DE2806679A1 - Verfahren zur herstellung von monokalium-l-malat und dessen monohydrat - Google Patents

Verfahren zur herstellung von monokalium-l-malat und dessen monohydrat

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Description

30 25°
^^ März 1978
TANABE SEIYAKU CO., LTD., OSAKA / JAPAN
Verfahren zur Herstellung von Monokalium-L-malat und dessen Monohydrat
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Monokalium-L-malat und dessen Monohydrat.
Kalium stellt einen wichtigen kationischen Bestandteil im lebenden Körper dar und das Kaliumsalz der L-Apfelsäure ist nützlich für die Behandlung der Hypokaliämie (Kaliummangel im Blut).
Es ist bekannt, daß die hygroskopische Natur des Dikalium-DL-malats Schwierigkeiten bereitet bei dessen Herstellung
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und beim Lagern des Salzes in fester Form. Um die Hygroskopizität des Dikalium-DL-malats zu verbessern, hat man Versuche unternommen, das entsprechende Monohydrat herzustellen. So ist aus US-PS 3 435 070 bekannt, das Monohydrat des Dikalium-DL-malats herzustellen, indem man den pH einer wässrigen DL-Apfelsäure-Lösung auf 7,0 bis 9,0 mit Kaliumcarbonat einstellt, die Lösung bei einer Temperatur von wenigstens 11O0C konzentriert und die konzentrierte Lösung dann unterhalb etwa 30°C abkühlt. Eine andere Herstellungsweise ist aus der japanischen Offenlegungsschrift 3 019/1977 bekannt. Bei diesem Verfahren wird das Dikalium-DL-malat-monohydrat hergestellt durch Umsetzung von DL-Äpf elsäure mit"" Kaiiumhydroxid in einem wässrigen Alkohol, Einstellung des pH der Reaktionslösung auf 7 bis 9,5 und Gewinnung des ausgefallenen Niederschlags. Das Dikalium-L-malat und dessen Monohydrat sind jedoch in Wasser sehr löslich und können nicht in Form von Kristallen gewonnen v/erden, selbst wenn man L-Apfelsäure anstelle von DL-Apfelsäure als Ausgangsmaterial bei dem bekannten Verfahren verwendet.
Ausser nach den vorerwähnten Verfahren kann man eine wässrige Lösung des Monokalium-L-malats erhalten, indem man L-Apfelsäure mit einer äquimolaren Menge von Kaliumionen in Wasser vermischt. Das Monokalium-L-malat ist jedoch von dem entsprechenden Natriumsalz und dem Monokalium-DL-malat hinsichtlich der kristallografischen Eigenschaften verschieden und es ist ausgeschlossen nach üblichen Verfahrensweisen reine Kristalle aus Monokalium-L-malat aus der erwähnten wässrigen Lösung zu gewinnen. So sind z.B. die Kristalle, die man aus den wässrigen Lösungen durch Ausfrieren und/oder Konzentrieren gewinnt, zusammengesetzt aus 1 Mol L-Apfelsäure
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und etwa 0,6 bis etwa 0,8 Molen Kaliumionen.
Im Rahmen von Untersuchungen wurde festgestellt, dass beim Auflösen von L-Äpfelsäure und Kaliumionen in einem wassrigenLösungsmittel bei einem pH von mehr als 6,8 in der Lösung ein Apfelsäuresalz vorliegt, das im wesentlichen in Form von Dikalium-L-malat vorliegt und das nicht aus dem wässrigen Lösungsmittel auskristallisiert werden kann, Xn diesem Zusammenhang wurde jedoch gefunden, dass man Kristalle aus Monokalium-L-malat-monohydrat oder Kristalle, die sich aus L-Apfelsäure und Monokaliura-L-malat zusammensetzen, durch Kühlen der wässrigen Lösung von L-Apfelsäure und Kaliumionen bei einem pH von nicht mehr als 6,8 erhält. Man erhält reine Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat, indem man eine wässrige Lösung von L-Apfelsäure und Kaliumionen (wobei der pH der Lösung nicht grosser als 6,8 ist) zum Einleiten der Kristallisation des Kaliumsalzes der L-Apfelsäure kühlt und dann die Kristallisation bei einem pH von 5,3 bis 6,8, insbesondere einem pH von 5,3 bis 6,5, fortsetzt. Wenn man andererseits die eben erwähnte Kristallisationsstufe bei einem pH unterhalb 5,3 fortführt, setzen sich die in der festen Phase erhaltenen Kristalle aus L-Apfelsäure und Monokalium-L-malat zusammen. Es wurde weiterhin gefunden, dass man reine Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat auch aus unreinen Kristallen, die sich aus L-Apfelsäure und Monokalium-L-malat zusammensetzen, erhalten kann, wenn man diese unreinen Kristalle in einer geringen Menge Wasser bei einem pH von 5,3 bis 6,8 stehen lässt, bis im wesentlichen ein Flüssig-Fest-Gleichgewicht erreicht ist.
