфата кали  и водой (по 100 мл). Сушат нед безводным сульфатом магни , фильтруют и фильтрат упаривают. Обраузетс  масло, которое закристаллизовьшают растиранием с безводным эфиром. Выход 5,4 г (88,4%). Т.пл. 125-155°С. о(.-45,6 (с 1, диметилформамид). R, 0,88 (А), 0,91 (Б), 0,91 (Г).
Гидразид трет -бутоксикарбонил- фенилаланилглицилпролилфенилалани- на (21).
3,0 г (20) (4,26 ммоль) и 1,0 мл гидразингидрата нагревают 1 ч в 30 мл этанола при 70 С. Затем фильтруют , к фильтрату добавл ют 50 мл воды и выдерживают 20 ч при. -10 С, отфильтровывают и кристаллы на фильтре промьшают 30 мл 50%-ного водного этанола, затем водой до нейтральной реакции фильтрата. Сушат в эксикаторе над п тиокисью фосфора. Выход 2,30 г (92,8%). Т.пл. 140-160°С. oij. -59,8° (с 1, диметилформамид). R 0,93 (А), 0,92 (Б), 0,91 (Г).
Hi, -Бензилоксикарбонил, Е -(трет - -бутоксикарбонил-о-нитроаргинил)ли- зилпролин (22).
10,0 г (8) (14,2 ммоль) раствор ют в 100 мл диметилформамида, ввод т 2,46 г (21,4 ммоль) мелкорастертого пролина, 1,66 мл (14,9 ммоль) N-ме- тилморфолина и перемешивают на магнитной мешалке 20 ч. Затем упаривают , остаток раствор ют в смеси 100 мл этилацетата и 100 мл 10%- ного раствора бисульфата кали , водный слой отдел ют, а этилацетатньш слой экстрагируют 10%-ным раствором бисульфата кали , а затем 10%-ным
раствором бикарбоната кали  (по 100 мл). Водно-бикарбонатный слой отдел ют, нейтрализуют избытком 10%- ного раствора бисульфата кали  до рН 2 и экстрагируют этилацетатом (2 X 100 мл). Экстракт сушат безводным сульфатом магни , фильтруют, упаривают . Получают бесцветное аморфное вещество. Выход 7,9 г (82%). -23,1 (с 1, диметилформамид) R 0,54 (А), 0,81 (Г).
Трифторацетат о(,-бензилоксикарбо- нил, 8 - со-нитроаргинил)-лизилпроли- на (23).
Синтезируют аналогично (10), исход  из (22). Выход 98%. Ец; 0,49 (5н. уксусна  кислота).И -11,1 (с 1, диметилформамид). R, 0,57 (В), 0,70 (Д).
oi -Бензилоксикарбонил, f -(трет - -бутоксикарбонилфенилаланилглицил- пролилифенилаланил-(д)-нитроаргинил) лизилпролин (24).
2,1 г (21) (3,62 ммоль) раствор ют в 50 мл диметилформамида, охлаждают до -30 С и, перемешива , добавл ют охлажденную (-70°С) смесь в 3,5 мл,(15,7 ммоль) 4,5 н. раствора сухого хлористого водорода в тет- рагидрофуране и 20 мл этилацетата. Затем при -30 С по капл м добавл ют охлажденный раствор 0,45 мл (3,87 ммоль) трет -бутилнитрита в 10 мл этштацетата. Вьщерживают 30 мин при -35°С, затем добавл ют 1,76 мл (15,8 ммоль) N-метилморфолина, после чего добавл ют еще раствор 2,86 г (23) (3,87 ммоль) и 0,44 мл Н-метил- морфолина в 50 мл диметилформамида. Выдерживают 3 сут при -10°С, упаривают , остаток раствор ют в смеси 100 мл хлористого метилена и 100 мл воды. Слой хлористого метилена отдел ют , промьшают последовательно 10%-ными растворами бикарбоната кали , бисульфата кали  и водой (по 100 мл), сушат над безводным сульфатом магни , фильтруют и упаривают. Получают масло, которое закристалли- зовьшают при растирании со смесью эфира с этилацетатом (1:1). Выход 3,50 г (85,8%), т.пл. 140-177°С. 3 - -44,1° (с 1, диметилформамид) RJ 0,53 (А), 0,37 (Б), 0,87 (Г).
трет -Бутиловый эфир ос-бензилокси- карбонил, -(трет -бутоксикарбонил- фенилаланилглицилпролилфенилаланил-О-нитроаргинил )лизилпролилпролил- глицина (25).
2,70 г (24) (2,40 ммоль) раствор - с ют в 40 мл диметилформамида, охлаждают до О С и добавл ют 2,19 г (2,89 ммоль) комплекса F и 1,1 г (15) (4,8 ммоль). Затем выдерживают 20 ч при комнатной температуре, упарива- 0 ют, остаток раствор ют в 50 мл хлористого метилена, фильтруют, фильтрат промьшают 50 мл 10%-ного раствора бисульфата кали  и 50 мл воды. Сушат над безводным сульфатом Mars ни , фильтруют, упаривают. Остаток дважды раствор ют в минимальном объеме хлористого метилена и осаждают эфиром. Выход 2,8 г (87,2%), т.пл, 150-193°С, с разл. -60,3 0 (с 1, диметилформамид). R, 0,57 (А), 0,80 (Б), 0,60 (Г).
