DE2814974C2 - Verfahren zur Herstellung von N↑2↑-t-Butyl-11a-halogen-6-desmethyl-6-desoxy-6-methylen-tetracyclinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N↑2↑-t-Butyl-11a-halogen-6-desmethyl-6-desoxy-6-methylen-tetracyclinenInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
CH;
N(CHj)2
(D
worin R Wasserstoff oder Hydroxy und X Chlor oder Brom bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise die Carboxamidogruppe eines Ha-Halogen-i-desmethyl-ö-desoxy-6-methylen-tetracyclins
der allgemeinen Formel II
CH:
(D)
OH
worin R und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit 2 bis 3,5 Mol Dicyclohexylearbodiimid in
einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, i-Propanol, n-Butanol, bei Zimmertemperatur innerhalb
von 3 bis 5 Stunden dehydratisiert, das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von 7 bis 8 einstellt,
anschließend filtriert, das Filtrat auf einen pH-Wert von 2 bis 3 ansäuert und an das ausgefällte 1 la-Halogene-desmelhyl-ö-desoxy-e-methylen-tetracyclin-nitril
der allgemeinen Foi mel III
N(CHj)2
OH
x n oh ι
Ö O Ö
worin R und X die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise l-Butanol bei verringerter Temperatur
(etwa 5"C)Jn Eisessig unter Zusatz von konzentrierter Schwefelsäure anlagen.
50
Die Erfindung be'.rifft ein Verfahren zur Herstellung von N2-t-Butyl-l la-halogen-ö-desmethyl-ö-desoxy-
6-methylen-tetracyclinen mittels Dehydratisierung der Carboxamidogruppe eines 1 la-Halogen-6-desmethyiö-methylen-tetracyclins,
Aufarbeitung des dabei erhaltenen Reaktionsgemisches und anschließende Addition von t-Butanol an das dabei ausgefällte t la-Halogen-e-desmethyl-e-desoxy-b-methylcn-tetracyclin-nitril gemäß
dem vorstehenden Anspruch.
Es ist bekannt, daß Nitrile von Tetracyclinen, 5-Hydroxy- und 7-CI-Tetracyclinen sowie ihrer 6-Anhydroderivaten
mittels Dehydratisierung der Carboxamidogruppe des Tetracycline mit Alkyl- und Arylsulfonsäurechloriden
in Gegenwart von Pyridin hergestellt worden sind (GB-PS 7 66 512 und 8 08 702).
Die Herstellung von Nitrilen der Tetracycline, 5-Hydroxy- und 7-('!-Tetracycline sowie der entsprechenden
b-DcMiiethyl-, 6-Desoxy-, 5a.I Ia-Dehydroderivate mittels Dehydratisierung mit disubstituiertcn Carbodümiden
isi ebenfalls bekannt (GB-PS 9 05 448).
Ks ist feiner bekannt, daß N-'-substituierte Derivate der Tetracycline, der 5-Hydroxy- und 7-CI-Teiracyclinc
hr> sowie ihre 5a,6-Anhydroderivate aus Nitrilen der Tetracycline durch Reaktion mit einem tertiären Alkanoi in
einem Gemisch von starken Säuren hergestellt werden können, wobei es wegen ihrer Empfindlichkeit gegen
saures Medium (die Anwesenheit der Hydroxylgruppe in 6-Sicllung des Tctracyclinmoleküls) gleichzeitig auch
zur Dehydration in C-,,,. C-Stellung kommt (GB-PS 8 00 699 und 8 08 702, US-PS 30 28 409).
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Schema:
CH, R
CH2 R N(CH3),
OH
CONH,
a)
OH O O O
CH2 R
O)
R = H, OH, X = Cl, Br.
Die derart hergestellten N-t-Butyl-lla-halogen-b-dcsmethyl-b-desoxy b-methylen-tctracycline können als
Zwischenprodukte beider Herstellung von einigen Telracyelin-Antibiolika eingesetzt werden.