Ein Ziel der Erfindung ist es, eine praktische, und wirtschaftliche
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Methode zur Herstellung von Monokalium-L-malat-monohydrat und dessen Anhydrat in hoher Ausbeute und hoher Reinheit zu zeigen. Weitere Ziele der Erfindung gehen aus der folgenden Beschreibung hervor.
In der Beschreibung und in den Ansprüchen soll der Ausdruck "Kalium-L-malat" eine andere Bezeichnung sein für "ein Kaliumsalz der L-Apfelsäure" und schliesst ein Monokalium-L-malat, Dikalium-L-malat, eina Mischung aus Mono- und Dikalium-L-malat und gleichfalls eine Mischung von wenigstens einem dieser Malate mit freier L-Apfelsäure.
Fig. 1 zeigt die Beziehung zwischen dem Flüssig-Fest-Gleichgewicht von Kalium-L-malat, d.h. die Auswirkung des pH einer wässrigen Kalium-L-malat-Lösung (flüssige Phase) auf die Zusammensetzung von Kristallen aus Kalium-L-malat (feste Phase) in einem Zweiphasensystem, in dem die Flussig-Fest-Phasen vorliegen. Linie (a) in Fig. 1 wurde gemessen/ in-^ den man L-Apfelsäure und Kaliumcarbonat in Wasser bei etwa 6O°C löste, die Lösung zum Kristallisieren des Apfelsäuresalzes kühlte und dann die entstandene wässrige Mischung (d.h. die Mischung von ausgefallenen Kristallen und der wässrigen Kalium-L-malat-Lösung) bei 1O°C und dem angegebenen pH stehen liess. Der pH der wässrigen Mischung wurde mit Kaliumcarbonat eingestellt. Die Zusammensetzung der Kristalle wurde analysiert, nachdem die wässrige Mischung im wesentlichen ein Flüssig-Fest-Gleichgewicht erreicht hatte. Weiterhin zeigt Linie (b)in Fig. 1 die Stabilität der Kristalle aus Monokalium-L-malat-monohydrat. Die Stabilität des L-Apfelsäuresalzes wurde hinsichtlich der Veränderung der Zusammensetzung der Kristalle bewertet und untersucht, indem
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man Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat in einer wässrigen Kalium-L-malat-Lösung bei 1O°C und den angegebenen pH-Werten während 24 Stunden suspendierte. Fig. 2 zeigt gleichfalls die Stabilität von Kristallen des Monokalium-L-malat-monohydrats, d.h. die Veränderung der Zusammensetzung der Kristalle mit Ablauf der Zeit. Die Stabilität (100C) des L-Apfelsäuresalzes, die bei einem pH von 5,0 bis 6,8, 4,8 und 4,7 bewertet wurde, wird als Linien (a) , (b) bzw. (c) gezeigt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann man Monokalium-L-malat-monohydrat herstellen, indem man eine*wässrige Lösung.von L-Apfelsäure und Kaliumionen (wobei der pH der Lösung nicht höher als 6,8 ist) kühlt, um die Kristallisation von Kalium-L-malat einzuleiten und die Kristallisation bei einem pH von 5,3 bis 6,8 fortführt und dann die Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat gewinnt.
Eine wässrige Lösung von L-Apfelsäure und Kaliumionen, deren pH nicht grosser als 6,8 ist, kann in üblicher Weise hergestellt werden. Beispielsweise wird die wässrige Lösung hergestellt, indem man L-Apfelsäure in einem wässrigen Lösungsmittel löst und ein wasserlösliches Kaliumsalz zugibt. Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat und Kaliumhydroxid sind als wasserlösliche Kaliumsalze geeignet. Geeignete Mengen an Kaliumionen, die man zu der wässrigen Lösung von L-Apfelsäure gibt, liegen bei etwa 1 bis etwa 1,9 Molen, insbesondere etwa 1,1 bis etwa 1,5 Molen pro Mol der verwendeten L-Apfelsäure.
Beispiele für wässrige Lösungsmittel sind Wasser, wässriges
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Methanol, wässriges Äthanol, wässriges Aceton und wässriges Äthylacetat. Vom wirtschaftlichen Standpunkt gesehen ist Wasser das am meisten bevorzugte wässrige Lösungsmittel. Die wässrige Lösung von L-Apfelsäure und Kaliumionen kann bei allen Temperaturen zwischen etwa 30 C bis etwa 80 C hergestellt werden, aber es ist bevorzugt, sie bei etwa 30°C bis etwa 600C herzustellen. Weiterhin kann man die wässrige Lösung von L-Apfelsäure und Kaliumionen herstellen, indem man eine organische oder anorganische Säure zu einer wässrigen Dikalium-L-malat-Lösung hinzugibt und dadurch deren pH auf nicht mehr als 6,8 einstellt. L-Apfelsäure per se wird vorzugsweise zur Einstellung des pH der wässrigen Dikalium-L-malat-Lösung verwendet, aber man kann auch Chlorwasserstoff säure, Essigsäure und dergleichen für diesen Zwack verwenden. Die wässrige Lösung von L-Apfelsäure und Kaliumionen, die so erhalten wurde, kann gewünschtenfalls vor der nachfolgenden Kühlstufe kondensiert werden.