Гидрохлорид -бензшюксикарбонил, -(фенилаланилглидилпролилфенилала- нил-со-нитроаргинил )лизилпpoлилпpoлил- 5 глицина (26).
1,8 г (25) (1,35 ммоль) при 0°С раствор ют в 20 мл смеси трифторук- сусной кислоты с хлористым метиленом (1:1), выдерживают 20 мин при ком- 0 натной температуре и упаривают при . Остаток закристаллизовывают растиранием с 50 мл сухого эфира, раствор ют в 10 мл безводного диметилформамида , добавл ют 0,33 мл 5 (lj5 ммоль) 4,5н. раствора безводного хлористого водорода в тетра- гидрофуране и осаждают 100 мл эфира. Выход 1,55 г (95%) -77,8 . Т.пл. 140-192°С. Rr 0,73 (В), 0 (Д).
Цикло- с -бензилоксикарбонил, С-(фенилаланилглицилпролилфенилала- нил-й-нитроаргинил)лизилпролилпро- лилглицил (27).
1,1 г (26) (0,91 ммоль) раствор - ют в 2л диметилформамида (сушат над окисью бари  и перегон ют над нингидрином непосредственно перед употреблением) и, перемешива  в ат мосфере сухого аргона, при 0°С добавл ют 1,5 г (1,98 ммоль) комплекса F. Затем при комнатной температуре в течение 6 ч добавл ют раствор 0,19 мл (1,38 ммоль) триэтиламина
в 300 мл диметилформамида. Полученную смесь вьдержнвают при комнатной температуре 2 сут и упаривают. Остаток закристаллизовывают растираннем с безводным эфиром, фильтрут , осадок на фильтре промьшают эфиром , затем водой. Полученный продукт исследуют по ТСХ в системе Б, 5 Предполагают, что вещество с R.0,4  вл етс  нужным циклопептидом 1один из главных продуктов циклизации, хроматографически подвижен обнаруживаетс  осмотром, в УФ-свете и pea- Ю гентом бензидина). Смесь циклизации предварительно очищают на колонке с силикагелем (2x100 см), использу  в качестве элюента систему хло- роформ-этанол-н-бутанол-этилацетат 15 (10:6:4:3). Фракции, содержащие предполагаемый циклопептид, очищают сно- на на колонке с силикагелем (Зх х250 см), использу  систему Б в качестве элюента. Фракции,содержащие 20 чистый циклопептид, объедин ют, упаривают , остаток растирают с эфиром. Получают 102 мг (9,7%) кристаллического вещества. Т.пл. 163-165 С. Мол. масса: найдено 1024 (определено крио- скопич ески, использу  расплав мочевины; вычислено по формуле 1163,31). ос в -64,1° (с 0,5, диметилформ- амид). Е 0,37 (А), 0,43 (В), 0,89 (В), 0,96 (Д), 0,37 (Г). 30
Цикла- f-(фенилаланилг ицилпролил- фенилаланил-у-нитроаргинил)-лизил- пролилпролилглицил )гидробромид ( 28).
26 мг (27) (0,0223 ммоль) раствор ют в 0,5 мл лед ной уксусной кис- 35 оты, затем добавл ют 0,2 мл свежеприготовленного насыщенного раствора сухого бромистого водорода в уксусной кислоте. Выдерживают 1 ч при комнатной температуре, затем 40 добавл ют 5 мл безводного эфира. Образовавшейс  осадок 10 раз суспендируют в 5 мл безводного эфира и декантируют. Затем выдерживают в эксикаторе над гидроокисью кали  при 45 1 мм рт.ст. Выход 23,4 мг (94,7%). Е„;д 0,38 (5н. уксусна  кислота). И -48,0 (с 0,5, диметилформ- амид).
N-Трибензилоксикарбониларгинил- 50 цикло- - (фенилаланилглицилпролил- фенилаланил-со-нитроаргинил) лизил- пролилглицил (29).
20 мг (28) (0,018 ммоль) раствор ют в 0,5 мл диметилформамида, до- бавл ют 36,7 мг (0,036 ммоль) пента- фторфенилового эфира трибензилокси- карбониларгинина и раствор N-метилморфолина в диметилформамиде до рН 8, Вьодерживают 1 ч при комнатной температуре, упаривают, остаток растирают с 3 мл безводного этилаце тата, образовавшийс  осадок 3 раза суспендируют в безводном зтилацета- те и декантируют. Затем остаток высушивают струей сжатого воздуха, 3 раза суспендируют в 3 мл воды и декантируют. Сушат при 1 мм рт.ст. над гидроокисью кали  и п тиокисью фосфора. Выход 26,0 мг (91%). Rt 0,67 (B). 61,2 (с 0,5, уксусна  кислота),
h / N-Аргинилцикло (N -лизин, 6-глицин ) брадикинин.
