DE2810521A1 - S,s'-decamethylen-1,10-mercaptan-derivate und sie enthaltende normolipidaemische arzneimittel - Google Patents

S,s'-decamethylen-1,10-mercaptan-derivate und sie enthaltende normolipidaemische arzneimittel

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DE2810521A1
DE2810521A1 DE19782810521 DE2810521A DE2810521A1 DE 2810521 A1 DE2810521 A1 DE 2810521A1 DE 19782810521 DE19782810521 DE 19782810521 DE 2810521 A DE2810521 A DE 2810521A DE 2810521 A1 DE2810521 A1 DE 2810521A1
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Louis Lafon
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Laboratoire L Lafon SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description

PATHMTAKWALTE A. GRÜNECKER
ÖPL-ING.
H. KINKELDEY
OR-INa-AeElCAl-TECH
K, SCHUMANN
DR REft ΝΑΠ- DiPL-PHYS
P. H. JAKOB
CXPL-ING-
G.BEZOLD
DR (SUlAT- OPLrOBA
8 MÜNCHEN 2a
MAXIMILIANSTRASSE 43
P 12 494
10. März 1978
LABORATOIEE L. LAPON
1, rue Georges Mederic
F-94-701 MAISONS ALB1ORT
S, S' -Decamethylen-1,10-mercaptan-Derivate
und sie enthaltende nortnolipidämische
Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue S,S'-Decamethylen-1,10- dimercaptan-Derivate und deren Verwendung in normolipidämischen Arzneimitteln; sie betrifft insbesondere die
therapeutische Verwendung der S,S1-Decamethylen-1,10-dimercaptan-Derivate der nachfolgend angegebenen Formel (I) sowie normolipidämischa therapeutische Mittel bzw. Arzneimittel, welche mindestens eine '■ dieser Verbindungen enthalten.
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TELEFON (OSO) 222802 TELEX 06-20 380 TELEGRAMME MONAPAT TELEKOPIEHEB
In der britischen Patentschrift 1 307 227 sind therapeutische Mittel beschrieben, die als normolipidämisch aktive Komponente mindestens eine Verbindung enthalten, die ausgewählt wird aus der Gruppe
a) der Verbindungen der Formel HOOC-CHj-X-A-X-CH^-COOH (I )
worin X 0, NH, S, SO, SO2 und A eine C5-C10- Alkylengruppe, eine 2-Hydroxypropylengruppe oder eine Arylengruppe, wie z.B. eins Phenylen-, Diphenylen- oder Naphthylengruppe bedeuten, und
b) der entsprechenden Ester und Alkohole.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neuen Verbindungen, die zur Gruppe der S, S'-Decamethylen-ljlO-dimercaptan-Derivate gehören, die therapeutisch verwendbar sind und deren Verwendung als oder in Arzneimitteln bisher noch nicht beschrieben worden ist.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die therapeutische Verwendung-der Becamethylen-1,10-mercaptan-Derivate der allgemeinen Formel
)1O[-S-A]2 (I)
worin A C(=NH)NH2, 222 222 22 CO2H, CH2CH2CO2R, CO2CO2R, CH(CH3)CO2R bedaiet, worin R eine niedere C.-C -Alkylgruppe darstellt, und ihrer entsprechenden
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Thiuroniumsalze, wenn in der obigen Formel (I) A C(=NH)— NH9 bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eine therapeutische Zubereitung bzw. ein Arzneimittel, die bzw. das dadurch gekennzeichnet ist, daß sie bzw. es, gegebenenfalls in Kombination mit einem physiologisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff,als Wirkstoff (aktive Komponente) mindestens eine Verbindung der Formel
2 )10 [-S-A]2 (I)
worin A C(=NH)NH3, GH(CO2H)CH2CO2H, CH(CO2R)CH2CO2R, CH2CH2-CO2H, CH2CH2CO R, CH(CH )CO2R, CH2CO2R bedeutet, worin R eine niedere C--C -Alkylgruppe darstellt,
und/oder mindestens eines ihrer nicht-toxischen Salze, wenn in der obigen Formel A C(=NH)NH2 bedeutet, enthält.
Unter den hier genannten C..-C -Alkylgruppen sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen zu verstehen.
