DE2927841A1 - Verfahren zur herstellung einer biologischen zusammensetzung zur verwendung als blutserum-bezugszusammensetzung fuer diagnostische analysezwecke - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer biologischen zusammensetzung zur verwendung als blutserum-bezugszusammensetzung fuer diagnostische analysezwecke

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Description

Dipl.-Ing. ©ünther Koch Dipl.-Phys. Dr.Tino Haibach Dipl.-Ing. Rainer Feldkamp
D-8000 München 2 · Kaufingerstraße 8 · Telefon (0 89} 24 02 75 · TelejTS^iS-ßlSäRaf d
Datum: 10." Juli 1979
Unser Zeichen: 16 690 H/Nu
Beckman Instruments, Inc., Fullerton, CaI., USA
Verfallren zur Herstellung einer biologischen Zusammensetzung zur Verwendung als Blutserum-Bezugszusammensetzung für diagnostische Analysezwecke
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Läboratoriums-Standardmaterials und näherhin ein Verfahren zur Herstellung von Blutserum-Bezugszusammensetzungen, derart, wie sie in der US-Patentschrift 3 876 375 (nachfolgend als Maurukas-Patentschrift bezeichnet) beschrieben sind; die genannte Maurukas-Pat ent schrift wird hiermit für die Beschreibung der vorliegenden Erfindung voll in bezug genommen.
Die genannte Maurukas-Patentschrift (US-Patentschrift 3 876 375) beschreibt eine biologische Zusammensetzung zur Verwendung als Vergleichs- oder Bezugsstandard für diagnostische Analysezwecke. Die Maurukas-Zusammensetzung enthält in ihrem nicht-biologischen Bestandteil etwa 60 bis etwa 80 Gew.% Wasser, etwa 20 bis etwa 40 Gew.%
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ORIGINAL INSPECTED
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wenigstens eines Alkylenpolyols mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und im übrigen hauptsächlich wenigstens ein natürliches biologisches Material aus der Gruppe Blutserum, Enzyme, Metabolite, Elektrolyse und Hormone. Das in der Maurukas-Patentschrift beschriebene Verfahren zur Herstellung einer derartigen biologischen Zusammensetzung ist jedoch für kommerzielle Zwecke unpraktisch und unhandlich. Beispielsweise verwendet Maurukas menschliches Blutserum aus einem klinischen Laboratorium. Diese Quelle für menschliches Blutserum ist für Anwendungszwecke in kommerziellem Maßstab wenig geeignet. Das in der Maurukas-Patentschrift beschriebene Verfahren beginnt mit menschlichem Blutserum, das von klinischen Laboratorien erhalten wird. Aus derartigen Quellen lassen sich zwar kleine Mengen menschlichen Blutserums erhalten, jedoch gibt es viel zu wenig derartiger Quellen, um die großen Mengen an menschlichem Blut zu liefern, wie sie für die kommerzielle Herstellung von Vergleichs- oder Bezugskontrollproben benötigt werden. Tatsächlich stellt Citratplasma ("citrated plasma") anstelle von menschlichem Blutserum die einzig brauchbare Quelle zur Erlangung von genügend Blutserum für Zwecke der kommerziellen Produktion dar. Derartiges Citratplasma kommt aus Plasmapheresis-BlutSpenderbanken, welche sich auf den Verkauf von Citratplasma spezialisieren. Citratplasma wird von Spendern mittels Plasmapheresis in einer Menge von 1 1 pro Woche pro Spender gewonnen und hat gegenüber in klinischen Labors gesammeltem Blut den zusätzlichen Vorteil, daß es auf Hepatitis und Geschlechtskrankheiten überprüft ist. Des weiteren bringt das in der Maurukas-Patentschrift beschriebene Verfahren zur Behandlung von menschlichem Blutserum den Verlust beträchtlicher Mengen Protein mit sich. Das Maurukas-Verfahren sieht das
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Einfrieren eines Blocks von Pool-Blutserum und das anschließende langsame Auftauen des gefrorenen Blocks "bei einer kontrollierten !Temperatur über eine Periode von 3 bis 7 Tagen vor, um auf diese Weise ein gewünschtes Volumen konzentriertes Protein zu erhalten. Dabei "bleiben jedoch 25 % des Proteins in der gefrorenen Matrix zurück, die bei dem Maurukas-Verfahren als Abfall verlorengeht.