23 мг (29) (0,014 ммоль) гидрируют при атмосферном давлении в присутствии палладиевсЗй черни в смеси 0,4 мл уксусной кислоты, 0,2 мл метанола и 0,04 мл воды в течение 20ч Упаривают, лиофилизуют из воды. Получают пушистый порошок. Продукт электрофоретически и хроматографически однородный. Выход 17,7 мг (96%). 0,80 (1н. уксусна  кислота). об д -0,62° (с 0,5, вода)
Пример 3. Цикло-(со-амино- додеканоил) брадикинин ,
и-Нитробеизиловый эфир трет -бут- ок-сикарбонилфенилаланил-0-бензш1- серилпролина (33).
10,3 г (22,3 ммоль) пентафторфе- нилового эфира т.рет -бутоксикарбо- нил-0-бензилсерина и 6,7 г (23,4 ммоль) гидрохлорида п-нитро- бензилового эфира пролина раствор ют в 200 мл диметилформамида и добавл ют триэтиламин до рН 8. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре , упаривают, остаток раствор ют в смеси 100 мл эфира и 100 мл воды. Органический слой отдел ют, экстрагируют 100 мл 10%-ного раствора бикарбоната кали , затем 100 мл 10%- ного раствора бисульфата кали , сушат над безводным сульфатом магни , фильтруют, упаривают. Получают масло , содержащее п-нитробензиловый эфир трет -бутоксикарбонил-0-бензил- сершшролина (31; RJ. 0,95 (л); 0,77 (Б), 0,95 (в), 0,76 (Г)) и пентафто фенол. Его раствор ют в трифторук- сусной кислоте, выдерживают 20 мин при комнатной температуре, упаривают . Остаток, содержащий трифтораце- тат п-нитробензилового эфира 0-бензилсерилпролина (32), нейтрализуют триэтиламином до рН 8, добавл ют 10 г (23,2 ммоль) пентафторфенило- вого эфира трет-бутсксикарбонилфе- нилаланина. Выдерживают 1 ч при комнатной температуре, затем добавл ют 1 мл р-диметиламиноэтиламина. Спуст  10 мин смесь нейтрализуют уксусной кислотой до рН 6, упаривают, ос- таток раствор ют в смеси 100 мл эфира и 100 мл воды, эфирный слой отдел ют , промывают 100 мл 10%-ного раствора бикарбоната кали , 100 мл 10%- ного бисульфата кали , затем 100 мл воды. Добавл ют 50 мл бензола, упаривают полученное темно-коричневое масло, очищают хроматографически (700 г силикагел , элюируют сначала смесью гептан-этилацетат (5:1), за- тем- хроматографической системой (А). После упаривани  элюата получают свело-коричневое масло. Выход 9,7 г (64,5%). Дл  аналитических целей небольшую часть (33) закристаллизовы- вают растиранием с гексаном.о(. -29,1 (с 1, диметилформамид)jRr 0,94 (А), 0,77 (Б), 0,96 (В), 0,81 (Г).
Трифторацетат-П-нитробензилового эфира фенилаланил-О-бензилсерилпро- лина (34).
9,0 г (33) (13,3 ммоль) раствор ют в 30 мл трифторуксусной кислоты и вьщерживают 20 мин при комнатной температуре. Упаривают, остаток об- рабатьшают безводным эфиром. Получают масло, выход 8,9 г (97%). Дл  аналитических целей небольшзто часть масла закристаллизовывают растира- нием с гексаном. оС -16,3° (с 1, диметилформамид); ЕH;S 0,61 (1н уксусна  кислота); Rj 0,12 (А), 0,66 (Б), 0,88 (В), 0,62 (Г).
П-Нитробензиловый эфир трет -бут- оксикарбонилпролилглицилфенилаланил- -О-бензилсерилпролина (37).
Синтезируют аналогично (33), использу  (34) вместо (32) и пента- фторфениловый эфир трет -бутоксикар- бонилглицина. Получают-масло, содержащее п-Нитробензиловый эфир трет-бут оксикарбонилглицил сменил аланил-0-бен- зилсерилпролина (35), EJ. 0,71 (А), 0,76 (Б), 0,95 (В), 0,80 (Г) и пентафторфенол, которое без очистки обрабатывают трифторуксусной кислотой аналогично (31) с образованием трифторацетата tt-тробензилово- го эфира глицилфенилаланил-0-бензил- серилпролина (36), Ец;д 0,58 (1н, уксусна  кислота); Rj 0,02 (А), 0,2 (Б), 0,67 (В),О,62 (г). Масло, содержащее (36), нейтрализуют и используют дл  реакции с пентафтор- фениловым эфиром Трет -бутоксикар- бонилпролина аналогично получению (ЗЗ). Полученное масло очищают хроматографически 700 г силикагел , элюируют сначала хлороформом, затем смесью хроматографическа  система (А) - изопропанол (4:1). После упаривани  элюата получают светло-коричневое масло, которое закристаллизовывают растиранием смесью эфира с гексаном (1:1). Выход 62%. И щ° -43,0 (с 1, диметилформамид), R 0,58 (А), 0,72 (Б), 0,94 (в), 0,78 (Г).
