DE2814798A1 - 4-(2-thienylmethylamino)-benzoesaeure- verbindungen - Google Patents

4-(2-thienylmethylamino)-benzoesaeure- verbindungen

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DE2814798A1
DE2814798A1 DE19782814798 DE2814798A DE2814798A1 DE 2814798 A1 DE2814798 A1 DE 2814798A1 DE 19782814798 DE19782814798 DE 19782814798 DE 2814798 A DE2814798 A DE 2814798A DE 2814798 A1 DE2814798 A1 DE 2814798A1
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    • C07D333/28—Halogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Description

u.Z.: M 652
Case: I8307-F
THE DOW CHEMICAL COMPANY
Midland, Michigan, V.St.A,
10
4- (2-Thienylmethylamino)-benzoesäure-Verbindungen "
In der Zeitschrift Izo. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. I967 (9), S. 2049 bis 2055 (C.A. 68; 104 869 K) ist die iJ-(2-Thienylmethylamino)-benzoesäure und der entsprechende Äthylester ohne weitere Angabe von biologischen Eigenschaften beschrieben. Aus der NL-OS 76.02332 sind ^-ZÄryl-Calkyl- oder alkenyl)-aminq7-benzoesäure-Verbindungen mit den Serumlipidspiegel senkender Wirkung bekannt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 4-(2-Thienylmethy1-amino)-benzoesäure-Verbindungen der in vorstehendem Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I zur Verfügung zu stellen, die sowohl den Serumcholesterinspiegel als auch den Serumlipidspiegel senken. Eine weitere Aufgabe ist es, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
35
L -I
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28U798
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise wird eine 4-Aminobenzoesäure-Verbindung der allgemeinen Formel II
' CH2NH-( { ) >-COOR
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem 2-Thiophencarboxaldehyd der allgemeinen Formel III
■ Ii Il du)
in der X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umgesetzt und die erhaltene Schiff-Base reduziert und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Zur Reduktion der Schiff-Base wird diese vorzugsweise mit einem Überschuß von Äthanol und Wasser vermischt. Gegebenenfalls kann das Gemisch mit verdünnter Natronlauge versetzt werden. Sodann wird bei Raumtemperatur Natriumborhydrid als Reduktionsmittel eingetragen. Das Gemisch wird gerührt, bis das Natriumborhydrid in Lösung gegangen ist. Sodann wird das Gemisch erwärmt, anschließend auf Eis gegossen und angesäuert. Die ausgefällte Verbindung der allgemeinen Formel I wird abfiltriert und nach übliehen Methoden weiter gereinigt. Ein weiteres Verfahren besteht in der Alkylierung einer p-Aminobenzoesäure-Verbindung mit einem entsprechend substituierten 2-Halogenmethylthiophen, wie es in Beispiel 1 erläutert ist.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, können sich von anorganischen oder organischen Basen ableiten. Bevorzugt sind zur Salzbildung solche Basen, deren Kation pharmakologisch verträglich ist. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Basen sind Alkali- und .Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate und -bicarbonate, wie Natrium-, Kalium- und Calciumhydroxid, Kalium- und Magnesiumcarbonat sowie Natriumbicarbonat, ferner Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, Durch Umsetzung der ent-
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Γ -5- 28U798 "
sprechenden Natriumsalze mit einem entsprechenden Aluminiumkomplex, wie Aluminiumchlorid-hexahydrat, können auch die entsprechenden Aluminiumsalze erhalten werden.
Die Verfahrensgemäß eingesetzten 2-Thiophencarboxaldehyde der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden ι Beispielsweise wird H-Chlor-2-thiophencarboxaldehyd durch Chlorierung von 2-Thiophencarboxaldehyd in Gegenwart eines großen Überschusses von AIuminiumchlorid als Katalysator hergestellt} vgl, J. Org. Chem., Bd. 21 (1956), S. 381 und J. Heter. Chem., 1976, S. 393. Auf die gleiche Weise wird aus 5-Chlor-2-thiophenearboxaldehyd der i|,5-Dlchlor-2-thlophencarboxaldehyd erhalten; vgl» C. A. 57; 16 5261.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die den Serumcholesterin- und -lipidspiegel senken. Sie können zur Behandlung von erhöhtem Lipid-, Cholesterin- oder Triglyceridspiegel im Serum eingesetzt werden. Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise subcutan, intravenös oder intraperitoneal oder durch Implantation,gegeben werden. Die orale Gabe ist bevorzugt.