Der Erfindung liegt daher als Aufgabe die Schaffung eines zur Anwendung in kommerziellem Maßstab geeigneten Herstellungsverfahrens für biologische Zusammensetzungen des Typs gemäß der eingangs erwähnten US-Patentschrift 3 876 375 zugrunde, das entgegen diesem Mäurukas-Verfahren nicht auf menschliches Blutserum aus klinischen Labor-Pools angewiesen ist und bei dem kein vergleichbar hoher Verlust an Protein wie bei dem bekannten Maurukas—Verfahren auftritt.
Zu diesem Zweck kennzeichnet sich ein Verfahren zur Herstellung einer biologischen Zusammensetzung zur Verwendung als Blutserum-Bezugs- bzw. -Standardzusammensetzung für diagnostische Analysezwecke gemäß der Erfindung durch die folgenden Verfahrensschritte:
(a) zu Gitratplasma wird Calcium zugesetzt und gut vermischt, zur Bildung von decitriertem Plasma,
(b) zu dem decitrierten Plasma wird Thrombin zugesetzt und gut vermischt, zur Bildung eines Blutgerinsels bzw. Blutknotens,
(c) das Gerinsel bzw. der Klumpen wird wenigstens einer
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Gefrier-Auftau-Behandlung unterworfen, um eine Kontraktion des Fibrins herbeizuführen,
(d) das Fibrin wird zur Gewinnung von Serum entfernt,
(e) das Serum wird zur Erzeugung von konzentriertem Serum molekular gewaschen und ultrafiltriert»
(f) zu dem konzentrierten Serum wird wenigstens ein Alkylenpolyol mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in solcher Menge zugesetzt, daß die nicht-biologische Komponente der Zusammensetzung etwa 40 bis etwa 85 Gew.%, vorzugsweise etwa 60 bis etwa 80 Gew.% Wasser und etwa 15 bis etwa 60 Gew.%, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 4-0 Gew.% des genannten Alkylenpolyols enthält.
Durch die vorliegende Erfindung wird damit ein kommerziell brauchbares Verfahren zur HersMlung einer biologischen Zusammensetzung des Typs gemäß der Mauruka-Pat ent schrift geschaffen, bei welchem als Rohmaterialquelle Citratplasma dient und bei welchem der Proteinverlust während des Herstellungsverfahrens kleiner als 0,10 % ist.
Das Calciumsalz wird dem Citratplasma in ausreichender Menge zugegeben, um das in dem Plasma vorliegende Citrat zu beseitigen. (Dypischerweise werden wenigstens 10 mg Calciumsalz auf 100 ml Plasma zugegeben, und vorzugsweise wenigstens 20 mg Calciumsalz pro 100 ml Plasma. Andererseits werden vorzugsweise nicht mehr als etwa 40 mg Calcium pro 100 ml Plasma zugefügt. Bei Zugabe von zu viel Calciumsalz wird die Calciumkonzentration im Endproduktfzu hoch für diagnostische Anwendungszwecke.
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Das dem decitrierten Plasma zugesetzte Thrombin kann aus "beliebiger tierischer Quelle, wie beispielsweise von Rindern oder Pferden, stammen. Vorzugsweise werden wenigstens 1 und besonders bevorzugt wenigstens 3 NIH-Einheiten Thrombin je ml Serum zugegeben. Zur Vermeidung einer Verschwendung sollten nicht mehr als 10 NIH-Einheiten Thrombin pro ml Serum dem Plasma zugesetzt werden.
Nach der Zugabe des Thrombins soll das Plasma während einer ausreichenden Zeit setzengelassen werden, um die Ausbildung eines festen Gerinseis oder Klumpens in dem Plasma zu gewährleisten, beispielsweise soll das Plasma etwa 5 Minuten bis etwa 6 Stunden bei Zimmertemperatur belassen werden.
Die Gefrier-Auftau-Behandlung kann nach einem beliebigen herkömmlichen, dem !Fachmann geläufigen Verfahren erfolgen. Beispielsweise kann das Einfrieren bei einer Temperatur von etwa -5 bis etwa -200C erfolgen. Die Zeitdauer ist zwar nicht kritisch, jedoch ist es vorzuziehen, den Einfrierprozeß über etwa 8 Stunden durchzuführen. Das Auftauen des gefrorenen Materials kann nach einem beliebigen geeigneten Verfahren erfolgen. Beispielsweise kann das Auftauen bei etwa 15°C bis etwa 35°C in einem Wasserbad erfolgen. Vorzugsweise erfolgt die Auftauung über eine Zeitdauer, wie sie zur vollständigen Verflüssigung der festen Masse erforderlich ist. Diese Zeitdauer beträgt gewöhnlich etwa 2 bis etwa 5 Stunden.