Трифторацетат п-нитробензилового эфира пролилглицютфенилалан)-ш-0-бен- зилсерилпролина (38).
2,5 г (37) (3,0 ммоль) раствор ют в 20 мл хлористого метилена, затем добавл ют 4 мл трифторуксусной кислоты . Выдерживают 2 ч при комнатной температуре, упаривают, остаток закристаллкзовывают растиранием с безводным эфиром. Выход 2,47 г (98%) Ы -27,8° (с 1, диметилформамид EHJS - (1н, уксусна  кислота); Ri О .(А), 0,13 (Б); 0,81 (В), 0,26 (Г).
П -Нитробензиловый эфир трет бут- оксикарбонил-Щ-нитроаргинилпролил- пролилглицилфенилаланил-О-бенэил- серилпролина (39).
1,36 г (9) (3,27 ммоль) 0,60 г (3,27 ) пентафторфенола и 0,67 (3,27 ммоль) дициклогексилкарбоди- имида при 0°С раствор ют в 50 мл безводного хлористого метилена, вы- дерзкивают 1 ч, фильтруют. В фильтрате раствор ют 2,36 г (38) (2,8 ммоль) добавл ют триэтиламин до рН 8. Выдерживают 20 ч при комнатной температуре . Смесь экстрагируют 50 мл 10%-ного бикарбоната кали , затем 50 мл 10%-ного бисульфата кали  и 50 мл воды, упаривают, остаток очищают хроматографически (200 г силикагел ) элюент - хроматографическа  система (А) - изопропанол (4:1). Выход 1,9 г (60%). -50,0° (с 1,
диметштформамид), R, О,08(А), 0,61 ,(Б), 0,96 (В), 0,56 (Г).
Трет-Бутоксикарбонил-и-нитроарги- нилпролилпролилглицилфеНИЛаланил-0- бензилсерилпролнн (40).
,45 г (39) (1,29 ммоль) раствор  ют в 18 мл ацетона, добавл ют 7 мл воды, 1 мг тимолфталеина и при перемешивании 1,3 мл 1 н. гидроокиси нат ри  (порци ми по 0,3 мл) в течение 7 ч. Очередную порцию щелочи добавл ют после исчезновени  синей окраски Нейтрализуют I0%-ным раствором бисульфата кали  до рН 6, упаривают до исчезновени  запаха ацетона .Добавл ют 30 мл хлористого метилена, органический слой промывают 30 мл 1%- ного раствора бисульфата кали - и водой (трижды по 30 мл), З паривают, остаток закристаллизовывают растиранием с безводным зфиром, Выход 1,1 г (.86%).J -56,5°( с 1, диметил- формамид); Rf 0,04 (А), 0,56 (в), 0,90 (В), 0,54 (Г).
Oi; . ,
Трет -Бутоксикарбонил-ы-нитроар гинил-Ц-аминододексанова  кислота
(41).
5 г (13,4 ммоль) трет -бутокси- карбонил-0)-нитроаргинина превращают в пентафторфениловьш эфир. Масло, содержащее пентафторфениловый эфир трет.-бутоксикарбонил-б.1-нитроаргин -ш раствор ют в 75 мл метилформамр да, добавл ют 4,3 г (20 ммоль) W -ами- нододекановой кислоты, N-метилмор- фолин до рН 8 и 20 мл воды. Интенсивно перемешивают при когчнатной температуре в течение 20 ч, фильт- руют, фильтрат з паривают, остаток очищают хроматографически ( 1 кг силикагех1  ), элюируют сначала хро- матографической системой А, затем смесью хроматографическа  система А изопропанол (4:)). Остаток после упаривани  элюата закристаллизовывают растиранием с гексаном. Вы- ход 1,5 г (22%). М в -4, (с 1, циметилформамид); Р. - 0,19 (А) 0,70 (Б), 0,87 (В), 0,75 (Г).
Трифторацетат со -нитроаргинил- -со-аминододекановой кислоты (42).
Получают аналогично (34) из (41) Выход 96%, Ек;д 0,58 (I н. з ксус- . нал кислота); Rf О (А), 0,33 (в); 0,48 (В); 0,55 (Г).
трег -Бутоксикарбонилфенилаланил- -а-нитроаргинил-о-аминододеканова  кислота (43).