Die Verbindungen der oben angegebenen Formel (i) können nach einem an sich bekannten Verfahren unter Anwendung der klassischen Reaktionsmechanismen, insbesondere derjenigen, wie sie in den nachfolgenden Beispielen zur Erläuterung der
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Erfindung beschrieben sind, hergestellt werden. Das erfindungsgemäß vorgeschlagene Verfahren besteht darin, daß man 1,10-Dibromdecan mit einem Mercaptan-Derivat der Formel HS-A. (worin A die oben angegebene Bedeutung hat) reagieren läßt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
S-S*-Decamethylen-1,lO-diuroniumdibromid (Code Nr. CRL 40 195)
(CH2)
2)10
θ π
-S-C
2Br
Man erwärmt eine Lösung von 15 Gramm (0,05 Mol) 1,10-Dibromdecan und 7,6 g (0,10 Mol) Thioharnstoff in 25 ml wasserfreiem Äthanol zwei Stunden lang unter Rückfluß. Man kühlt ab und filtriert den dabei gebildeten Niederschlag, den man durch Kristallisation in Äthanol reinigt, wobei man 17,55 g des gewünschten Produkts erhält, das in Form eines in Wasser löslichen, weißen Pulvers vorliegt, F. ' (Kofier) = 161-162°C, Ausbeute = 77,8%.
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Nach dem gleichen Verfahren wie vorstehend angegeben kann man auch das entsprechende Dichlorid und Dijodid herstellen. Ausgehend von den Dihalogeniden kann man nach einem an sich bekannten Verfahren auch die anderen Dithiuroni-.umsalze herstellen.
Beispiel 2
3+16-Dicarboxy-4T15-dithia-l,18-octadecandisäure (auch als Decamethylen-l,10-di(thioapfelsäure) bezeichnet) (Code Nr. CRL 40 166)
(CHj
2 10
-S-CH-CH-COOH COOH
-4
In eine Lösung von 30 g (0,10 Mol) 1,10-Dibromdecan und 33,9 g (0,22 Mol) 98%iger Thioapfelsäure in 150 ml Äthanol gießt man innerhalb von 15 Minuten 72 ml (0,72 Mol) 10 η Natronlauge. Man erwärmt 30 Min. lang unter Rückfluß, engt das Reaktionsmilieu unter vermindertem Druck zur Trockne ein und löst den Rückstand in Wasser, anschließend filtriert man in Gegenwart von CXA-Kohle. Die wässrige alkalische Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis zum Umschlag von Kongorot angesäuert, dann wird das
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unlösliche Material mit warmem Äthylacetat extrahiert. Auf diese Weise erhält man nach dem Trocknen der warmen organischen Phase über Natriumsulfat und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels 35 g eines groben (rohen) weißen Pulvers. Dieses Pulver wird durch zweimaliges aufeinanderfolgendes Kristallisieren in Äthylacetat und in einer Acetonitri.l/Aceton (Volumenverhältnis 3 : 2)-Mischung gereinigt, wobei man 18,6 g eines weißen Pulvers erhält, das in Alkohol und in einer wässrigen Kaliumbicarbonatlösung löslich ist, F (Kofier) = 154°C,Ausbeute = 42,5%.
Beispiel 3 Dipropyl-3,14-dithia-l,16-hexadecandioat (Code-Nr. CRL 40 198)
(CH2)1O[S-CH2-CO2-CO2(CH2)2CH3]2
Eine Lösung von 10 g (0,031 Mol) 3,14-Dithia-l,16-hexadecandisäure und 11,2 g (0,186 Mol) n-Propanol in 35 ml 1,2-Dichloräthan erwärmt man in Gegenwart von 0,35 ml konzentrierter Schwefelsäure 2 Stunden und 45 Minuten lang unter Rückfluß. Man wäscht das Reaktionsmilieu mit 1 η NaOH und dann mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ein; dabei erhält man 11,2 g des gewünschten Produktes in
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Form eines schwachgelben, klaren Öls, das in Wasser unlöslich ist, Ausbeute 89,3%.
Beispiel 4 Diäthyl-S^U-dithia-iqe-hexadecandioat (Code-Nr. CRL 40 167)
In einer Lösung von 60 g (o,20 Mol) 1,10-Dibromdecan und 54,5 g (0,44 Mol) 97%igsnÄthyl-2-mercaptoacetat in 200 ml Äthanol gießt man innerhalb von 20 Minuten 44 ml (0,44 Mol) 10 η NaOH. Men dampft das Äthanol unter vermindertem Druck ein und nimmt den Rückstand in Wasser wieder auf. Nach dem Ansäuern mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bis zum Umschlag von Kongorot extrahiert man das unlösliche Material mit Äther, wobei man nach dem Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Natriumsulfat, nach dem Filtrieren in Gegenwart von 3 S-Kohle und nach dem Eindampfen des Lösungsmittels 75,3 g eines farblosen, klaren Öls erhält, das in der Kälte kristallisiert und in Wasser unlöslich ist, Ausbeute = 99,7%.