Dann wird die wässrige lösung aus L-Apfelsäure und Kaliumionen (deren pH nicht höher als 6,8 ist) gekühlt, um die Kristallisation von Kalium-L-malat einzuleiten und diese Kristallisationsstufe wird fortgeführt, bis eine ausreichende Menge an Kristallen erhalten wurde. Man kühlt die Lösung vorzugsweise auf eine Temperatur unterhalb 50°C und insbesondere auf eine Temperatur von etwa 5 bis etwa 30°C. Die erfindungsgemässe Kristallisationsstufe soll fortgeführt werden bei einem pH von 5,3 bis 6,8, insbesondere einem pH von 5,3 bis 6,5. Wie in Fig. 1 (a) gezeigt wird, existieren die Kristalle von Kalium-L-malat in dem eingegrenzten pH-Bereich von 5,3 bis 6,8 ausschliesslich in Form von Monokalium-L-malat-monohydrat. Diese Kristallisationsstufe
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kann fortgeführt werden, indem man die wässrige Mischung, d.h. die Mischung aus der wässrigen Kalium-L-malat-Lösung und den ausgefallenen Kristallen, bei dem oben angegebenen pH-Wert stehen lässt. Obwohl man die vorerwähnte wässrige Mischung ohne Rühren stehen lassen kann, kann man die für eine vollständige Kristallisation erforderliche Zeit abkürzen, wenn man die wässrige Mischung unter Rühren stehen lässt. Darüber hinaus ist es bevorzugt, diese Kristallisationsstufe fortzuführen, bis die wässrige Mischung im wesentlichen das Flüssig-Fest-Gleichgewicht erreicht hat, d.h.. bis sie im wesentlichen einen stationären Zustand hinsichtlich der spontanen Kristallisation und der Auflösung äes L-Apfelsäuresalzes erreicht hat« Nach einer bevorzugten Äusführungsform der Erfindung werden deshalb die vorerwähnten swei Stufen (d.h= die Kühl- und die anschliessende Kristallisationsstufe) durchgeführt, indem man eine wässrige Lösung von L=*Äpf elsäure und Kaliumionen (wobei der pH der Lösung nicht höher als 6,8 ist) zur Einleitung der Kristallisation von Kalium-L-malat kühlt und die erhaltene wässrige Mischung Cd<,h„ die Mischung aus der wässrigen Kalium-L-malat-Lösung und den niedergeschlagenen Kristallen) bei einem pH von 5,3 bis 678, insbesondere bei einem pH von 5,3 bis 6y5, stehen lässt, bis im wesentlichen das Flüssig-Fest-Gleichgewicht erreicht ist»
Kristalle, die sich aus L-Apfelsäure und Monokalium-L-aaalat zusammensetzen, kann man erhalten, indem man eine wässrige Lösung von L-Äpfelsäure und Kaliumionen bei einem pH von i-ieniger als. 5,3 kühlt? oder indem man eine Mischung der ausgefallenen Kristalle und der wässrigen Kalium-L-malat-Lösung bei einem pH von weniger als 5,3 stehen lässt·=
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Weiterhin zeigt eine wässrige Lösung, die äguimolare Mengen an L-Apfelsäure und Kaliumionen enthält, im allgemeinen einen pH von 4,1 und die daraus gewonnenen Kristalle des L-Apfelsäuresalzes setzen sich aus L-Apfelsäure und Monokalium-L-malat zusammen. In diesen Fällen müssen die wässrige Kalium-L-malat-Lösung oder die Mischung dieser Lösung und der ausgefallenen Kristalle auf einen pH von 5,3 bis 6,8, insbesondere einen pH von 5,3 bis 6,5 mit einem alkalischen Reagenz vor der nachfolgenden Stufe für die Gewinnung der Kristalle eingestellt werden. Bevorzugte Beispiele für alkalische Reagenzien, die zu diesem Zwecke verwendet werden
j-"
können, sind Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat und Kaliumhydroxid. Anstelle dieser Kaliumsaize kann man jedoch auch Natriumhydroxid, Ammoniak und dergleichen für denselben Zweck verwenden.