Arzneimittel zur oralen Gabe können nach üblichen Methoden unter Zusatz üblicher Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe hergestellt werden. Beispiele für Arzneimittel zur oralen Verabreichung sind Tabletten, Llngualtabletten, Pulver, Kapseln oder Pastillen. Die Tabletten können dragiert und moussierend sein,
30
Da die meisten Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kohlenwasserstoffen ausreichend löslich sind, können pharmazeutisch verträgliche öle als Trägerstoffe verwendet werden, Beispiele hierfür sind pflanzliche oder tierische öle, wie Sonnenblumenöl, Safloröl, Maisöl oder Lebertran. Ferner kann Glycerin verwendet werden. In diesem Fall können 2 bis 20 % Wasser zugegeben werden. Bei alleiniger Verwendung von Wasser oder bei
Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in L
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dem Öl eine geringe Löslichkeit aufweist, können die Arzneipräparate in Form einer Aufschlämmung konfektioniert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch Lebensmitteln, wie Butter, Margarine, genießbaren ölen, Kasein oder Kohlenhydraten,einverleibt werden. Diese Zubereitungen können als Teildiät oder Totaldiät oder als Ergänzung zur Diät gegeben werden. Derartige Zubereitungen enthalten vorzugsweise etwa 0,02 bis 2,0 Gewichtsprozent einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wenn sie als Totaldiät gegeben werden. Bei Verwendung als Ergänzung zur Nahrung können die Zubereitungen höhere Konzentrationen der Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
Zur Herstellung von Arzneimitteln zur parenteralen Gabe können die üblichen Lösungsmittel verwendet werden, wie mehrwertige
geeignet,. aliphatische Alkohole und deren Gemische. Besonders/sind die pharmazeutisch verträglichen Glykole, wie Propylenglykol, und deren Gemische. Glycerin ist besonders bevorzugt. Dem Träger
2(3 können 25 bis 30 Volumprozent Wasser einverleibt werden. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist eine 80 prozentige wäßrige Propylenglykollösung. Das Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung weist vorzugsweise einen pH-Wert von etwa 7,4 auf, und es ist isotonisch. Der pH-Wert kann durch Zusatz einer Base, vorzugsweise Monoäthanolamin, eingestellt werden. Häufig ist es zweckmäßig, dem Arzneimittel noch ein übliches Lokalanästhetikum einzuverleiben.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. 30
Beispiel 1 4-(3,5-Dichlor-2-thienylmethylamino)-benzoesäure
Eine 50 prozentige Dispersion von 5,8 g (0,12 Mol) Natrium-
hydrid in Mineralöl wird unter Stickstoff mit Hexan gewaschen. Sodann werden 200 ml wasserfreies Dimethylformamid und 29,5 g (0,113 Mol) fester N-Trifluoracetyl-4-aminobenzoesäureäthyl-
L i
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ester eingetragen. Es erfolgt eine schwach exotherme Reaktion. Das Gemisch wird auf 200C abgekühlt und 15 Minuten gerührt. Sodann werden 27,7 g 3,5 -Dichlor-2-bromnietliylbhiophen eingetragen. Das Gemisch wird 18 Stunden auf 850C erhitzt. Sodann wird das. Reaktionsgemisch in 1 Liter kaltes Wasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird •über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein braunes öl, das 2 Stunden mit 50 ml Äthanol und 200 ml 5N Natronlauge unter Rückfluß erhitzt wird, Nach dem Abkühlen wird die braune Lösung mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure angesäuert. Hierbei wird die rohe 4-(3,5-Dichlor-2-thienylmethylamino)-benzoesäure als braune Schmiere erhalten. Das Rohprodukt wird aus Propylenglykolmonomethyläther umkristallisiert. Es werden 17 g der Titelverbindung in Form von braunen Kristallen
15 erhalten, die bei 169 bis 170,5°C schmelzen.