HU98AÜ/0699
Beispiel 5 Diisopropyl-StlA-dithia-ljie-hexadecandioat (Code-Nr. CRL 4*0 193A)
(CH2)1O[-S-CH2-CO2-CO2CH(CH3)2]2
Man arbeitet wie in dem obigen Beispiel 3, wobei man diesmal jedoch das n-Propanol durch Isopropanol ersetzt; dabei erhält man das Diisopropyl-3,14-dithia~l,16-hexadecandioat in Form eines Öls.
Beispiele 6 bis 8
Wenn man von der 3,16-Dicarboxy-4,15-dithia~l,18-octadecandisäure ausgeht und wie in Beispiel 3 arbeitet, erhält man mit Äthanol, n-Propanol und Iso- . propanol die folgenden Tetraester:
Diäthyl-3,16-diäthoxycarbonyl-4,15-dithia-l,18-octadecandioat (CRL 40 166A),
Dipropyl-3,16-dipropoxycarbonyl-4,15-dithia-l,18-octadecandioat (CRL 40 166B) und
Diisopropyl-3,16-diisopropoxycarbony1-4,15-dithia-l,18-octadecandioat (CRL 40 166C).
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Κ 28Τ0521
nil
Beispiel 9
(Code-Nr. CRL 40 327)
(CH2)1O[-S-CH2-CH2-COOH]2
Zu einer Lösung von 15 g (0,05 Mol) 1,10-Dibromdecan und 11,66 g (0,11 Mol) 3-rMercapto-propionsäure in 50 cm Äthanol gibt man innerhalb von 30 Minuten 22 ml (0,22 Mol) 1On Natronlauge zu. Zu der dabei erhaltenen dicken weißen Suspension gibt man 100 ml Äthanol zu und setzt das Rühren eine Stunde lang fort. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird in Wasser wieder aufgenommen. Die dabei erhaltene schwach trübe Lösung wird mit 3 S-Tierkohle behandelt, filtriert und dann mit 27,5 ml (0,11 Mol) einer 4n Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Der dabei entstehende weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit überschüssigem Wasser gewaschen und dann in einer Äthanol/Wasser (Volumenverhältnis 10 : 1)-Mischung kristallisiert. Dabei erhält man 13,75 g eines weißen kristallinen Pulvers, das in Wasser unlöslich und in Äthanol löslich ist, F. (Kofier) — 115°C, Ausbeute = 78,5%.
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Beispiel 10 Dimethyl-^^-dithia-l^lS-octadecandioat (Code-Nr. CRL 40 328)
7 g (0,02 Mol) 4,15-Dithia-l,18-octadecandisäure (CRL 40 327) und 3,84 g wasserfreies Methanol, ge-
3 3
löst in 20 cm Dichloräthan, dem 0,7 cm konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt worden sind, werden 19 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt« Nach dem Abkühlen gibt man Wasser und Methylenchlorid zu. Die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Auf diese Weise erhält man 6,3 g eines blaßgelben, duftenden klaren Öls, das bei Normaltemperatur kristallisiert, Ausbeute 83%.
Beispiel 11
(±)-Diäthyl-2,15-dimethyl-3,14-dithia-l,18-hexadecandioat (Code-Nr. CRL 40 343) '
2'10
-S-CH-COOC H
2 5 2
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Zu einer Lösung von 2,3 g (0,1 g-Atom) Natrium in 50 cm3 Äthanol gibt man 13,4 g (0,1 Mol) Äthylthiolactat zu, dann gießt man innerhalb von 20 Minuten, ohne daß die Temperatur 25 G überst-eigt, eine Lösung von 15 g (0,05 Mol) 1,10-Dibromdecan in
42 cm Äthanol zu. Man rührt das Milieu zwei Stunden lang, filtriert dann und wäscht. Man engt das Filtrat zur Trockne ein und verteilt das zurückbleibende gelbe Öl zwischen Wasser und Äther. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Der Äther wird verdampft und dabei bleiben 18 g eines sehr blaß-beigen Öls zurück, das an einer Aluminiumoxid-Kolonne chromatographiert und mit Petrolather eluiert wird. Auf diese Weise erhält man 8,1 g eines
D farblosen klaren, schwach duftenden 01s,N -210C = 1,4790, Ausbeute = 39,4%.