Die Gewinnung der Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat kann in üblicher Weise erfolgen. Beispielsweise kann die Gewinnung erfolgen, indem man die nach der vorher angegebenen Verfahrensweise erhaltene wässrige Mischung (d.h. die Mischung aus den Kristallen von reinem Monokalium-L-malat-monohydrat (feste Phase) und der wässrigen Kalium-L-malat-Lösung' (flüssige Phase)) filtriert oder zentrifugiert. Diese Verfahrensweise kann bei einem pH von 5,3 bis 6,8, d.h. ohne Änderung des pH der wässrigen Mischung, durchgeführt werden. Wie jedoch in Fig. 1 und 2 gezeigt wird, bleiben die Kristalle aus Monokalium-L-malat-mono- ■ hydrat, wenn sie einmal erhalten wurden, stabil, selbst bei niedrigeren pH-Werten als 5,3, unter der Voraussetzung, dass der pH der flüssigen Phase bei nicht weniger als 4,8 gehalten wird und die Kristalle prompt (d.h. innerhalb eines
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Zeitraums von etwa 1 Stunde) gewonnen werden, während sich die Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat schnell bei einem pH,der niedriger als 4,8 ist, zu Kristallen verändern, die sich aus L-Apfelsäure und Monokalium-L-irialat zusammensetzen. Wenn Monokalium-L-malat-monohydrat, wie vorher beschrieben, auskristallisiert ist, wird infolgedessen die Gewinnung dieser Kristalle bei einem pH von 4,8 bis 6,8 durchgeführt. Beispielsweise wird die wässrige Lösung, die sich aus der wässrigen Lösung von Kalium-L-malat und den Kristallen von Monokalium-L-malat-monohydrat zusammensetzt, mit einer Säure (beispielsweise mit L-Apfelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure) auf einen pH von 4,8 eingestellt, eine kurze Zeit, wie 10 bis 50 Minuten, gerührt und dann filtriert. Auf diese Weise kann man reine Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat gewinnen.
Fig. 1 (a) zeigt, dass in dem Zweiphasensystem aus Kristallen von Kalium-L-malat (feste Phase) und einer wässrigen Kalium-L-malat-Lösung (flüssige Phase) die Kristalle aus L-Malat nur in Form von Monokalium-L-malat-monohydrat vorliegen, wenn die flüssige Phase bei einem pH von 5,3 bis 6,8 gehalten wird. Fig. 1 (a) zeigt auch, dass in dem Fall, dass die flüssige Phase des Zweiphasensystens bei einem pH von weniger als 5,3 gehalten wird, die Kristalle (d.h. die feste Phase) in dem Zweiphasensystem sich immer zusammensetzen aus L-Apfelsäure und Monokalium-L-malat. Weiterhin zeigt Fig. 1(a), dass die Kristalle (d.h. die feste Phase), die sich aus L-Apfelsäure und Monokalium-L-malat zusammensetzen, in reine Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat übergehen, mit zunehmenden pH der flüssigen Phase, d.h. indem man die flüssige Phase auf einen pH von 5,3 bis 6,8 einstellt.
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Deshalb kann man unreine Kristalle aus Monokalium-L-malat (d.h. Kristalle, die sich aus L-Apfelsäure und Monokalium-L-malat, Kristalle aus L-Apfelsäure und Dikalium-L-malat oder Kristalle aus Monokalium-L-malat und Dikalium-L-malat zusammensetzen) in einfacher Weise reinigen, indem man von diesen Eigenschaften des Kalium-L-malats Nutzen zieht. Gemäss der vorliegenden Erfindung können somit reine Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat aus unreinen Kristallen (d.h. aus Kristallen, die sich aus wenigstens zwei Komponenten aus der Gruppe L-Apfelsäure, Monokalium-L-malat und Dikalium-L-malat zusammen) erhalten werden durch die Stufen (i) Zugabe der letzteren Kristalle"^zu einer ausreichenden Menge Wasser, um eine Mischung aus den zugegebenen Kristallen und einer wässrigen Kalium-L-malat-Lösung zu bilden; (ii) Einstellen des pH der wässrigen Mischung auf 5,3 bis 6,8, insbesondere auf einen pH von 5,3 bis 6,5; (iii) Stehenlassen der wässrigen Mischung bei dem gleichen pK-3ereich bis im wesentlichen das Flüssig-Fest-Gleichgewicht erreicht ist und dann (iv) Gewinnung der so erhaltenen Kristalle. Die Kristalle, die sich aus L-Apfelsäure und Monokalium-L-malat zusammensetzen, können im allgemeinen durch Abkühlen einer wässrigen Kalium-L-malat-Lösung bei einem pH von weniger als 5,3 gewonnen werden oder durch Zugabe der überschüssigen Menge der Kristalle von L-Apfelsäure zu der wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Kaliumsalzes, worauf man anschliessend bei einem pH von weniger als 5,3 rührt. Wasserlösliche Kaliumsalze, wie Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumhydroxid und dergleichen, werden vorzugsweise zur Einstellung des pH der wässrigen Mischung (d.h. der Mischung der zugegebenen Kristalle und der wässrigen Kalium-L-malat-Lösung) verwendet. Lässt man die wässrige Mischung ·
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bsi dem vorher angegebenen pH stehen, so wird dieser Schritt vorzugsv/eise unter Rühren durchgeführt. Die so erhaltenen Kristalle können in üblicher Weise, beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren, gewonnen v/erden. Wie vorher erwähnt, kann die Gewinnung der Kristalle bei einem pH von 4,8 bis 6,8 vorgenommen werden.
