DE1091564B - Verfahren zur Herstellung von Nitrilen der Tetracycline - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Das Wachstum von z. B. pathogene Mikroorganismen hemmende Derivate der Tetracycline kann man durch chemische Umsetzungen ihrer Nitrile erhalten (deutsche Patentschrift 1015 796, britische Patentschrift 800 699). Diese Nitrile sind durch Wasserabspaltung aus der Säureamidgruppe der Tetracycline zugänglich. Die Wasserabspaltung muß unter sehr schonenden Bedingungen durchgeführt werden, weil sonst in einer Konkurrenzreaktion die Anhydrotetracycline erhalten werden (J. Am. Chem. Soc, Bd. 75, 1953, S. 5455). Das Schema dieser Reaktionen sei am Beispiel des Tetracyclins gezeigt:

C H,

CH,

OH ^H H

OH O OH

Tetracyclin
-H₂O

N'

OH

OH

CNH₂
O

CH₃ CH₃

^H CH₃ OH ^H H

-H₉O

OH

CN

OH O OH O

Tetracyclinnitril

CHo CHq

CH,

H H

'N

OH

OH OH O 0

Anhydrotetracycilin

.OH

CNH,

Verfahren zur Herstellung
von Nitrilen der Tetracycline

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M., Brüningstr. 45

Dr. Alfons Söder, Frankfurt/M.-Unterliederbach,

und Dr. Walter Siedel, Bad Soden (Taunus),

sind als Erfinder genannt worden

Bisher wurde zur Herstellung dieser Nitrile die Verwendung von Aryl- oder Alkylsulfonsäurechloriden, z. B. Toluolsulfonsäurechlorid, Benzolsulfonsäurechlorid, Naphthalinsulfonsäurechlorid und Methansulfonsäurechlorid, ferner von Arylcarbonsäurechloriden, z. B. 3,5-Dinitrobenzoylchlorid, sowie von Phosgen beschrieben (deutsche Patentschrift 1 015 796; J. Am. Chem. Soc, Bd. 75, 1953, S. 5455; Bd. 76, 1954, S. 3568; Bd. 79, 1957, S. 2849, und britische Patentschrift 766 512). Zur Herstellung von Tetracyclinnitril ist auch der Umweg über die Hydrierung von 7-Chlortetracyclinnitril bekannt (deutsche Patentschrift 1025 868).

Die Anwendung der Sulfonsäurechloride wird dadurch sehr stark beeinträchtigt, daß zumeist neben der gewünschten Nitrilbildung Veresterungen mit den Hydroxylgruppen der Tetracycline eintreten (J. Am. Chem. Soc, Bd. 75, 1953, S. 5455; Bd. 76, 1954, S. 3568; Bd. 79, 1957, S. 2489, und britische Patentschrift 766 512). Carbonsäurechloride führen zumeist nur zu Veresterungen, ohne daß auch nur andeutungsweise Nitrile gebildet werden. (Zum Nachweis der Nitrilgruppe dient die Bande im Bereich von 4,5 μ des Infrarotabsorptionsspektrums.) Diese Ester sind meist schwer verseifbar, ohne daß dabei weitere unerwünschte Reaktionen oder Ausbeuteverluste eintreten. Oft sind sie überhaupt nicht verseifbar.

Es wurde nun gefunden, daß man zu Nitrilen der Tetracycline, ihrer Isomeren, Anhydroverbindungen und Derivate gelangt, indem man Tetracycline, ihre Isomeren, Anhydroverbindungen und Derivate, die das Ringsystem des Tetracyclins bzw. Anhydrotetracyclins und eine unsubstituierte Säureamidgruppe im Ring A besitzen, und gegebenenfalls an den C-Atomen 4 bis 12 a gegenüber Carbodiimiden indifferente Substituenten, wie Hydroxyl-, Ester-, Äther-, Keto-, Methyl-, quartäre Aminogruppen, Chlor oder Brom sowie tertiäre Aminogruppen, die direkt oder über eine Methylengruppe (Mannich-Verbindungen) am Ringsystem hängen, besitzen, bzw. deren Säureadditionssalze — soweit sie durch ihre Struktur zur Salzbildung befähigt sind — zweckmäßig in Gegenwart von indifferenten wasserfreien Lösungsmitteln mit tertiären Carbodiimiden in bezug auf die Stickstoffatome bei O bis +100° C, vorzugsweise bei + 15 bis + 50° C, umsetzt und die gebildeten Nitrile in üblicher Weise isoliert.