1,3 г (42) (2,45 ммоль) раствор ют в 30 мл диметилформамида,, добавл ют N-метилморфолин до рИ 8, затем 2,0 г (4,6 ммоль) пентафтор- фенилового эфира трет-б токсикарбо- нилфен илаланина. Выдерживают 1 ч при комнатной температуре, упаривают , остаток раствор ют в 50 мл хлористого метилена и промывают 50 мл 10%-ного бисульфата кали  и 50 мл воды (дваж/лы) . Упаривают, остаток очищают хроматографически (200 г силикагел  злюиpi oт хромато- .графической системой А) . Остаток после упаривани  элюата закристал- лизовызают растиранием с гексаном. Выход 0,5 г (31%). о.: -13,5° ( с 0,2, диметилформамид). R . 0,19 (А)/0,76 (Б), 0,91 (В). 0,80 (Г).
Гидрохлорид фенилала1-шл-С)-китро- аргипил-и1-аминододекаиовой кислоты (44).
0,45 г (43) (0,68 ммоль) раство- piuoT 13 10 мл лед ной уксусной кислоты и добавл ют 1 мл насьш1;енного раствора безводного хтюристого водорода в диоксане. Выдерживают 30 мин при комнатной температуре. Упаривают, остаток закристаллизовывают растиранием с безводным эфиром , cyj;iaT 3 эксикаторе над гидро- гзкмсыо кали . Выход 0,4 г (98%), IjiJ, -- +3,8 (с 1, диметилформамид 0,44 (1 н/уксусна  кислота) -Ц О (А), 0,79 (В), 0,5 (Г).
трет -Бутоксикарбонил-и-нитроар- гыт-п1тшропилпролилглицилфенилаланил- - -0-оен;зилсерилпролилфепилаланил-и- -нитроа,ргннил--ц-аминододеканова  кислота (45) ,
0,76 г (40) (0,77 ммоль) и 0,53 ;омш1екса F (0,70 ) раствор ют в 20 Mj i безводного диметилформамида . Выдерживают 12 ч при комнатной тe mepaтypeз затем добавл ют 0,4 г (44) (0,67 ммоль) и диизопро- пилэтиламин до рН 8. Выдерзкивают 20 ч при комнатной температуре, затем упаривают, остаток растиралот с 6езво7лньм зоэиром. Очищают хроматографически (1 кг силикагел  п ти- .кратной рециркул цией, использу  хроматографическую систему Б как элюент. Остаток после упаривани 
элюата закристаллизовывают растиранием с безводным эфиром. Выход 0,56 г (54%).ot -47,5 (с 1, диметилформамид); R, О (А); 0,89 (В), 0,64 (Г).
Пентафторфениловый эфир трет -бут оксикарбонил-а-нитроаргинилпролил- пролилглицилфенилаланил-0-бензил- серилпролилфенилаланил-ш-нитроарги- нил-С1 -аминододекановой кислоты (46)
too мг (45) (0,065 ммоль) и 67,3 мг (0,089 ммоль) комплекса F раствор ют в 20 мл безводного хлористого метилена. Выдерживают 20 ч |при комнатной температуре, упаривают , остаток закристаллизовывают растиранием с безводным эфиром. Затем его снова раствор ют в 2 мл хо- хлористого метилена, фильтруют, фильтрат упаривают, остаток растирают с безводным эфиром. Выход 105 мг (95%).
Гидрохлорид пентафторфенилового эфира со-нитроаргинилпролилглицил- фенилаланил-О-бензилсерилпролил- фенилаланил-и-нитроаргинш1-со-амино- додекановой кислоты (47).
100 мг. (46) (0,059 ммоль) раствор ют в 2 мл безводного хлористого метилена, затем добавл ют 0,1 мл насьщенного раствора безводного хлористого водорода в диоксане. Бьщер- живают 30 мин при комнатной температуре затем добавл ют 20 мл безводного эфира. Образовавшийс  осадок фильтруют, промывают безводным эфиром , выдерживают в вакуумном эксикаторе над гидроокисью кали . Выход 92 мг (95%).
Цикло- сх) -нитроаргинилпролилпро- лилглицилфенилаланил-0-бензилсерил- пролилфенилаланил-Ы-нитроаргинил- -и-аминододеканоил (48).
К раствору 0,11 мл (0,64 ммоль) диизопропилэтиламина в 200 мл ди- метштформамида при интенсивном перемешивании добавл ют раствор 90 мг (47) (0,055 ммоль) в 10 мл диметил- формамида. Выдерживают 2 дн  при комнатной температуре. Упаривают, отаток закристаллизовывают растиранием с безводным эфиром, затем хро- матографируют (200 г силикагел , злюент - хроматографическа  система А - изопропанол (4:1), затем хро- матографическа  система Б,). Фракцию элюата, содержащую циклопептид, упаривают , остаток хроматографируют повторно (100 г силикагел , элюент спирт). После упаривани  элюата ос- 5 таток закристаллизовывают растиранием с безводным эфиром, затем сушат и перемешивают с 3 мл воды, декантируют и снова промьшают водой . Сушат в вакуумном эксикаторе
0 над п тиокисью фосфора. Выход 20 мг (26%).WV -46,2 (с 1, метанол). R. О (А), 0,59 (Б), 0,88 (В).
Цикло-(со -аминодедаканоил бради- кинин диацетат (30).