Das wie vorstehend beschrieben erhaltene Monokalium-L-malat~ monohydrat kann leicht in Kristalle aus Monokalium-L-malatanhydrat überführt werden, indem man das Salz in heisser Luft bei niedriger Feuchtigkeit trocknet. Beispielsweise können die Kristalle von Monokalium-L-malat-anhydrat^vorzugsweise hergestellt werden, indem man das entsprechende Monohydrat in heisser Luft bei 50° C bi
weniger als 31 % trocknet.
in heisser Luft bei 5O°C bei einer relativen Feuchtigkeit von
Aus der vorstehenden Erläuterung ergibt sich, dass das erfindungsgemässe Verfahren in einfacher Weise durchgeführt werden kann. Während eine wässrige Dikalium-DL-malat-Lösung gemäss US-PS 3 43 5 070 beim Kondensieren einen viskosen Sirup oder eine dicke Aufschlämmung ergibt und man die Kristallisation des Dikaliumsalzes häufig nicht innerhalb von 16 Stunden bis zu ein paar Tagen vervollständigen kann, ist es beim Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung möglich, diese Verfahrensweise innerhalb eines kurzen Zeitraums, nämlich einiger weniger Stunden, durchzuführen. Bei dem Verfahren gemäss der japanischen Offenlegungsschrift 76 518/1975 muss man einen Überschuss an Alkohol als Lösungsmittel verwenden, weil man anderenfalls Dikalium-DL-malat-monohydrat als viskoses Öl erhält und es schwierig ist, das Apfelsäuresalz durch Filtration abzutrennen. Anders als bei dem Verfahren der
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japanischen Offenlegungsschrift ist es beim erfindungsgemässen Verfahren möglich, kristalline, nicht-hygroskopische feine Niederschläge aus Monokalium-L-malat-monohydrat ohne Verwendung eines Überschusses an Alkohol zu erhalten. Weiterhin ist L-Apfelsäure,wie sie auf dem Markt erhältlich ist, im allgemeinen mit Fumarsäure und anderen Bestandteilen verunreinigt. Da Fumarsäure leichter löslich ist in Wasser im Vergleich zu L-Apfelsäure, ist es schwierig, solche Verunreinigungen vollständig nach üblichen Verfahren zu entfernen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist deshalb auch vorteilhaft, weil solche Verunreinigungen, wie Fumarsäure, vorzugsweise während der erfindungsgemässen Verfahreifsstufen entfernt werden und man die Kristalle von Monokalium-L-malat oder dessen Monchydrat immer in sehr hoher Reinheit erhält, selbst wenn man eine unreine L-Apfelsäure als Ausgangsverbindung verwendet. Da eine wässrige Lösung von L-Apfelsäure oder L-Malat nicht ohne Zersetzung der L-Apfelsäure zur Trockene kondensiert werden kann, ist das erfindungsgemässe Verfahren auch deshalb vorteilhaft,weil es ohne eine solche Zersetzung von L-Apfelsäure durchgeführt werden kann.
Monokalium-L-malat-monohydrat und dessen Anhydrat, wie es gemäss der Erfindung erhalten wird, sind stabile, nicht-hygroskopische Kristalle und sie sind besonders für medizinische Zwecke, beispielsweise für die Behandlung von Hypokaliämie geeignet.
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Praktische und bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den nachfolgenden Beispielen gezeigt. In allen Beispielen wird der Wassergehalt der Proben nach der Karl-Fischer-Methode (Pharmacopoeia Japonica, Editio Nona, S. 660-662 (1976)) bestimmt. Der L-ApfelSäuregehalt in den Proben wird bestimmt, indem man eine wässrige Lösung der Probe mit einem Kationenaustauschharz behandelt und dann das abfliessende Medium mit 1 η Natriumhydroxid tetriert. Der Kaliumgehalt der Proben wird durch Behandlung einer wässrigen Lösung der Probe mit einem Anionenaustauschharz und anschliessender Titrierung des abfliessenden Mediums mit 1 η Chlorwasserstoff säure bestimmt. „.
Beispiel 1
(1) 134,1 g (1 Mol) L-Apfelsäure werden in 400 ml Wasser gelöst und zu der L-Apfelsäure-Lösung werden unter Rühren 84,3 g (0,61 Mol) Kaliumcarbonat gegeben. Die Lösung (pH 4,4) wird unter vermindertem Druck bei 60°C konzentriert auf ein Gesamtvolumen von etwa 250 ml. Die konzentrierte wässrige Lösung wird allmählich auf 10°C gekühlt. Dann wird die so erhaltene Mischung (d.h. die Mischung aus der konzentrierten wässrigen Lösung und den ausgefallenen Kristallen) bei der gleichen Temperatur 2 Stunden gerührt. (Nach dem Rühren hat die Mischung einen pH von 5,5.) Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtrieren gesammelt, mit einer wässrigen, 80 %-igen Methanol-Lösung gewaschen und 24 Stunden bei 35°C an der Luft getrocknet. Man erhält 136,6 g Monokalium-L-malat-monohydrat-Kristalle. Ausbeute: 71,8 %. Das Produkt verliert das intramolekulare Wasser bei 98 bis
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100 C und schmilzt unter Zersetzung bei 184 bis 185°C.