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Besonders eignet sich als Carbodiimid für diese Umsetzungen Dicyclohexylcarbodiimid, das leicht zugänglich und sehr beständig ist.

Enthalten die umzusetzenden Tetracycline, ihre Isomeren oder Derivate tertiäre oder quartäre Aminogruppen, so fügt man vorteilhaft diesen Basen vor der Umsetzung ein Äquivalent einer starken Mineralsäure zu, z. B. eine Halogenwasserstoffsäure. Man kann auch direkt von den Säureadditionssalzen dieser Basen ausgehen.

Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem indifferenten, wasserfreien Lösungsmittel ausgeführt. Hierzu eignen sich besonders niedere Alkohole, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd.

Die Isolierung der Reaktionsprodukte wird dadurch sehr erleichtert, daß diese nur von dem gebildeten substituierten Harnstoff abgetrennt werden müssen.

Zur Herstellung der Nitrile löst oder suspendiert man das entsprechende Tetracyclin bzw. sein Säureadditionssalz in einem indifferenten Lösungsmittel und gibt unter Rühren 1 bis 3 Mol des Carbodiimids zu, wobei nach einiger Zeit klare Lösung eintritt. In vielen Fällen kristallisiert das gewünschte Nitril aus dem Reaktionsgemisch im Verlauf von wenigen Minuten bis einigen Stunden aus. Ist jedoch das Nitril in dem betreffenden Lösungsmittel löslich, so kann das Nitril leicht durch Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhalten werden. Die Abtrennung von dem gebildeten substituierten Harnstoff erfolgt durch Umkristallisation.

Mit Hilfe einer papierchromatographischen Kontrolle läßt sich der Verlauf der Umsetzungen gut verfolgen und ihr Ende erkennen. Die Arbeitsweise von Murray A. Kaplan, A. P. Granatek und F. H. Buckwalter (Antibiotics and Chemotherapy, Bd. VII, 1957, S. 569) sowie von L. Reio (Solvent F) (Chromatographie Reviews, Bd. 1, Elsevier Publishing Company, 1959, S. 50) kann hierzu Verwendung finden. Die bei der Rundfilterpapierchromatographie erhaltenen Rf-Werte einiger nach dem beanspruchten Verfahren hergestellter Nitrile sind in der nachfolgenden Tabelle angeführt, wobei Chromatographiepapier von Schleicher und Schüll (2043 b MgI [Maschinenglatt]) verwendet wurde.

Nitril	Rf nach Anti biotics and Chemo therapy, Bd. VII, 1957, S. 569	Rf nach Chromato graphie Reviews, Bd. 1, Else vier Publishing Comp., 1959, S. 50
Tetracyclinnitril 4-Epitetracyclinnitril Anhydrotetracyclinnitril .... Anhydro-4-epitetracyclinnitril Tetracyclinmethylbetainnitril Anhydrotetracyclinmethyl- betainnitril Pyrrolidinomethylanhydro- tetiacyclinnitril 5-Hydroxytetracyclinnitril .. S-Hydroxy^-epitetracyclin- nitril	0,92 0,83 0,99 0,97 0,93 0,99 0,37 0,91 0,77 0,97 0,97 0,99 0,99	0,73 0,70 0,94 0,84 0,84 0,99 0,60 0,79 0,69 0,66 0,78 0,92 0,99
Anhydro-S-hydroxy-4-epi- tetracyclinnitril 7-Chlortetracyclinnitril Anhydro-7-chlortetracyclin- nitril
Desdimethylaminotetra- cvclinnitril

Beispiel 1
Tetracyclinnitril

48,0 g (0,1 Mol) Tetracyclinhydrochlorid werden bei einer Temperatur von 20° C in 480 ml Methanol gelöst und 41,2 g (0,2 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid unter Rühren zugegeben. Nach wenigen Minuten beginnt die Kristallisation von Tetracyclinnitril in Form hellgelber Stäbchen. Nach etwa 6 Stunden ist die Kristallisation

ίο beendet. Der Niederschlag wird abgetrennt und aus einem Dimethylformamid-Methanol-Gemisch umkristallisiert. Durch Einengen der Mutterlauge des Reaktionsgemisches im Vakuum erhält man eine weitere Menge Tetracyclinnitril.