Beispiel 12 Ditäthyl-4q5-dithia-lt18-octadecandioat (Code-Nr. CRL 40 328 )
(CH2)10[-S-CH2CH2-GOOC2H5]2
Man arbeitet wie in Beispiel 10, wobei man diesmal jedoch das Methanol durch eine äquivalente Menge Äthanol
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ersetzt; dabei erhält man das Diäthyl-4,15-dithia-1,18-octadecandioat in Form eines Öls.
Beispiele 13 bis 15
Man arbeitet wie in Beispiel 11, wobei man diesmal jedoch einerseits das Äthylthiolactat durch Methylthiolactat, Propylthiolactat bzw. Isopropylthiolactat und andererseits das Äthanol des Reaktionsmilieus durch Methanol, Propanol bzw. Isopropanol oder 1,2-Dichloräthan ersetzt, wobei man die folgenden Diester erhält:
(+_)-Dimethyl-2,15-dimethyl-3,14-dithia-l, 18-hexadecandioat (CRL 40 343A),
(+)-Dipropyl-2,15-dimethy1-3,14-dithia-l,18-hexadecandioat (GRL 40 434B) und
(^)-Diisopropyl-2,15-dimethyl-3,14-dithia-l,18-hexadecandicet (CRL 40 343C),
Die als oder in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendbaren erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt.
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/K?
Tabelle I
(CH2)10[-S„A]2
eist>iel ΪΤι Code-Nr. A Ci=NH)NH2
l (a) CRL 40195 CH(COOh)CH2COOH
2 CRL 40166 CH2CO2CII2CH2CH3
3 CRL 40198 CH2CO2CH2CH3
4 CRL 40167 CH2CO2CH(CH3)2
5 CRL 4O198A CH(CO2CH3)CH2CO2CH3
6 CRL 4O166A f>XX(r*(\ /Ίϋ /""TT r*VS ^f*TJ r*f\ /"1U #**υ #"*ΤΪ
7 CRL 4O166B CH(CO2 -i-propyl)CH2C02-i-propyl
8 CRL 40166C CH2CH2CO2H
9 CRL 40327 CH2CH2CO2CH3
10 CRL 40328 CH(CK3)CO2CH2CH3
11 CRL 40343 CH2CH2CO2CH2CH3
12 CRL 4O328A CH(CH3)CO2CH3
13 CRL 40343A CH(CH3)CO2CH2CH2Ch3
14 CRL 40343B CH(CH3)CO2CH(CH3)2
15 - CRL 4O343C
Fußnote (a):"Dibromid
Die vom therapeutischen Gesichtspunkt aus betrachtet interessantesten bzw. vorteilhaftesten Verbindungen der Erfindung sind die niederen C--C -Alkylester der (+)-2,l5-Dimethyl-3,14-dithia-l,18-hexadecandisäure (d.h. die Verbindungen der Formel I, worin A CH(CH3)CO2R be-
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deutet), wobei das besonders bevorzugte Produkt das (i)_Diäthyl-2,I5-dimethyl-3,14-dithia-l,18-hexadecandioat (CRL 40 343) ist.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführte pharmakologische Versuche haben gezeigt, daß diese Verbindungen interessante (vorteilhafte) normolipidämische Eigenschaften aufweisen und einen Antiaggregationseffekt bei Blutplättchen ergeben. Klinische Versuche haben bestätigt, daß diese Verbindungen therapeutisch verwendbar sind für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, die auf Lipid-Überbelastungen zurückzuführen sind.
Die für die Humantherapie vorgeschlagene Dosierung besteht darin, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln, weichen Kapseln oder trinkbaren Ampullen verabreicht, welche jeweils 100 bis 200 mg des Wirkstoffes (des aktiven Bestandteils) enthalten, in einer Dosis von 2 bis 4 Tabletten, weichen Kapsein oder trinkbaren Ampullen pro Tag.
Weiter unten sind die Ergebnisse von pharmakologischen und klinischen Versuchen zusammengefasst, die mit (+.)-Diäthyl-2,15-dimethyl-3,14-dithia-l,18-hexadecandioat (CRL 40 343) durchgeführt wurden.
