DE2814974A1

DE2814974A1 - Neue n hoch 2 -t-butyl-11a-halo-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-tetracycline und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2814974A1
Application number: DE19782814974
Authority: DE
Inventors: Slobodan Dr Ing Djokic; Amalija Dipl Ing Narandja; Zrinka Dr Ing Tamburasev
Original assignee: Pliva Farmaceutska Kemijska Prehrambena I Kozmeticka Industrija dd
Current assignee: Pliva Farmaceutika dd
Priority date: 1977-04-07
Filing date: 1978-04-06
Publication date: 1978-10-19
Also published as: GB1571765A; YU40295B; YU92277A; DE2814974C2

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue N -t-Butyl-iia-halo-6-demethyl-6-desoxy-ö-methylen-tetracycline und ein Verfahren zu ihrer Herstellung mittels Dehydratisierung der Carboxamidogruppe des Ha-Halo-ö-demethyl-e-desoxy-G-methylen-tetracycline und anschliessender Addition von t-Butanol an das derart erhaltene Ha-Halo-ö-demethyl-e-desoxy-ö-methylen-tetracyclinnitril.

Es ist bekannt, dass Nitrile von Tetracyclinen, 5-Hydroxy- und 7-Cl-Tetracyclinen sowie ihrer 6-Anhydroderivaten mittels Dehydratisierung der Carboxamidogruppe des Tetracycline mit Alkyl- und Arylsulfonsaurechlorxden in Gegenwart von Pyridin hergestellt worden sind (GB-PS 766 512 und 808 702).

Die Herstellung von Nitrilen der Tetracycline, 5-Hydroxy- und 7-Cl-Tetracycline sowie der entsprechenden 6-Demethyl-, 6-Desoxy-i 5a,11a-dehydroderivate mittels Dehydratisierung mit disubstituierten Carbodiimiden ist ebenfalls bekannt (GB-PS 905 448).

ρ
Es ist bekannt, dass N -substituierte Derivate der Tetracycline, der 5-Hydroxy- und 7-Cl-Tetracycline sowie ihre 5a,6-Anhydroderivate aus Nitrilen der Tetracycline durch Reaktion in einem Gemisch von starken Säuren hergestellt werden können, wobei es wegen ihrer Empfindlichkeit gegen saures Medium (die Anwesenheit der Hydroxygruppe in 6-Stellung des Tetracyclinmoleküls) gleichzeitig auch zur Dehydratation in C^a-Cg-Stellung kommt (GB-PS 800 699 und 808 702, US-PS $

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Es ist nun gefunden worden, dass N "-t-Butyl-Ha-halo-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-tetracycline (I) (im folgenden N -t-Buty1-11a-halo-6-methylen-tetracycline) durch Dehydratisierung der Carboxamidogruppe der 11a-Halo-6-methylen-tetracycline (II) und durch anschliessende Addition von t-Butanol an das derart erhaltene 11a-Halo~6~methylen-tetracyclinenitril (III) hergestellt werden können (s. das Schema):

CM₂-R

OH

>'= Ct_;&r

Die derart hergestellten N -tdesoxy-6-methylen-tetracycline können als Zwischenprodukte bei der Herstellung von einigen Tetracyclin-Antibiotika eingesetzt werden.

Erfindungsgemäss wird die Dehydratisierung von 11a-Halo-6-methylen-tetracyclinen (II), worin R V/asserstoff oder Hydroxy und X Chlor oder Brom darstellen, unter Verwendung von Bicyclohexylcarbodiimid (im folgenden DCCI) in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, i-Propanol oder n-Butanol, innerhalb 3 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Aus dem Reaktionsgemisch kristallisiert während der Reaktion neben Ha-Halo-6-methylentetracyclin-nitril (III) auch Dicyclohexylharnstoff (im folgenden DCU). Das Reaktionsgemisch wird auf pH 7 bis 8 alkalisiert, der verbleibende Niederschlag von DCU wird abfiltriert, das Filtrat mib konzentrierter HCl auf pH 2 bis 3 angesäuert, wobei Ha-Halo-G-methylen-tetracyclin-nibril

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(III) ausfällt. Die Verbindung III wurde im IR-Spektrum durch das intensive Maximum bei 4,55/U, das für Nitrile charakteristisch ist, identifiziert.

Die Addition von t-Butanol an das erhaltene Nitril (III) wird durch. Auflösung des Nitrils (III) in einem Eisessigt-Butanol-Gemisch, durch anschliessende Kühlung der Reaktions-Lösung und durch Zusatz von konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt. Fach 20- bis 25-stündigem Rühren bei verringerter Temperatur (etwa 5°C) wird die Reaktionslösung in das Eis-Wasser-Gemisch eingegossen, mit 40 %igem NaOH neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Das nach dan Entfernen von Chloroform erhaltene N -t-Butly-iia-halo-ö-methylen-tetracyclin (I) weist das charakteristische Maximum des Nitrils bei 4-,55/U nicht mehr auf.