Die Ausbeute beträgt 34 g (= 80°/₀ der Theorie).

Das erhaltene Tetracyclinnitril ist papierchromatographisch rein. Es löst sich nur sehr wenig in 0,1 η wäßriger Salzsäure. In 0,1 η wäßriger Ammoniaklösung ist es jedoch leicht und völlig klar löslich. Dieser Lösungs-

ao versuch würde eventuelle Verunreinigungen von Dicyclohexylharnstoff erkennen lassen. Die Kristalle zersetzen sich oberhalb 262° C. Während bei Tetracyclin drei Pk-Werte nachweisbar sind, ergibt Tetracyclinnitril nur zwei ρκ-Werte bei 7,12 und 9,55. Es zeigt die typische Nitrilbande bei 4,5 μ im Infrarotabsorptionsspektrum.

Analyse: C₂₂H₂₂N₂O₇ (Molekulargewicht = 426,42).
Berechnet ... C 61,96%, H 5,20%, N 6,57%;
gefunden .... C 62,17%, H 5,09%, N 6,61 %.

Beispiel 2

Anhydrotetracyclinnitril

Die Umsetzung von Anhydrotetracyclinhydrochlorid mit Dicyclohexylcarbodiimid erfolgt analog Beispiel 1. Ausbeute 80% der Theorie.

Das orangegefärbte Nitril wird durch seine Rp-Werte der Rundfilterpapierchromatogramme charakterisiert, diese sind in der vorstehenden Tabelle angeführt.

Anhydrotetracyclinnitril zersetzt sich langsam oberhalb 200° C.

Analyse: C₂₂H₂₀N₂O₇ (Molekulargewicht = 408,40).
Berechnet ... C 64,70%, H 4,94%, N 6,86%;
gefunden.... C 64,93%, H 4,86%, N 6,57%.

Beispiel 3

Tetracyclinmethylbetainnitril

In 30 ml Methanol werden bei 25° C 3,0 g (0,005 Mol)

Tetracyclinmethojodid und 1,8 g (0,01 Mol) tertiäres Butylcyclohexylcarbodiimid unter Rühren gelöst. Aus dem Reaktionsgemisch scheiden sich alsbald hellgelbe Nadeln von Tetracyclinmethylbetainnitril ab. Das Ende der Reaktion wird durch papierchromatographische Kontrolle festgestellt. Die Umkristallisation des erhaltenen Nitrils erfolgt aus einem Dimethylformamid-Methanol-Gemisch.

Die Ausbeute beträgt 1,7 g (= 77% der Theorie).
Das Nitril verfärbt sich oberhalb 230° C und zersetzt sich bei 285° C. Die Löslichkeitsverhältnisse entsprechen denen von Tetracyclinnitril.

Analyse: C₂₃H₂₄N₂O₇ (Molekulargewicht = 440,44).
Berechnet ... C 62,72%, H 5,49%, N 6,36%;

gefunden.... C 62,58%, H 5,30%, N 6,39%.
65

Beispiel 4

Anhydrotetracyclinmethylbetainnitril
Die Umsetzung von Anhydrotetracyclinmethochlorid mit tertiärem Butylcyclohexylcarbodiimid erfolgt analog dem Beispiel 3. Ausbeute 73% der Theorie.

Das orangegefärbte Nitril wird durch seine Rj-Werte der Rundfilterpapierchromatogramme charakterisiert, diese sind in der vorstehenden Tabelle angeführt. Anhydrotetracyclinmethylbetainnitril zersetzt sich oberhalb 230° C.

Analyse: C₂₃H₂₂N₂O₆ (Molekulargewicht = 422,43). Berechnet ... C 65,40%, H 5,25%, N 6,64%; gefunden .... C 65,18%, H 5,11%, N 6,40%.