5 20 мг (48) (0,014 ммоль)раствор ют в 2 мл метанола, добавл ют 1 каплю уксусной кислоты и гидрируют 24 ч в присутствии палладиевой черни. Фильтруют, упаривают, остаток раст0 вор ют в 2 мл воды, фильтруют и лио- филизуют. Получают белый порошок, выход 13 мг 68% -63,2° (0,5 вода). ,67 (1н, уксусна  кислота ); R.J 0,3.2 (Г).
5 Провод т испытание биологической ак тивности аргинил циклического аналога брадикинина (АЦАБ), циклического аналога каллидина (ЦК) и цикло- - и-аминодеканоилбрадикинина | (ЦАДВ).
0 Определ ют вли ние in vivo АЦАВ, ЦК и ЦАДВ на кров ное давление у нарко-- тизированных крыс, ЦК и ЦАДБ на артериальное давление собак; in vitro вли ние АЦ и ЦАДБ на сократительную 5 способность матки крыс.
Методика исследовани .
В качестве стандартного соединени  используют синтетический препарат брадикинина (БК) производства фирмы ° Reanal.
Определение вли ни  на артериальное давление крыс.
Эксперименты провод т на крысах обоего пола весом 180-200 г. Животных наркотизируют 25%-ным уретаном 0,5 мл/100 г. Артериальное давление из сонной артерии регистрируют с помощью ртутного манометра на.закопченной ленте кимографа АЦАБ, БК ввод т в виде инъекций в бедренную вену в объеме 0,1 мл/200 г в дозах 0,5- 50 мкг/кг и ЦАДБ - 0,5-500 мкг/кг.
Определение вли ни  на артериальное давление собак,
У наркотизированных гексеналом собак регистрируют артериальное дав-i ление (из сонной артерии) и ЭКГ на физиографе Яагсо Bio-system.
5
0
5
Определение миотропного действи 
Используют крыс-самок весом 200- 220 г. Регистрируют изотонические сокращени  изолированных маток крыс в определенном режиме температуры (32°С) и аэрации по методу регистрации кумул тивных кривых концентраци -эффект . Миотропные эффекты АЦ АБ и ЦК исследуют в диапазоне 0 °-10 МО ль/л; БК и ЦАДБ исследованы в диапазоне концентраций 10 - 10 моль/л. Регистрацшо провод т . на модифицированном приборе ВИ6-5МА Вычисл ет параметр, характеризующий специфическое сродстгзо к рецептоРУ (рСз
Результаты исследовани .
В опытах in vivo на наркотизированных уретаном крысах установлено, что порогова  концентраци  БК-- 0,5 мкг/кг, АЦАБ и ЦК-5 мкг/кг., ЦАДБ-50 мкг/кг. В дозе 50 мгк/кг дл  БК и 250 мкг/кг дл  ЦАДБ оба вещества вызывают эквиденрессорный эффект (30-40 мм рт.ст.), который длитс  30 с и 35 мин у БК и ЦДДБ соответственно, затем исходное артериальное давление восстанавливаетс  (фиг. 2). Введение ЦАДБ в дозе 500 мкг/кг приводит к резкому паде-- ншо артериального давлени  и гибели животных.
АЦАБ и ЦК в концентрации 50 мгк/ /кг вызывают эквидепрессориый (на 40-60 мм рт.ст,), но значительно более пролонгированный (до 2 ч) эффект по сравнению с таковым у БК в дозе 50 мгк/кг (30 с) (фиг, i). Повышение концентрации АЦАБ и ЦК до 250 мкг/кг приводит к резкому падению кров ного давлени  и гибели животных .
ЦК в опытах на собаках (в дозах 50 и 100 мкг/кг) вызывает гипотен- зивньш эффект на 20-25 мм рт.ст. К исходному уровню артериальное давление возвращаетс  через 10 мин.
Данные ЭКГ при этом остаютс  неизмен , иДЦБ в дозе 20 мкг/кг не измен ет уровень артериального дав- лени , а также ритм и частоту сердечных сокращений собак.
В опытах in vitro на изолированной матке крыс установлено, что у в диапазоне концентраций 0 моль/л отсутствует миотроп- ное действие, свойственное природному БК. Б отхшчие от АЦАБ Ц1 обладает миотропной активностью, достигающей 100% от активности БК, КО про вл ющейс  в концентрации на дна пор дка большей, чем у БК (фиг., 4).
Таким образом, АЦАБ и ЦК по сравнению с природным БК обладают  вно вьгршхепным пролонгированным депрес- сорньм эффектом, Цо продолжительности гйпоте:-:зивные эффекты АЦАБ и ЦК о/1ипаковьи АЦАБ и ЦК отличаютс  между собой по отсутствию миотроп- ной активности у АЦАБ и наличию таковой у ЦК, про вл ющейс  в более (на два пор дка) высоком диапазоне концентраций по сравненшо с БК.