Beispiel 2 4-(5-Chlor-2-thienylmethylamino)-benzoesäure
Ein Gemisch von 46,6 g (0,3*1 Mol) p-Aminobenzoesäure, 50 g (0,34 Mol) 5-Chlor-2-thiophencarboxaldehyd und 400 ml Toluol wird 3 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Während der Umsetzung wird das entstandene Reaktionswasser in einer Dean-Stark-Falle ahgetrennt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und die entstandene Schiff-Base als gelblicher Feststoff abfiltriert.
Die entstandene Schiff-Base wird mit 1,2 Liter Eisessig sowie 21,2 g (0,35 Mol) Dimethylaminoboran versetzt, etwa 30 Minuten auf 40°C erwärmt und sodann in 2 Liter Eiswasser gegossen. Die entstandene weiße Fällung der Titelverbindung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Toluol umkristallisiert. Es werden 60 g (70 % d, Th.) der Titelverbindung vom F. 177 bis 1780C erhalten.
Beispiel 3 4-(4,5-Dichlor-2-thienylmethylamino)-benzoesäure
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Γ _„_ 28U798 *
Stufe 1: Herstellung von 4,5-Dichlor-2-thiophencarboxaldehyd
Eine Lösung von 31,8 g (0,217 Mol) 5-Chlor-2-thiophencarboxaldehyd in 150 ml Methylenchlorid wird unter Rühren in kleinen Anteilen mit insgesamt 65 g (0,487 Mol) wasserfreiem AluminiumtriChlorid versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, und die Farbe des Gemisches schlägt nach purpur um, Sodann wird in das Gemisch eine Lösung von 20,6 g (0,29 Mol) Chlor in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff eingetropft. Das Gemisch wird hierauf etwa 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann nochmals mit einer Lösung von 15 g (0,21 Mol) Chlor in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird weitere 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Eiswasser eingegossen. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser und wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt der rohe 4,5-Dichlor-2-thiophencarboxaldehyd als hellbraunes Öl, der beim Stehen kristallisiert. Die Ver-
20 bindung wird aus Hexan umkristallisiert.
Stufe 2:
Gemäß Beispiel 2 wird aus dem 4,S-Dichlor^-thiophencarboxaldehyd die Titelverbindung vom F. 225 bis 2270C hergestellt. Das Produkt wird in 88prozentiger Ausbeute erhalten.
Außer den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen xtferden andere Verbindungen in analoger Weise hergestellt. Diese Verbindungen sind in den Beispielen 4 bis 6 aufgeführt» 30
Beispiel 4
Aus p-Aminobenzoesäureäthylester und 5-Chlor-2-thiophencarboxaldehyd wird in 87prozentiger Ausbeute der 4-(5-Chlor-2-thienylmethylamino)-benzoesäureäthylester vom F, IO8 bis 109°C erhalten.
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1 Belspiel5
Die i}-(5-Brom-2~thienylmethylamino)-benzoesäure wird in 61-prozentiger Ausbeute erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 188 bis 1900C.
Beispiel 6
Die 4-(i{-Chlor-2-thienylmethylaniino)-benzoesäure wird in 96-prozentiger Ausbeute hergestellt. Die Verbindung schmilzt bei
165 bis 168°C.