10

Beispiel 5 4-Epitetracyclinnitril

2,2 g (0,005 Mol) kristallisiertes 4-Epitetracyclin werden unter Rühren in 22 ml Äthanol, die 0,005 Mol Salzsäure enthalten, eingetragen. Darauf werden' 2,1 g (0,01 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid zugefügt. Das Reaktionsgemisch läßt man 15 Stunden bei 20° C unter Stickstoff stehen. In dieser Zeit kristallisiert der gebildete Dicyclohexylharnstoff aus. Man trennt ihn ab und engt das Filtrat ao im Vakuum ein. Durch Zugabe von Äther scheidet sich 4-Epitetracyclinnitril ab. Man erhält das Nitril aus Dioxan in reiner Form.

Die Ausbeute beträgt 1,5 g (= 72% der Theorie). _ag 4-Epitetracyclinnitril zersetzt sich oberhalb 202° C.

Analyse: C₂₂H₂₂N₂O₇ (Molekulargewicht = 426,42). Berechnet ... C 61,96%, H 5,20%, N 6,57%; gefunden .... C 62,21 %, H 5,23 < >/₀, N 6,33 %.

Beispiel 6 Anhydro^-epitetracyclinnitril

Die Umsetzung von Anhydro-4-epitetracyclin mit Dicyclocarbodiimid erfolgt analog dem Beispiel 5. Die Ausbeute beträgt 83% der Theorie. Die Rp-Werte des erhaltenen Anhydro-^-epitetracyclinnitrils sind in der vorstehenden Tabelle angeführt. Die Substanz verfärbt sich oberhalb 200° C langsam dunkel, sie ist in 0,ln-Salzsäure sehr wenig, in 0,1 η wäßriger Ammoniaklösung sehr leicht löslich.

Analyse: C₂₂H₂₁N₂O, (Molekulargewicht = 408,40). Berechnet ... C 64,70%, H 4,94%, N 6,86%; gefunden .... C 64,50%, H 4,71 %, N 7,00%.

45 Beispiel 7
Pyrrolidinomethylanhydrotetracyclinnitril

Die Umsetzung von Pyrrolidinomethylanhydrotetracyclin mit Dicyclohexylcarbodiimid erfolgt ebenfalls analog dem Beispiel 5. Das erhaltene Nitril entspricht in allen seinen Eigenschaften (Rp-Werte, Infrarotabsorptionsspektrum) jener Substanz, die man erhält, wenn man Anhydrotetracyclinnitril mit Formaldehyd und Pyrrolidin nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 044 806 umsetzt. Die Ausbeute beträgt 75 % der Theorie. Das Nitril verfärbt sich langsam oberhalb 105° C. Es ist in Wasser wie auch in 0,1 η wäßriger Salzsäure leicht löslich.
Analyse: C₂₇H₂₉N₃O₆ (Molekulargewicht = 591,52).

Berechnet ... C 65,98%, H 5,95%, N 8,55%;

gefunden.... C 65,77%, H 5,90%, N 8,42%.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Nitrilen der Tetracycline, ihrer Isomeren, Anhydroverbindungen und Derivate, dadurch gekennzeichnet, daß man Tetracycline, ihre Isomeren, Anhydroverbindungen und Derivate, die das Ringsystem des Tetracyclins bzw. Anhydrotetracyclins und eine unsubstituierte Säureamidgruppe im Ring A besitzen, sowie gegebenenfalls an den C-Atomen 4 bis 12 a gegenüber Carbodiimiden indifferente Substituenten, wie Hydroxyl-, Ester-, Äther-, Keto-, Methyl-, quartäre Aminogruppen, Chlor oder Brom sowie tertiäre Aminogruppen, die direkt oder über eine Methylengruppe (Mannich-Verbindungen) am Ringsystem hängen, besitzen, bzw. deren Säureadditionssalze — soweit sie durch ihre Struktur zur Salzbildung befähigt sind — zweckmäßig in Gegenwart von indifferenten wasserfreien Lösungsmitteln mit tertiären Carbodiimiden bei 0 bis +100° C, vorzugsweise bei +15 bis + 50⁰C, umsetzt und die gebildeten Nitrile in üblicher Weise isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Carbodiimid Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als indifferente wasserfreie Lösungsmittel niedere Alkohole, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd verwendet.

© 009 629/429 10.60