DE2811836B2

DE2811836B2 - l^a-Trimethyl-U^a^b^a.lOa-hexahydro-lOHbenzo- [b] thieno [2'3* zu 43] cyclopenta [1,2-b] pyridin, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2811836B2
Application number: DE2811836A
Authority: DE
Inventors: Mercedes San Juan Despi Barcelona Alvarez Domingo; Juan Barcelona Bosch Cartes; Ricardo Prof. Barcelona Granados Jarque; Cristobal Martinez Roldan; Fernando Rabadan Peinado
Original assignee: Laboratorios Made Sa Madrid
Current assignee: Laboratorios Made Sa Madrid
Priority date: 1977-04-13
Filing date: 1978-03-17
Publication date: 1979-10-11
Also published as: AR214773A1; DE2811836C3; ES457778A1; GB1575499A; DE2811836A1; US4145424A; JPS53141298A; FR2387034A1; PT67774A

Description

CH,

und seine Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren vorzugsweise die Hydrochloride. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(2-Benzo[b]-thienylmethyl)-1,3,4-trimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin der Formel IJ

in Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer Lewis-Säure erwärmt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihre Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren überführt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff die Verbindung gemäß Anspruch 1 und ihre Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.

Die Erfindung betriff l,4,4a-Trimethyl-l,2,4a,4b,9a, 10a-hexahydro-10H-benzo[b]thieno[2',3': 4,3]cyclopenta[l,2-b]pyridin der Formel I

und seine Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I und ihrer Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren ausgehend von 2-(2-Benzo[b]thienylmethyl)-l, 3,4-trimethyl- 1,2,5,6-tetrahydropyridin der Formel II

(H)

CH,

I ist neu und besitzt eine analgetische Wirkung. Die Herstellung der Verbindung 1 erfolgt dadurch, daß man die Verbindung II mit einer Lewissäure z.B. Aluminiumbromid bei der Rückflußtemperatur von Schwefelkohlenstoff reagieren läßt

Am Ende der Reaktion macht man nach dem Abkühlen mit konzentriertem Ammoniumhydroxid alkalisch, extrahiert mit Äther und gibt dann das erhaltene öl zur Chromatographie in eine Silicium-η dioxidgelsäule. Man gewinnt so I, das sich gewünschtenfalls in Form seines Hydrochlorids bildet

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert

Beispiel

Man suspendiert 10,2 g 2-(2-Benzo[b]thienylmethyl)-l,3,4-trimethyl-l,2,5,6-terahydropyridin (II) Hydrochlorid in 100 ml Schwefelkohlenstoff. Man beginnt unter Rühren langsam 19,3 g Aluminiumtribromid zuzufügen. Man erwärmt 20 Stunden unter Rückfluß, läßt abkühlen, gießt über Eiswasser, macht mit Ammoniumhydroxid alkalisch, extrahiert mit Äther und trocknet mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach dem Ab-

dampfen des Äthers erhält man ein öl, das man durch eine Säule mit Siliciumdioxidgel chromatographiert. Die mit Benzol: Chloroform 60 :40 eluierten Fraktionen ergeben 1,8 g l^a-Trimethyl-l^Mb^a.lOa-hexahydro-1 OH-benzo[b]thieno[2',3': 4,3]cyclopenta[ 1,2-b]-

pyridin (I); Schmelzpunkt 179 bis 180° C (Äthanol).

C₁₇H₂₁NS:

Berechnet: C 75,27, H 7,74, N 5,16, S 11,82;
gefunden: C 74,80, H 7,98, N 5,39, S 11,53.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 275 bis 280°C(Aceton-Methanol).

I besitzt analgetische Wirkung. Seine toxische Aktivität is£ mit der von Dextropropoxiphenum-4(> [«(+ )-4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-3-methyl-2-butanolpropionatester] vergleichbar.

A — Akute Toxizität

Man bestimmte die akute Toxizität an Albinomäusen, I.C.R.Swiss, beiderlei Geschlechts, mit einem Gewicht von 30 ± 2 g, wobei man sie 24 Stunden vor dem Experiment nüchtern ließ. Man hielt sie bei konstanter Temperatur und Umgebungsfeuchtigkeit. Das Produkt wurde intraperitoneal verabreicht, und die Zahl der nach 48 Stunden Behandlung auftretenden Todesfälle wurde festgestellt. Man berechnete die letale Dosis (DL50), die sich nach dem Litchfield-Wilcoxon-Text

5) ergab. Die erhaltenen Resultate sind folgende:

Tabelle I

Produkt

DL₅₀ (mg/kg)

Dextropropoxiphenum

232,9
140

deren Herstellung in der ES-PS 4 56 282 beschrieben ist.

B — Analgetische Aktivität
1. Thermische Analgesie

Man bestimmte die thermische Analgesie an Albinomäusen I.C.R.Swiss. Man verwendete die Technik der

heißen Platte bei 55° C und Mengen von 10 Mäusen.

Das geprüfte Produkt wurde intraperitoneal verabreicht; nach 30 Minuten setzte man die Tiere auf die heiße Platte und bestimmte die Zeit in Sekunden, nach

Tabelle II

der sie sprangen. Man prüfte weiter Kontrolltiere, denen man nur destilliertes Wasser injizierte.

Die erhaltenen Resultate sind ia der Tabelle II angegeben.

Behandlung

Dosis

Zeit bis zum Springen Signifikanz der Unterin SeIc schiede

x±S.EM.i)

Kontrolle

Dextropropoxiphenum

Kontrolle - 64,1 ±10,308 - -

Dextropropoxiphenum 50 mg/kg 119,2 ±18,852 ρ < 0,02 —

I 50 mg/kg 114,5± 9,771 ρ < 0,005 NS.

¹J Mittelwerte ± Standardfehler der Mittel.

I besitzt die gleiche analgetische Aktivität wie Dextropropoxiphenum.

2. Chemische Analgesie

Man prüfte den analgetischen Effekt bei Albinomäusen LCILSwiss mit der Technik des Krümmens mit Essigsäure. Es wurden jeweils 10 Mäuse genommen.

I wurde intraperitoneal verabreicht; nach 30 Minuten injizierte man 0,25 ml l°/oige Essigsäure intraperitoneal. Man nahm wieder eine Menge von Kontrolltieren, denen man allein Essigsäure spritzte. Man berechnete die Zahl der Krümmungen bei jeder Maus nach 20 Minuten nach der Gabe von Essigsäure.

Die erhaltenen Resultate sind in der Tabelle III angegeben.

Tabelle III	Dosis	Zahl d. Krümmungen x±S.E.M.	Signifikanz d. mit Kontrolle	Unterschiede Dextroprop oxiphenum
Behandlung	25 mg/kg 25 mg/kg	113,7± 5,086 55 ±10,098 74,22±9,714	ρ < 0,00005 ρ < 0,002	N.S.
Kontrolle Dextropropoxiphenum I

I ergibt die gleiche analgetische Aktivität wie Dextropropoxiphenum.

Claims

Patentansprüche:

1. 1 ,'Ma-Trimethyl-1,2,4a,4b,9a,l Oahexahydro-10H-benzo[b]thieno[2',3': 4,3]cyclopenta[l,2-b]pyridin der Formel I

CH,
H.,C !