Es ist zu beachten, daß zwischen dem Gefrier-Auftau-Prozeß, wie er gemäß der Erfindung verwendet wird, und dem in der Maurukas-Patentschrift 3 8?6 375 beschriebenen Gefrier-
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Auftau-Verfahren ein fundamentaler funktioneiler Unterschied besteht. In dem Maurukas-Patent dient der Gefrier-Auftau-Prozeß zur Entfernung eines Wasservolumens aus dem Serum und damit zur Konzentration des Proteins. Wie oben erwähnt, gehen dabei 25 % oder mehr des Proteins in der gefrorenen Matrix bei dem Maurukas-Verfahren als Abfall verloren.
Demgegenüber findet gemäß der vorliegenden Erfindung der Gefrier-Auftau-Prozeß zur Kontraktion des Fibrin-Gerinsels bzw. -Klumpens bei der Umwandlung des Plasmas in Serum Anwendung. Das kontrahierte Fibrin wird aus dem Serum abgetrennt und ausgeschieden. Der Proteinverlust in dem ausgeschiedenen Fibringerinsel bzw. -klumpen ist kleiner als 0,10 %.
Die Entfernung des Fibrins aus dem Material kann nach einem beliebigen dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen. Beispielsweise kann das Material zur Entfernung des Fibrins in ein Filtersystem, wie beispielsweise einen Collander, gegossen werden oder zentrifugiert werden.
Die Molekularwaschung kann ebenfalls nach einem beliebigen dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen. Typischerweise wird dem Serum destilliertes oder entionisiertes Wasser zugesetzt.
Die Ultrafiltrierung kann ebenfalls nach einem beliebigen dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen. Vorzugsweise besitzt das Ultrafilter eine nominelle Molekulargewichtsdiskrimination von etwa 10 000. Durch Verwendung eines derartigen Ultrafilters mit einer Molekulargewichts-
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-ψ - ■.-... " - 2927Si 1
discrimination von. etwa 10 000 läßt sieh ein. schneller Strömungsdurchsatζ des Serums durch das Ultrafilter erzielen, bei gleichzeitiger Entfernung niedrigmolekularer Bestandteile (beispielsweise Glucose,, Molekulargewicht 180; Salz, Molekulargewicht 58; Gale ium,. Molekulargewicht 40; Wasser, Molekulargewicht 18). Gleichwohl werden Proteine nicht aus dem Serum entfernt, da diese ein Molekulargewicht von mehr als 50 000 besitzen (beispielsweise besitzt Albumin ein Molekulargewicht von etwa 64 000),
Falls man~3egliche endogene Enzyrawirkung zu-inaktivieren wünschtj kann.man das Serum nach dem Verfahrensschritt (d) säurebehandela., indem man zunächst den pH-Wert des Serums auf einen Wert von etwa 5„0 bis etwa .4,5, vorzugsweise von etwa 4, herabsetzt und sodann den pH-Wert des Serums wiederum auf einen Wert von etwa 6s0 bis etwa 9,0s. vorzugsweise von etwa 6?5 "bis. etwa 8,5, erhöht« Die pH-Wert-Verringerung kann mit einer beliebigen geeigneten Säure, beispielsweise HCl5 erfolgen, und die Anhebung mit einer belie= bigen geeigneten Base3 beispielsweise Ma
Des weiteren Izssn säcIi Isevorzugfcsa AiiggecStaltiaigsa- vor-g©= sehen seiaf daß-man. äas feoaseatrisrt® Ser-iaa aaeh UQm ¥®e° fanrensseliritt (©) oder äas rekoassatr-ier-ta Sar-iaa aacli S® 7er fate ens schritt (f) ait geöäapftea SiliG-iisiaöiossiä) isi B© rührung bringt, aiseiat maä das - gsiäispfte Siliciiaaölossiä wieder- vos. dem Semis abtrsaat. Hiar-diseli srfiält das S©r; tm ein ästhetisch -ansprselienaeres Änsselasa imä glsielageitig, werden hierdurch. Isipids mxä Triglyceriä® aus dem- Senaa -" entfernt.- . - .-.'"■ ·
Im folgenden xiir-d die Erfindisng -.azslaaM ©lass Baispiels ■ } ("fumed silicon dioxide") - - "
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näher erläutert, dem jedoch keinerlei einschränkende Bedeutung zukommen soll.