5,6° (C = 4, in Wasser)
Analyse berechnet für KC4H5O5H2O
C 25,26 H 3,72 K 20,56 Gefunden: 25,32 3,78 20,50
Wassergehalt: 9,4 %
(2) 50 g des Produktes werden 24 Stunden bei 6O0C in Heissluft (relative Feuchtigkeit: 20 %) getrocknet, wobei 45,3 g Monokalium-L-malat erhalten werden.
Fp: 184 bis 185°C
72 - 6,1° (C = 4, in Wasser) Wassergehalt: 0,12 %
Beispiel 2
207,2 g (0,5 Mol) Kalziumhydrogen-L-malat-6-hydrat (CgH10O1 -Ca*6H3O) werden in 300 ml Wasser suspendiert und dazu werden 55 ml einer 60 Gew.%-igen Schwefelsäure gegeben. Der Niederschlag von Kalziumsulfat wird durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wird durch eine Säule von etwa 100 ml eines Kationenaustauschharzes (hergestellt von Rohm & Haas"
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Co. unter dem Handelsnamen Amberlite IR-120(H Typ)) geschickt und dann durch eine Säule von etwa 30 ml eines Anionenaustauschharzes (hergestellt von Rohm & Haas Co. unter dem Handelsnamen Amberlite IR-45(OH~ Typ)) zur vollständigen Entfernung des Kalziumsulfats. Zu der so erhaltene L-Apfelsäure-Lösung werden allmählich 79,2 g (1,4 Mol) Kaiiumhydroxid (Reinheit: 85 %) gegeben» Unlösliche Anteile werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat (pH 4,4) wird unter vermindertem Druck bis zu einem Gesamtgewicht von etwa 30Og konzentriert. Das konzentrierte Filtrat wird auf 10°C gekühlt und die Mischung (d.h. die Mischung aus dem konzentrierten Filtrat und den ausgefallenen Kristallen) >wird 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt (nach dem Rühren hat die Mischung einen pH von 5^6). Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtrieren gesammelt, mit einer wässrigen 80 %-igen Methanol-Lösung gewaschen und dann über Nacht bei 3 5° C an der Luft getrocknet. Man erhält 133,6 g Monokalium-L-malatmonohydrat in Form von Kristallen« Ausbeute; 70,2 %„ Das Produkt verliert das intramolekulare Wasser bei 99 bis 100°C und schmilzt unter Zersetzung bei 183,5 bis 1850C=
Die Mengen an L-Apfelsäure, Kalium und Wasser, die im Produkt enthalten sind, werden in Tabelle 1 gezeigt»
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Tabelle 1
Berechnet für
KC4H5O5 H2O
(Gew.%)		 Gefunden
(Gew.%)
L-Apfelsäure 70,6 70,4
Kalium 20,5 20,3
Wasser 9,4 9,6
Mol-Verhältnis
von Kalium zu
L-Apfeisäura		 1 1
Beispiel 3
134,1 g (1 Mol) L-Apfelsäura und 71,8 g {0,52 Mol) Kaliumcarbonat werden in 130 ml Wasser bei etwa 80°C gelöst. Die Lösung (pH 4,2) wird auf 20°C gekühlt und die erhaltene Mischung (d.h. die Mischung aus der Lösung und ausgefallenen Kristallen) wird 4 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt (nach dem Rühren hat die Mischung einen pH von 5,2). Die kristallinen Niederschläge werden aus 20 ml der Mischung durch Filtrieren gesammelt. Die so erhaltenen kristallinen Niederschläge werden nachfolgend als "Kristalle I" bezeichnet.
Andererseits wurde die erhaltene Mischung (etwa 250 ml) mit Kaliumhydroxid aif einen pH von 5,5 eingestellt und v/eitere
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_ 21 —
4 Stunden gerührt (nach diesem Rühren hatte die Mischung einen pH von 5,45). Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtrieren gesammelt. Die so erhaltenen Niederschläge werden nachfolgend als"Kristalle II" bezeichnet. Ausbeute: 121,5 g (63,9 %)
Die Kristalle I und II, die wie vorstehend beschrieben erhalten wurden, werden jeweils mit einer wässrigen 80 %-igen Methanol-Lösung gewaschen und dann über Nacht bei 35°C an der Luft getrocknet. Die Mengen an L-Apfelsäure, Kalium und Wasser, die in den Kristallen I bzw. II enthalten sind, werden in Tabelle 2 gezeigt und die physikochemischen Eigenschaften dieser Kristalle werden in Tabelle 3 gezeigt. *·'
Tabelle 2
Berechnet
KC4H5O5-H
(Gew.%)		 ,6 für
2° 		Gefunden Kristalle II
(Gew.%)
L-Apfelsäure 70 ,5 Kristalle I
(Gew.%)		 70,5
Kalium 20 ,4 79,9 20,6
Wasser 9 16,3 9,6
Mol-Verhältnis von
Kalium zu L-Apfel-
säure		 1 4,2 1
0,7
8 0 3 8 3 S / 0 6 4 1
Tabelle 3
Temperatur bei F.P. (C=4, H2O
welcher das - 4,8°
intramolekula - 5,6°
re Wasser ent 175 -177°C
fernt wird 183,5-185°C
Kristalle I - (Zersetzung)
Kristalle II 98 - 100°C
Beispiel 4
134,1 g (1 Mol) L-Apfelsäure und 12Og (1,20 Mol) Kaliumbicarbonat werden in 200 ml Wasser bei 60°C gelöst. Die Lösung CpH 4,4) wird unter vermindertem Druck konzentriert bis zu einem Gesamtvolumen von etwa 200 ml. Die konzentrierte Lösung wird auf 10 C gekühlt und die erhaltene Mischung (d.h. dieMischung aus konzentrierter Lösung und den ausgefallenen Kristallen) wird bei der gleichen Temperatur 4 Stunden gerührt (nach dem Rühren hat die Mischung einen pH von 6,0). Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtrieren gesammelt. Man erhält 144,6 g Monokalium-L-maLat-monohydrat in Form von Kristallen. Ausbeute: 76 %.