Erfindungsgemäß wird die Dehydratisierung von I Ia-I lalogcn-b-desmethyl-b-desoxy-b-niethylen-ietracyclinen
der allgemeinen Formel II, worin R Wasserstoff oder I lyclroxy und X Chlor oder Brom darstellen, in an sich
bekannter Weise unter Verwendung von Dieyclohexylcarbodiimid (im folgenden DCCI) in einem wasserfreien
inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-ßuianol. innerhalb von 3 bis 5 Stunden bei
Raumtemperatur durchgeführt. Aus dem Reaklionsgemisch kristallisiert während der Reaktion neben 1 Ia-Halogen-ö-desmcthyl-b-desoxy-b-mcthylen-ieiraeyelin-nitril
der allgemeinen Forme! Ill auch Dieyclohexylharnstoff
(im folgenden DCU). Das Rcaklionsgemisch wird anschließend auf einen pH-Wert von 7 bis 8
eingestellt, der verbleibende Niederschlag von DCl) wird abfilmen, das lillrat mit konzenlriencr HCI auf einen
pH-Wert von 2 bis 3 angesäuert, wobei ein I la-Halogen-b-desmeihyl b-desow-b-methylen-ielrncyclin nitril der
allgemeinen Formel 111 ausfällt. Diese Verbindungen wurden im IR-Spekiruni durch das iniensive Maximum bei
4,55 μ, das für Nitrile charakteristisch ist. identifiziert.
Die an sich bekannte Addition von t-Butanol an das erhaltene Nitril der allgemeinen Formel 111 wird durch
Auflösen des Nilrils in einem Eisessig-t-Bulanol-Gemisch, durch anschließende Kühlung der Reakticnslösung
und durch Zusatz von konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt. Nach 20- bis 25-stiindij:em Rühren bei
verringerter Temperatur (etwa 5"C) wird die Reaktionslösung in ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen, mit
40%iger NaOH neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Das nach dem Entfernen von Chloroform erhaltene
N-'-t-Butyl-1 la-halogen-b-desmethyl-b-desoxy-b-methylcn-telracyclin der allgemeinen Formel I weist das charakteristische
Maximum des Nilrils bei 4,55 μ nicht mehr auf.
Das Produkt wurde im NMR-Spektniin durch ein starkes Singled bei 1,53 Adas für i-Bmyl charakteristisch ist,
identifiziert.
Folgende Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel I
a) 1 la-Chlor-e-dcsmetliyl-b-desoxy-b-methylen-.'i-hydroxy -tetracyclin■ uilnl
a) 1 la-Chlor-e-dcsmetliyl-b-desoxy-b-methylen-.'i-hydroxy -tetracyclin■ uilnl
1 g 1 la-Chlor-6-desmeihyl-b-desoxy-b-mclhylcn-5-hydiOxy-ietracvcrni-sullat wird in IO ml Methanol gelöst,
und zur klaren Lösung wird 1 g DCCI zugesetzt. Nach 4-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird der
entstandene Niederschlag abfiltriert und mit 2 ml Aceton gewaschen. Aus dem Filirai fällt unter Zusatz von
Diäthyläther 1 la-Chlor-b-desmclhyl-b-desoxy-b-methylcn-5-hydro\y-ieiracyclin-niiril :ius. Nach 2-sii'indigem
Rühren wird der Niederschlag iibfillrierl und mit Diäthyläther gewaschen. Ausbeute n.52 g. b:W Durch I hnkn
stallisicren aus dem Gemisch von Dimetlull'ormamid/Methanol(t : 20) erhall man die reme Substanz.
| Anaiv se | tür C | jjlli-N | .,() ( | Ί: | N | h. | 12. | Cl | 7 | .73"/(I |
| bei.: | C | ■ ")7.ri7, | Il | 4.1«. | N | h. | ItI. | (Ί | 7 | .52% |
| ac f.: | t | ■ 57.40. | Il | 3.88. | ||||||
IR-Spektrum (KBr): Maximum bei 4,55 μ.
UV-Absorptionsspektruni:/?OT,(0,01 η HCl/CHjOH)232,281,358 nm.
NMR-Spektrum (CFiCOOH): ό 5,71 (s) und 6.22 (s).