Beispiel
Serum mit einer Anfangs-Proteinkonzentration von 5» 6 g/dl wurde durch eine Ultrafiltriereinheit des Typs Millipore Pellicon Gassette System passiert. Die Ultrafiltriereinheit besitzt zwei Auslässe, von welchen der eine der Rückstand und'der andere das Filtrat ist. Das Filtrat enthält das Wasser und die aus dem Serum abgeschiedenen niedrigmolekularen Verbindungen und wird später weggeschüttet. Der Rückstandsteil enthält das konzentrierte Serum, das nach Rezyklierung eine Proteinkonzentration von 14 bis 16 mg/dl Gesamtprotein besaß.
Das Filtrat wurde vor dem Wegschütten nach dem Exton-Verfahren auf Protein untersucht, mit negativem Ergebnis, d. h. es war frei von jeglichem Protein.
Das vorstehende Beispiel zeigt klar, daß während des Ultrafiltrationsprozesses kein Protein verloren geht. Der einzige, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren auftretende Proteinverlust ist daher der Proteinverlust im, Fibrin-Gerinsel bzw. -Klumpen. Wie oben erwähnt, ist dieser Proteinverlust kleiner als 0,10 %.
Die vorstehend beschriebenen Ausführungsbeispiele sind selbstverständlich in mannigfacher Weise abwandelbar, ohne daß hierdurch der ".Rahmen der Erfindung verlassen wird.
Patentansprüche: 909886/0661

Claims (6)

Patentansprüche
1.)Verfahren zur Herstellung einer biologischen Zusammen-— ' setzung zur Verwendung als Blutserum-Bezugszusammensetzung für diagnostische Analysezwecke, g e kennz eichnet durch die folgenden Verfahrensschritte :
(a) zu Citratplasma wird Calcium zugesetzt und gut vermischt, zur Bildung von decitriertem Plasma,
(b) zu dem decitrierten Plasma wird Thrombin zugesetzt und gut vermischt, zur Bildung eines Blutgerinsels bzw. Blutknotens,
(c) das Gerinsel bzw. der Klumpen wird wenigstens einer Gefrier-Auftau-Behandlung unterworfen, um eine Kontraktion des Fibrins herbeizuführen,
(d) das Fibrin wird zur Gewinnung von Serum entfernt,
(e) das Serum wird zur Erzeugung von konzentriertem Serum molekular gewaschen und ultrafiltriert,
(f) zu dem konzentrierten Serum wird wenigstens ein Alkylenpolyol mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen in solcher Menge zugesetzt, daß die nicht-biologische Komponente der Zusammensetzung etwa 40 bis etwa 85 Gew.%, ". vorzugsweise etwa 60 bis etwa 80 Gew.%, Wasser und etwa 15 bis etwa 60 Gew.%, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 40 Gew.% des genannten Alkylenpolyols enthält.
2. Verfahren nach Anspruch Λ, dadurch g e k e η η -
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ei
- ie -
zeichnet , daß das Serum nach, dem ■Verfahrensschritt (d) säurebehandelt wird, indem man zunächst den pH-Wert auf etwa 3»O bis etwa 4,5 absenkt, um so jegliche endogene Enzymwirkung zu inaktivieren, und sodann den pH-Wert des Serums auf einen Wert von etwa 6,0 bis etwa 9,0 erhöht.
3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß der pH-Wert zuerst auf etwa 4 abgesenkt und sodann auf etwa 6,5 bis etwa 8,5 erhöht wird.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß das Gerinsel bzw. der Elumpen Wenigstens drei, und vorzugsweise vier, Gefrier-Auftau-Routinebehandlungen unterworfen wird.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß nach dem Verfahrensschritt (e) gedämpftes Siliciumdioxid zur Berührung mit dem konzentrierten Serum gebracht, mit ihm vermischt und danach von ihm abgetrennt wird.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß nach dem Verfahrensschritt (f) gedämpftes Siliciumdioxid mit der Alkylenpolyol-haltigen biologischen Zusammensetzung zur Berührung gebracht, damit vermischt und sodann von ihr wieder abgetrennt wird.
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