Das Produkt wurde in OTlR-Spektrum durch starkes Singlett bei 1>53cf » das für t-Butyl charakteristisch ist, identifiziert.

Folgende Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 11aCl-6-Methylen-5-hydroxy-tetracyclin-nitril·

1 g 11aCl-6-Methylen-5-hydroxy-tetracyclin-sulfat wird in 10 ml ^ethanol gelöst und zur klaren Lösung wird 1 g DCCI zugesetzt. Nach 4-stundigem Rühren bei Zimmertemperatur wird der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit 2 ml Aceton gewaschen und aus dem Filtrat fällt unter Zusatz von Diäthylather 11aCl-G-Me thylen-5-kydroxy-te tracyclin-nitril aus. Nach 2-stündigem Rühren wird dßr Niederschlag abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Durch Umkristallisieren aus dem Gemisch von Dimethylformamid/Methanol (1:20) erhält man die reine Substanz.

Analyse für C₂₂H₂₁N₂O₇Cl

ber.: C 57,57 % H 4,18 % N 6,12 % Cl 7,73 % gef. : C 57,90 70 II 3,38 % N 6,16 fo Cl 7,52 %

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IR (KBr) 4-,55/U

TJV_{x mo}^ (0,01 N HCl/CH,OH)232, 281, 358 nm NMR (CF₅COOH) <£ 5,71 (s) und 6,22 (s)

Beispiel 2 iiaCl-e-Methylen-^-hydroxy-tetracyclin-nitril

1 g HaCl-e-Methylen-^-hydroxy-tetracyclin-sulfat wird in 10 ml Methanol gelöst. Zur klaren Lösung wird 1 g DCCI zugesetzt und das Gemisch wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. In das Reaktionsgemisch wird dann 25 %iges NH^OH bis zum pH 7>5 tis 8 zugetropft, der Niederschlag wird durch Filtrieren getrennt und mit Methanol gewaschen. Durch Ansäuern des Filtrats mit konzentrierter HCl beginnt das Ausfällen des 11aCl-6-Methylen-5-hydroxy-tetracyclin-nitrils. Es wird noch 4 Stunden gerührt, der entstandene Niederschlag wird filtriert und mit saurem Methanol gewaschen. Durch Umkristallisieren des Niederschlags aus dem Dimethylformamid/ Methanol-Gemisch (i:20)erhält man eine Substanz, welche dieselbe Elementaranalyse und dieselben Absorptionsspektra wie im Beispiel 1 aufweist.

Beispiel 3 HaCl-e-Methylen-tetracyclin-nitril

1 g HaCl-ö-Methylen-tetracyclin-perchlorat wird in 20 ml Methanol suspendiert, 1 g DCCI wird zugesetzt und 4- Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. iiaCl-6-Methylen-tetracyclinnitril wird wie im Beispiel 2 beschrieben isoliert.

Beispiel 4-11aBr-6-Methylen-5-hydroxy-tetracyclin.-nitril

1 g 11aBr-6-Methylen-5-hydroxy-tetracyclin-sulfosalicylat wird in 10 ml Methanol gelöst. Zur klaren Lösung werden 0,8 g DCCI zugegeben. Unter Rühren bei Zimmertemperatur beginnt

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sehr rasch das Ausfällen von Nitril zusammen mit Harnstoff. Nach 4-stündigem Rühren wird der Niederschlag filtriert, mit Methanol gewaschen und aus dem Dimethylformamid-t-Butanol-Diäthyläther-Gemisch ( 1:20:10) umkristallisiert.

Beispiel 5 N -t-Butyl-HaCl-e-methylen-^-hydroxy-tetracyclin

1 g HaCl-ö-methylen^-hydroxy-tetracyclin-nitril wird in einem Gemisch von 10 ml Eisessig und 1 ml t-Butanol gelöst, auf 5°^c gekühlt und 2 ml 98 %ige Schwefelsäure werden zugegeben. Nach 24 Stunden wird die Reaktionslösung zu 100 ml Eiswasser zugetropft, der pH-Wert der Lösung wird mit Zusatz von 4-0 %igem NaOH unter guter Rührung und Kühlung auf 4,5 eingestellt und anschliessend wird mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, auf Calciumchlorid getrocknet und anschliessend bei vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Durch Umkristallisation aus Diäthyläther erhält man die reine Substanz.