10
Beispiel 7
Die den Llpidspiegel senkende Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurde an Ratten untersucht. Zu diesem Zweck wird die zu untersuchende Verbindung in Azeton gelöst, an Kieselgel adsorbiert und mit normalem zerkleinertem Putter in einer Wirkstoff konzentration von 0,125 % vermischt. Das erhaltene Futter wird männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von 150 bis l60 g während 14 Tagen gegeben. Nach dieser Zeit werden die Ratten getötet, und Blut wird gesammelt. Die Leber wird entnommen, gewogen und für die spätere Analyse eingefroren. Die relativen Serumcholesterinspiegel in den Blutproben werden nach der Methode von A. A. Henly, Analyst, Bd. 82 (1957), S. 286 bestimmt. Das Lebercholesterin wird nach der Methode von Sperry-Webb, Journal of Biological Chemistry, Bd. I87 (1950), S. 97» bestimmt. Die relativen Blut- und Lebertriglyceridspiegel werden nach der Methode von Von Handel und Zilversmit, J. Lab. Clin. Med., Bd. 50 (1957), S. 152, und Clin. Chem., Bd. 7 (I96I), S. 249, bestimmt. Als Standard werden die Durchschnittsspiegel von Kontrolltieren verwendet. In Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
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ORIGINAL INSPECTED
ω ω to to -*■
οι ρ υι ο οι
Tabelle I
Verbindung Serum Serum Leber Leber Körper- Leber- :
von Beisp. Cholesterin* Triglyceride* Cholesterin* Triglyceride* gewicht gewicht*
1 -31 -45 — 3 + 2 0 + 16
2 -34 -58 + 7 -14 -3 + 8
OO
O 		3 -43 -56 - 3 -39 — 0 + 11
CO
00 		4 -42 -61 + 8 - 8 — 5 + 2
■P-
ro 		5 -30 -54 + 17 -11 -1 + 10
/082 6 -35 -60 + 14 -14 -6 + 20
Anm.: * - sämtliche Werte stellen die prozentuale Änderung der Werte für die
behandelten Tiere im Vergleich zu den Kontrolltieren dar.
L J
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- 11 -
Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I den Serumcholesterinspiegel und Serumtriglyceriäspiegel stark senken, jedoch nur eine minimale Änderung des Lebergextfichts und Körpergewichts hervorrufen» Die Verbindungen von Beispiel 3 und Beispiel h sind besonders wirksame Cholesterinspiegelsenker. Die Verbindungen des Beispiels k und Beispiels 6 sind besonders wirksame Triglyceridspiegelsenker.
10 15 20 25
30
35
L· J
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Claims (1)

  1. u.Z.: M 652 (Vo/ko) t 5 APR 1978
    Case: I8307-F ~
    THE DOW CHEMICAL COMPANY Midland, Michigan, V.St.A. 10
    " 4~(2-Thienylmethylamino)-benzoesäure-Verbindungen "
    Priorität: 7.4.1977, V.St.Α., Nr. 785
    Patentanspruch e
    ^l 1, 4-(2-Thienylmethylamino)-benzoesäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I
    XJ
    (D
    Z ^ S^ CH2NH-< ( ) )-COOR
    in der R ein Wasserstoffatom oder einen C^ ,-Alkylrest und X, Y und Z jeweils ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom bedeuten, wobei mindestens einer der Reste X, Y und Z ein Chlor- oder Bromatom darstellt, und ihre Salze mit Basen.
    2. il-(3,5-Dichlor-2-thienylmethylamino) -benzoesäure.
    3, 2|-(5-Chlor-2-thienylmethylamino) -benzoesäure.
    1J. ii-(4,5-Dichlor-2-thienylmethylamino) -benzoesäure.
    809842/0821
    ORIGINAL INSPECTED
    -2- 28U798 "·
    1 5· 4- (5-Brom-2-thienylmethylami.no) -benzoesäure.
    6. 4-(4-Chlor-2-thienylmethylamino)-benzoesäure. 7. 1l-(5-Chlor-2-thienylmethylamino)-benzoesäureäthylester.
    8. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 7 bei
    der Behandlung von erhöhtem Serumcholesterin- und -lipidspiegel.
    9. Arzneimittel mit den Serumcholesterin- und -lipidspiegel senkender Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 7.
    809842/0821
DE19782814798 1977-04-07 1978-04-05 4-(2-thienylmethylamino)-benzoesaeure- verbindungen Granted DE2814798A1 (de)

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