В опытах in vitro на изолиро- ианной матке крыс установлено, что ЦАДБ обладает миотропной активностью , достигающей 81-7% от активности БК, за 100%, но прсз вл - 10У(ейс  в концентраци х, на три по- р дкс больиих, чем у БК (pD дл  БК 9,30±0.,12; pD дл  ЦАДБ 6,4110,17 (рис 3)).
Таким образом, ЦАДБ по сравненшо С- природ1-й|1М БК обладает пролонгиро- ванным депрессор1-П)1м эффектом на крысах ,,
ЦК про вл ет п-шотензивное действие в опытах на собаках, IWtB в этом тесте активность не про вл ет. Миотропный эффект ЦАДБ про вл етс  в более высоком (на три пор дка) диапазоне концентраций по сравненшо с БК.
MM От cm.
5Кit,f(R6
-Ъ -4
во
0
I I I I I I I I I I I I I I I I (I и I I I I I I I I I
25мин
/
/
ВРЕМЯ, с
50 10 Ю
10 - С,мол(1/Л
-Ц- -ц- -ц- -4-J- , . , 10-ю jp-5 /0-8 iQ-v 10 Ю с, моль/л
Фиг. f
ЦМ6
Сч) &
Phe &iy Pro
The
Arg
Ly Pro
Pro
Gil/
fpui.-ff
.ЗСНзСООН
Редактор Н. Егорова
Составитель В. Волкова
Техред ,Л.Олейник Корректор В. Бут га
Заказ 1230/33 Тираж 343 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35 Раушска  наб,, д. 4/5
Филиал ШШ Патент, г. Ужгород, ул. Проектна , 4

Claims (1)

  1. <claim-text> <claim-text>¢4)</claim-text> <claim-text>1219587</claim-text> <claim-text>1219587</claim-text> <claim-text>РГО С-1у РЬ® 5ег Рго Рйе Агд Н<sub>г</sub>М(сн<sub>2</sub>)<sub>п</sub>^п®б$</claim-text>
SU782699155A 1978-09-29 1978-09-29 Циклические аналоги каллидина и других пахикининов,обладающие пролонгированным гипотензивным действием в сочетании с низкой или полностью отсутствующей миотропной активностью SU1219587A1 (ru)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU782699155A SU1219587A1 (ru) 1978-09-29 1978-09-29 Циклические аналоги каллидина и других пахикининов,обладающие пролонгированным гипотензивным действием в сочетании с низкой или полностью отсутствующей миотропной активностью
US06/078,950 US4285857A (en) 1978-09-29 1979-09-26 Cyclic analogues of callidine
GB7933479A GB2033397B (en) 1978-09-29 1979-09-27 Cyclic analogues of callidine
DE2939522A DE2939522C2 (de) 1978-09-29 1979-09-28 Cyclo-(N&uarr;&epsi;&uarr;-kallidin), N&uarr;&alpha;&uarr;-Arginyl-cyclo-[(N&uarr;&epsi;&uarr;-1-lysin, 6-glycin) bradykinin] und Cyclo-[(&omega;-aminododecanoyl) bradykinin] und deren Verwendung
BE0/197393A BE879088A (fr) 1978-09-29 1979-09-28 Analogues cycliques de callidine et leur procede de preparation
JP12630479A JPS5573645A (en) 1978-09-29 1979-09-29 Kallidin cyclic analogue
FR7924399A FR2437401A1 (fr) 1978-09-29 1979-10-01 Analogues cycliques de la callidine et leur application therapeutique

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU782699155A SU1219587A1 (ru) 1978-09-29 1978-09-29 Циклические аналоги каллидина и других пахикининов,обладающие пролонгированным гипотензивным действием в сочетании с низкой или полностью отсутствующей миотропной активностью

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1219587A1 true SU1219587A1 (ru) 1986-03-23

Family

ID=20799586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782699155A SU1219587A1 (ru) 1978-09-29 1978-09-29 Циклические аналоги каллидина и других пахикининов,обладающие пролонгированным гипотензивным действием в сочетании с низкой или полностью отсутствующей миотропной активностью

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4285857A (ru)
JP (1) JPS5573645A (ru)
BE (1) BE879088A (ru)
DE (1) DE2939522C2 (ru)
FR (1) FR2437401A1 (ru)
GB (1) GB2033397B (ru)
SU (1) SU1219587A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4374060A (en) * 1981-07-15 1983-02-15 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of cyclic hexapeptide
JPS6160699A (ja) * 1984-08-31 1986-03-28 Agency Of Ind Science & Technol 新規環状オクタペプチド，その製造方法及びそれを成分とする金属イオン抽出分離剤
ATE83480T1 (de) * 1988-09-05 1993-01-15 Sankyo Co Cyclisches peptid, seine herstellung und seine verwendung zur behandlung von cardiovasculaeren stoerungen.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3247181A (en) * 1960-09-01 1966-04-19 Ciba Geigy Corp Polypeptide derivatives and esters thereof
US3216992A (en) * 1962-04-16 1965-11-09 Olin Mathieson 7-glycine bradykinin and intermediates for the production thereof