Analyse für C₂₆H₂₉N₂OgCl

bei·.: C 58,60 % H 5,50 % N 5,26 % Cl 6,66 % gef.: C 58,79 % H 5,48 % N 5,50 % Cl 6,90 %

IR (KBr) 5,73/U, 3,37/U

^TJVAmax ⁽⁰'^{01 N HC}VCH₃0H)236, 275, 358 nm NMR (CF₃COOH) S 1,53 (s)

<5 5,7 (s) und 6,15 (s)

Beispiel 6

ο
N -t-Butyl-11aBΓ-6-methylen-5-hydroxy-tetΓacyclin

1 g 11aBr-6-Methylen-5-hydro>^7-tetracyclin-nitril wird in einem Gemisch von 10 ml Eisessig und 1 ml t-Butanol gelöst, auf 5°C gekühlt und 2 ml konzentrierte Schwefelsäure werden

ο
zugegeben. Nach 24 Stunden wird N -t-Butyl-iiaBr-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin gemäss dem im Beispiel 5 beschriebenen

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28H974

Verfahren aus der Reaktionslösung isoliert.

IB 5,73/u 3,37/U

ü?_Amov (0,01 N HCyCH,OH) 236, 276, 358 nm NMR (CF₃COOH) <51,53 (s)

<$5,7 (s) und 6,15 (s)

Beispiel 7

? ■

N -t~Butyl-11aCl~6-met:hylen-tetracyclin

1 g 11aCl-6-Methylen-tetracyclin-n.itril wird in einem Gemisch von 10 ml Eisesssig und 1 ml t-Butanol gelöst, auf 5°G gekühlt und 2 ml konzentrierte Schwefelsäure werden zugegeben.

Nach 24 Stunden wird N -t-Butyl-ö-methylen-tetracyclin wie im Beispiel 5 beschrieben aus der Reaktionslösung isoliert.

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Claims

F-AT t£NTrtN WALTE SCHIFF ν. FÜNER STREHL SCHÜBEL-HOPF EBBINGHAUS FINCK MARIAHILFPLATZ 2 & 3, MÜNCHEN 9O POSTADRESSE: POSTFACH 95 O1 6O, D-800O MÖNCHEN 95 PLIVA Pharmazeutische und Chemische Fabrik KARL LUDWie SCHIFF DIPL. CHEM. DR. ALEXANDER V. FÜNER DIPL. ING. PETER STREHL DIPL. CHEM. DH. URSULA SCHÜBEL-HOPF DIPL. ING. DIETER EBBINGHAUS DR. ING. DIETER FINCK TELEFON (Ο89) 48 30 64 TELEX 5-Q3 565 AURO D TELEGRAMME AUROMARCPAT MÜNCHEN DA-I8524 Neue N -t-Butyl-11a-halo-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-tetracycline und Verfahren zu ihrer Herstellung Patentansprüche

1. N -t-Butyl-11a-halo-ö-demethyl-ö-desoxy-ö-methylen-tetracycline der allgemeinen Formel I

CH₂ R N(CH₅)₂

worin R Wasserstoff oder Hydroxy und X Chlor oder Brom bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung von N -t-Butyl-11a-halo-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-tetracyclin der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß

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ORIGINAL INSPECTED

-2- 28H97A

durch Dehydratisierung der Carboxamidogruppe des 11a-Halo-6-demethyl-ö-desoxy-ö-methylen-tetracyclins der allgemeinen Formel II

R N(CH^)₂

OH

.COHH₂
OH Ö ^Λ ö ^uaö (II)

worin R und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, 11a-Halo-o-demethyl-ö-desoxy-ö-methylen-tetracyclin-nitril der allgemeinen Formel III

R N(CH,)2

(III)

worin R und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, erhalten wird und anschließend die Addition des t-Butanols an das derart erhaltene Nitril durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratisierung der
Carboxamidogruppe in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, i-Propanol, n-Butanol, mit 2 bis 3,5 Mol Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei Zimmertemperatur innerhalb 3 bis 5 Stunden erfolgt.

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28H974

5. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet , daß durch Alkalisieren des Reaktionsgemisches, anschließendes Filtrieren und Ansäuern des Filtrats auf pH 2 bis 3 Ha-Halo-S-demethyl-ö-desoxy-emethylen-tetracyclin-nitril der allgemeinen Formel III ausfällt .

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g e kennze ichnet , daß man das nach Anspruch 5 erhaltene Nitril der allgemeinen Formel II in einem Eisessigt-Butanol-Gemisch löst, die Reaktionslösung abkühlt und konzentrierte Schwefelsäure zusetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch g e kennze ichnet , daß die Reaktionslösung 20-bis Stunden bei 5°C gerührt, in ein Eis-Wasser-Gemisch eingegossen, mit 40%-igem NaOH neutralisiert und mit Chloroform extrahiert wird.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 7> dadurch gekennzeichnet , daß das Produkt der allgemeinen Formel I durch Einengen des Chloroformextrakts unter vermindertem Druck isoliert wird.

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