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281(iS2t
Bei der Maus wurde beobachtet, daß die DL-50 von GRL 40 343 bei Verabreichung auf intraperi- tonealem Wege 5,7 g/kg beträgt und daß die DL-O (die nichttödliche Maximaldosis) bei Verabreichung auf oralem Wege 10 g/kg beträgt. Bei der Ratte wurde beobachtet, daß die DL-50 von CRL 40 343 bei Verabreichung auf intraperitonealem Wege 10 g/kg beträgt. Es wurde ferner festgestellt, daß das GRL 40 343 bei der Ratte eine gute Magen- und Darmverträglichkeit aufweist und daß es den Gastrointestinal-Durchgang nicht beschleunigt.
Bei der Ratte vermindert das CRL 40 343, wenn es auf oralem Wege verabreicht wird, den Gehalt an Gesatntlipiden (Fettkörpern) und Cholesterin in dera Blutj die Ansprechempfindlichkeit auf den Burstein-Test wird ebenfalls herabgesetzt. Die entsprechenden Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II zusammengefasst, in der die Prozentsätze angegeben sind, bezogen auf zwei Gruppen von Vergleichsratten, von denen der ersten Gruppe ein Futter mit übermäßig viel Fett verabreicht wurde, während der zweiten Gruppe ein normales Futter verabreicht wurde.
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Tabelle II
Dosis.von
CRL 40343
(rag/kg)		 Abnahme an Gesamtlipiden
(7.)		 Cholesterin
(V } 		Burstein-Test
(%)
IO
20
50		 26
34
52		 23
26
39		 17
29
52
Bei den klinischen Versuchen führte die Verabreichung von CRL 40 434 auf oralem Wege an einen unter Hyperlipidämie leidenden Menschen in Form von Kapseln, die jeweils 100 mg Wirkstoff (aktiven Bestandteil) enthielten, zu einer guten Verminderung des Gehaltes an Lipiden (Fettkörpern) und an Cholesterin in dem Blut bei einer Dosis von 2 bis 3 Kapseln pro Tag während einer Behandlungsdauer von 1 Monat.
Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte AusführungsformeIn näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in/vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
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Claims (9)

PATENTANWÄLTE A. GRÜNECKER H. KINKELDEY 9 Q 1 Λ C *5 1 w·STOCKMAIR *~ Q I UU t I DR-INa AeE (CM-TCCH) K. SCHUMANN . OR. PER NAT · DIPL-PHYS P. H. JAKOB G. BEZOLD DRRERNAT- DIFL-CHEM 8 MÜNCHEN MAXIMILIANSTRASSE P 12 494 Patentansprüche
1. S, S'-Decamethylen-1,10-mercaptan-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(CH2)1O[-S-A]2 (I)
worin A C O=NH)NH0,
CH9CH9CO9H, CH9CfI9CO9R, CH(CH15)CO9R, CH9CO9R bedeutet, worin R eine niedere C_-C -Alkylgruppe darstellt,
sowie die entsprechenden Thiuroniumsalze, wenn in der obigen Formel (I) A C(=NH)NH2 bedeutet.
2. Norrnolipidämisches Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (aktive Komponente) mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls in Kombi-
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TELEFON (OBO) 22 23Θ2 TELEX O5-S938O TELEGRAMME MONAPAT TELHKOPIERER
nation mit einem physiologisch verträglichen Träger
und/oder Hilfsstoff, enthält.
3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß es als normolipidämische Verbindung das S, S1-Decamethylen-1,10-dithiouroniumdibromid enthält.
4. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als normolipidämische Verbindung die 3,16-Dicarboxy-4,15-dithia-l,18-octadecandisäure und/oder ihre C.-C-Alkylester enthält.
5. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als normolipidämische Verbindung die 4,15-Dithia-l,18-octadecansäure und/oder ihre C,-C„-Alkylester enthält.
6. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als normolipidämische Verbindung das (-O-Diäthyl-2,15-dimethyl-3,14-dithia-l,16-hexadecanoat enthält.
7. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als normolipidämische Verbindung das CO -Dimethy 1-2,15> dimethyl-3,14-dithia-l,16hexadecandioat enthält.
8. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als normolipidämische Verbindung das OO-Dipropyl-
2,15-dimethyl-3,14-dithia-l,16-hexadecandioat enthält.
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9. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als normolipidämische Verbindung das (+,)-Diisopropyl-2,15-dimethyl-3,14-dithia-l,16-hexadecandioat enthält.
(J 9840/0699
DE19782810521 1977-03-30 1978-03-10 S,s'-decamethylen-1,10-mercaptan-derivate und sie enthaltende normolipidaemische arzneimittel Ceased DE2810521A1 (de)

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