Beispiel 5
(1) 46,2 g (0,334 Mol) Kaliumcarbonat werden in 500 ml einer wässrigen L-Apfelsäure-Lösung /L-Apfelsäure-Gehalt: 75,9 g
809835/064 1
(0,566 Mol)/500 ml/ gelöst. Die Lösung (pH 4,4) wird unter vermindertem Druck bei 60 C bis zu einem Gesamtgewicht von etwa 17Og konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird auf 10°C gekühlt und die erhaltene Mischung (d.h. die Mischung aus der konzentrierten Lösung und den ausgefallenen Kristallen) wird bei der gleichen Temperatur 2 Stunden gerührt (nach dem Rühren hat die Mischung einen pH von 5P8) „ Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtrieren gesammelt. Man erhält 80,9 g Monokalium-L-malato
(2) Das nach (1) erhaltene Filtrat wird mit 500 ml einer
wässrigen L-Äpfelsäure-Lösung /L-Apfelsäure-Gehalt; 75,9 g (0,556 Mol)/500-ml? und 39 g (O,282 Mol) Kaliumcarbonat werden zugegeben= Die Lösung (pH 4/3) wird auf etwa 130 ml konsentriert "und auf 10°C gekühlt- Die so erhaltene Mischung (cLh. die Mischung aus der konzentrierten Lösung und den ausgefallenen Kristallen) wird mit Kaliumhydroxid auf einen pH von 5 j.4 eingestellt und bei der gleichen Temperatur 6 Stunden gerührt (nach dem Rühren hat die Mischung einen pH von 6ffS) ο Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtrieren gesammelt« Man erhält 102,8 g Monokalium-L-mala-monohydrat. Gesamtmenge 183^,7 g» Ausbeute; 85,4 % (berechnet auf Basis der verwendeten L-Äpf elsäure) <■
Beispiel 6
34,2 g C0„61 Mol) Kaiiumhydroxid werden in 200 ml einer wässrigen L-Apfelsäure-Lösung /L-Apfelsäure-Gehalt 68„1 g (0,508 Mol)/200 ml? gelöst= Die Lösung (Gesamtgewicht:
3 S / 0 6 4 1
234 g, pH 4,5) wird unter vermindertem Druck bis zu einem Gesamtgewicht von 75 g konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird dann auf 1O°C gekühlt. Die so erhaltene Mischung (d.h. die Mischung aus der konzentrierten Lösung und den ausgefallenen Kristallen) wird bei der gleichen Temperatur 3 Stunden gerührt (nach dem Rühren hat die Mischung einen pH von 5,5}.
(2) Die gemäss (1) erhaltene Mischung wird auf einen pH von 4,85 mit 15,2 g einer wässrigen 34,07 Gew.%-igen L-Apfelsäure-Lösung eingestellt und 1 Stunde gerührt. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird durch filtrieren gesammelt, mit einer wässrigen 80 %-igen Methanol-Lösung gewaschen und dann über Nacht bei 30 C an der Luft getrocknet. Man erhält 76,2 g Monokalium-L-maiat-monohydrat in Kristallform. Ausbeute: 73,3 %. Die Mengen an L-Apfeisäure, Kalium und Wasser in dem Produkt werden in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4
Ber sehnet für 6 Gefu- den
KC4 H5O5-H2O
(Ge V7.3 4 (Get/. %}
L-Apfelsäure 70, 70, 1O
Kalium 2O1 20, 4
Wasser 9. 9, 5
Mol-Verhältnis von
Kalium zu L-Apfel
saure i 'J
0 9 B 3 5 / 0 B
Beispiel 7
(1) 26,8 g (0,20 Mol) L-Apfelsäure und 8,0 g (0,20 Mol) Natriumhydroxid werden in 200 ml Wasser gelöst. Die Lösung (pH 4,1) wird unter vermindertem Druck bis zu einem Gesamtgewicht von 60 g konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird auf 100C abgekühlt und die erhaltene Mischung (d.h. die Mischung aus der konzentrierten Lösung und den ausgefallenen Kristallen) wird bei der gleichen Temperatur 4 Stunden gerührt (nach dem Rühren hat die Mischung einen pH von 4,1). Die kristallinen Niederschlage werden durch Filtrieren gesammelt, mit einer wässrigen 80 %-igen Methanol-Lösung gewaschen und 16 Stunden an der Luft bei 35°C getrocknet. Man erhält 23,2 g Mononatrium-L-malat-dihydrat in Kristallform. Die Mengen an L-*Apfelsäure, Natrium und Wasser, die in dem Produkt enthalten sind, werden in Tabelle 5 gezeigt. Die Ergebnisse in dieser Tabelle zeigen, dass das erhaltene Produkt reine Kristalle aus Kononatrium-L-malat-dihy'drat waren.