NMR-Spektrum (CFiCOOH): ό 5,71 (s) und 6.22 (s).
a) 11 a-Chlor-e-desmethyl-e-desoxy-ö-methylen-S-hydroxy-tetracyclin-nitril
1 g Ha-Chlor-ö-desmethyl-ö-desoxy-e-mcthylen-S-hydroxy-tetracyclin-sulfat wird in 10 ml Methanol gelöst
Zur klaren Lösung wird 1 g DCCl zugesetzt und das Gemisch 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt In das
Reaktionsgemisch wird dann 25%iges NM4OH bis zum pH-Wert von 7,5 bis 8 getropft, der Niederschlag durch
Filtrieren abgetrennt und mit Methanol gewaschen. Durch Ansäuern des Filtrats mit konzentrierter HCI beginnt
das Ausfällen des ila-Chlor-e-desmethyl-b-desoxy-o-methylen-S-hydroxy-tetracyclin-nitrils. Rs wird noch
4 Stunden gerührt, der entstandene Niederschlag wird filtriert und mit saurem Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 0,58 g, 73%. Durch Umkristallisieren des Niederschlags aus einem Dimethylformamid/Methanol-Gemiseh
(1 : 20) erhält man eine Substanz, welche dieselbe Elementaranalyse und dieselben Absorptionsspekirawieim
Beispiel 1 aulweist.
a) lla-Chlor-b-desmethyl-b-dcsoxy-6-mcthylemetracyclin-nitril
1 g lla-Chlor-b-desmethyl-b-desoxy-ö-nieihylen-tetraeyclinperchlorat wird in 20 ml Methanol suspendiert,
1 g DCCI zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 1 la-Chlor-o-desmethyl-o-desoxy-ö-methyl-tetracyclinnitril
wird wie im Beispiel 2 beschrieben, isoliert. Ausbeute 0,65 g, 82,5%.
IR-Spektrum(KBr):4.55ii.
U V-Absorptionsspektrum: /"„,.„ (0,0 η HC1/CH (OH) 232,283 und 360 nm.
IR-Spektrum(KBr):4.55ii.
U V-Absorptionsspektrum: /"„,.„ (0,0 η HC1/CH (OH) 232,283 und 360 nm.
;i) I la-Brom-b-dcsmethyl-b-desoxy-e-methylen-S-hydroxy-iciraeyclin-nitril
1 g lla-Broni-ö-desnicihyl-ö-desoxy-b-niethylcn-S-hydroxy-ieiracyclin-sulfosiilicylai wird in 10 ml Methanol
gelöst. Zur klaren Lösung werden 0,8 g DCCI gegeben. Unter Rühren bei Zimmertemperatur beginnt sehr rasch
J5 das Ausfällen von Nilril zusammen mit Harnstoff. Nach 4-stündigcm Rühren wird die Reaktionslösung wie im
Beispiel 2 aufgearbeitet. Ausbeute 0,65 g, 81%. Die reine Substanz wird durch Umkristallisieren aus einem
Dirnethylformamid-t-Butanol-Diälhyläther-Gemisch (1 :20 : 10) erhallen, welche folgende Charakteristika aufweist:
IR-Spektrum (KBr):4,52 μ.
UV-Absorptionsspekmim:/?„m(0,01 π HCl/CHjOH)233.282und359 nm.
UV-Absorptionsspekmim:/?„m(0,01 π HCl/CHjOH)233.282und359 nm.
Beispiel 5
b) N-'-t-BiUyl-l ki-ehlor-6-dcsnicthyl-6-dcsoxy-6-methylen-5-hydro\y-letra<.-yclin
b) N-'-t-BiUyl-l ki-ehlor-6-dcsnicthyl-6-dcsoxy-6-methylen-5-hydro\y-letra<.-yclin
1 g 1 in-Chlor-b-dcsmethyl-b-desoxy-b-methylen-S-hydroxy-tetracyclin-nitril wird in einem Gemisch aus 10 ml
Eisessig und 1 ml t-Buianol gelöst und auf 5°C gekühlt. Dann werden 2 ml 98%ige Schwefelsäure zugegeben.
Nach 24 Stunden wird die Reaktionslösung in 100 ml Eiswasser getropft, der pH-Werl der Lösung unter Zusatz
von 40%igem NaOH unter gutem Rühren und Kühlen auf 4,5 eingestellt und anschließend mit Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und anschließend
bei vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Ausbeute 0,97 g. 84%. Durch Urnkristallisation
aus Diäthyläther erhält man die reine Substanz.