US3216994A (en) * 1962-04-25 1965-11-09 Olin Mathieson 7-glycine kallidin and intermediates for the preparation thereof
SU798098A1 (ru) * 1977-12-14 1981-01-23 Ордена Трудового Красного Знамениинститут Органического Синтезаан Латвийской Ccp Циклический аналог брадикинина,обла-дАющий СпОСОбНОСТью СОздАВАТь пРОлОНги-РОВАННый дЕпРЕССОРНый эффЕКТ B эКСпЕРиМЕН-TE ,A ТАКжЕ ВАСКул РНую пРОНи-цАЕМОСТь B эКСпЕРиМЕНТЕ

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Дзизинский А.А., Гомзаков О.А. Кинины в физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы.- - Новосибирск, 1976, с. 89. McCarthy D.A., Potter D.E., Ni- colaides E.D. An in vitro estimation of the potencies and Halflives of xynthetic bradykinin and kallidin. - J. Pharm. Exp. Ther. 1965, 148, 117. Handbook of experimental Pharmacology, vol. XXV, Bradykinin, Kallidin and Kallikrein. - Ed. E. G. Er- do s. Springer-Verlag. Berlin. Heidelberg. New York, 1970, p. 347. Meienhofer J. Synthese von Gly - cyclokallidin. - Liebigs Ann. Chem. 1966, 691, 218. Авторское свидетельство СССР № 798098, кл. С 07 С 103/52, 1977. *

Also Published As

Publication number Publication date
GB2033397B (en) 1982-11-03
JPS5573645A (en) 1980-06-03
DE2939522A1 (de) 1980-04-17
FR2437401A1 (fr) 1980-04-25
FR2437401B1 (ru) 1983-11-18
US4285857A (en) 1981-08-25
BE879088A (fr) 1980-03-28
DE2939522C2 (de) 1982-03-18
GB2033397A (en) 1980-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1433415A3 (ru) Способ получени пептидов
JPH03386B2 (ru)
SU798098A1 (ru) Циклический аналог брадикинина,обла-дАющий СпОСОбНОСТью СОздАВАТь пРОлОНги-РОВАННый дЕпРЕССОРНый эффЕКТ B эКСпЕРиМЕН-TE ,A ТАКжЕ ВАСКул РНую пРОНи-цАЕМОСТь B эКСпЕРиМЕНТЕ
PT98059B (pt) Processo de preparacao d derivados de tetrapeptidos agonistas do receptor da colecistoquinina e de composicoes farmaceuticas que os contem
Cheng et al. Synthesis and biological activity of ketomethylene pseudopeptide analogs as thrombin inhibitors
EP0518299B1 (en) Phosphonic acid derivatives, production and use thereof
Ciardelli et al. Des-N-tetramethyltriostin A and bis-L-seryldes-N-tetramethyltriostin A, synthetic analogs of the quinoxaline antibiotics
SU1219587A1 (ru) Циклические аналоги каллидина и других пахикининов,обладающие пролонгированным гипотензивным действием в сочетании с низкой или полностью отсутствующей миотропной активностью
FI64797C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya blodtrycknedsaettande peptider
Li et al. The synthesis of L-histidyl-L-phenylalanyl-L-ornithyl-L-tryptophyl-glycine and L-histidyl-D-phenylalanyl-L-ornithyl-L-tryptophyl-glycine and their melanocyte-stimulating activity
US3753969A (en) Method for synthesizing pyroglutamylhistidyl-prolinamide
JPS6313433B2 (ru)
DE3340208A1 (de) Neue biologisch aktive peptide, verfahren zu deren herstellung und veterinaerpraeparate, welche diese enthalten
IT8224380A1 (it) Amminoacidi fosfinilalcanoici utili come agenti ipotensivi
GB2109796A (en) Anorexigenic tripeptides, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
AU2007237433A1 (en) Process for the manufacture of lysobactin derivatives
US4172130A (en) α-AMINOACYL CONTAINING NEW PEPTIDES WITH GASTRIN EFFECTS AND A PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
SU892871A1 (ru) Циклический аналог брадикинина,обладающий пролонгированным гипотензивным действием
Diaz et al. A large-scale synthesis of somatostatin for clinical use by a novel alternating solution/solid-phase procedure
Yeung et al. Cyanogen bromide treatment of methionine-containing compounds
CA1064942A (en) Pyroglutamy compounds having antidepressive activity and process for their manufacture
EP0210701B1 (en) Peptido-mimetic substances with hypotensive action
SU1067796A1 (ru) Циклический аналог ангиотензина,обладающий способностью ингибировать прессорное и миотропное действие ангиотензина
Beacham et al. Peptides. Part XXV. The structure and synthesis of human gastrin
SU687794A1 (ru) &#34;Октапептид,облобладающий способностьюСпЕцифичЕСКи иНгибиРОВАТь пРЕССОРНый эффЕКТи МиОТРОпНОЕ дЕйСТВиЕ АНгиОТЕНзиНА п4