Analyse für C>H»,N..OsCI:
ber.: C 58,60, H 5,50, N 5.26, Cl 6,66%
gef.: C 58.79, H 5,48, N 5,50. Cl 6,90%
gef.: C 58.79, H 5,48, N 5,50. Cl 6,90%
IR-Spektrum (KBr): Maxima bei 5,73 μ, 3.37 μ.
UV-Absorptionsspcktrum:/i„,,v(0,01 η IICl/CHjOH)236,275,358 nm.
wi NMR-Spcktrum (CF1COOH): .->1.53(s). rf5.7 (s) und6,15(s).
wi NMR-Spcktrum (CF1COOH): .->1.53(s). rf5.7 (s) und6,15(s).
Beispiel 6
b) N:-t-But>l-1 la-bri>ni-b-desmcthyl-b-dcsoxy-6-mcihylen-5-hydr(>xy-tciracyclin
b) N:-t-But>l-1 la-bri>ni-b-desmcthyl-b-dcsoxy-6-mcihylen-5-hydr(>xy-tciracyclin
hr> i g 1 la-Brinii-fo-desmelhyl-b-desoxy-b-ineihylcn-i-hydroxy-tciracyclin-nitril wird in einem Gemisch aus 10 ml
i-isesMt-' iiikI I ml i-Butiinol gelöst, aiii 5 C gekühlt und mil 2 ml konzcniriericr Schwefelsäure vcrscl/l. Nach
2'\ Stunden wird N-'-t-Biilyl-i la-bmni-b dcMiiethyl-b-ilesoxy b-melhylen-i-hydroxy-tetraeyclin gemäß dem im
Hc-isnii·! 5 beschriebenen Verfahren aus der Reaktionslösuiig isoliert, Ausbeute 0.91 g. 79"/o.
IR-Spektrum (KBr): Maxima bei 5,73 μ und 3,37 μ.
UV-Absorptionsspeklruin:/i,„.n(0,01 η HCI/ClliOI 1)236,276,358 mn.
N M R-Spektrum (CFjCOOH): d 1,53 (s), ό 5.7 (s) und 6,15 (s).
UV-Absorptionsspeklruin:/i,„.n(0,01 η HCI/ClliOI 1)236,276,358 mn.
N M R-Spektrum (CFjCOOH): d 1,53 (s), ό 5.7 (s) und 6,15 (s).
H e i s ρ i e I 7 ■-,
b) N--1-Butyl-1 la-ehlor-ö-desmeihyl-ö-desoxy-b-met hy lon-tetracyclin
g 1 la-Chlor-ö-desmethyl-o-desoxy-ö-methylen-tetracyclin-nitril wird in einem Gemisch aus 10 ml Kisessig
und 1 ml t-Butanol gelöst, auf 5°C gekühlt und mit 2 ml konzentrierter Schwefelsaure versetzt. Nach 24 Stunden io wird N2-t-Butyl-l la-Chlor-ö-desmethyl-ö-desoxy-ö-methylenietracyclin wie im Beispiel 5 beschrieben aus der
Reaktionslösung isoliert. Ausbeute 0,97 g, 83%.
und 1 ml t-Butanol gelöst, auf 5°C gekühlt und mit 2 ml konzentrierter Schwefelsaure versetzt. Nach 24 Stunden io wird N2-t-Butyl-l la-Chlor-ö-desmethyl-ö-desoxy-ö-methylenietracyclin wie im Beispiel 5 beschrieben aus der
Reaktionslösung isoliert. Ausbeute 0,97 g, 83%.
UV-Absorptionsspektrum:/2,„.n(0,0I η HCI/CH)OH)235,277 und360 nm.
N M R-Spektrum (CFjCOOH): <) 1.53 (s).
Claims (1)
10
15
20
25
35
40
Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von NM-Butyl-lla-halogen-ö-desmethyl-e-desoxy-e-methylen-tetracyclinen
der allgemeinen Forme' I
Applications Claiming Priority (1)
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