Tabelle 5
Berechnet für
NaC4H5O5-H2O
(Gew.%)		 Gefunden
. (Gew.%)
L-Äpfelsäure 69,3 69,4
Natrium 12,0 12,0
Wasser 18,7 18,6
Mol-Verhältnis von
Natrium zu L-Apfel-
säure"		 1 1-
809835/08^1
(2) 26,8 g (0,2 Mol DL-Apfelsäure und 1378 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat werden in 200 ml Wasser gelöst. Die Lösung (pH 4,1) wird unter vermindertem Druck bis zu einem Gesamtgewicht von 60 g konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird auf 10 C gekühlt und die erhaltene Mischung (d.h. die Mischung aus der konzentrierten Lösung und den ausgefallenen Kristallen) wird bei der gleichen Temperatur 4 Stunden gerührt (nach dem Rühren hat die Mischung einen pH von 4.1). Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit einer wässrigen 80 %-igen Methanol-Lösung gewaschen und 16 Stunden bei 35°C getrocknet. Man erhält 26,4 g Monokalium-DL-malat-monohydrat in Kristallfona. Die Mengen an in dem Produkt enthaltener DL-Apfelsäure, Kalium und Wasser werden in der Tabelle 6 gezeigt. Die Ergebnisse in dieser Tabelle zeigen, dass das erhaltene Produkt aus reinen Kristallen von Monokalium-DL-malat-monohydrat bestand»
Tabelle 6
Berechnet für
KC^H1-O1--H-O
4 D 5 Z.
(Gew.%)		 Gefunden
(Gew.%)
DL-Apfelsäure 70,6 70,7
Kalium 20,5 20.5
Wasser 9,4 9,5
Mol-Verhältnis von
Kalium zu DL-Apfel
säure		 1 1
809835/0S41
"" 27 —
(3) 26,8 g (Of2 Mol) L-Apfelsäure und 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat wurden in 200 ml Wasser gelöst. Die Lösung (pH 4,1) wird unter vermindertem Druck bis zu einem Gesamtgewicht von 60 g konzentriert« Die konzentrierte Lösung wird auf 10°C gekühlt und die Mischung (d.h. die Mischung aus konzentrierter Lösung und den ausgefallenen Kristallen) wird bei der gleichen Temperatur 4 Stunden gerührt (nach dem Rühren zeigt die Mischung einen pH von 5,1). Der kristalline Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit einer wässrigen 80 %-igen Methanol-Lösung gewaschen und bei 35 C an der Luft 16 Stunden getrocknet. Man erhält 23,4 g Monokalium-L-malat in Form von Kristallen. ,.·
Fp= 174 bis 177°C
,1 (C = 4, in Wasser)
Die Mengen an L-Apfelsäure, Kalium und Wasser in dem Produkt werden in Tabelle 7 gezeigt. Die Ergebnisse in dieser Tabelle seigen, dass das erhaltene Produkt keine reinen Kristalle aus Monokalium-L-malat-monohydrat waren, sondern sich aus 0,7 Mol Kalium und 1 Mol L-Apfelsäure zusammensetze.
Tabelle 7
Berechnet für Gefunden ..)
KCλHrOp (GSW ,7
L-Apfelsäure 77,3 82 ,3
Kalium 22,7 17 ,9
Wasser -- 1
Mol-Verhältnis von
Kalium zu L-Apfelsäure ■ 1 I O
io
Das vorstehend erhaltene Kalium-L-malat ergibt ausserdem ein IR-Spektrum, das grundverschieden ist von dem des Monokalium-L-malats, erhalten gemäss Beispiel 1-(2).
Die Ergebnisse in den Tabellen 5 bis 7 zeigen daher, dass Mononatrium-L-malat und Monokalium-DL-malat nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden kann, dass aber das Monokaliumsalz der L-Apfelsäure ganz verschieden ist von dem entsprechenden Natriumsalz und Monokalium-DL-malat hinsichtlich der Eigenschaften und dass man es nicht nach üblichen Verfahren, wie die zur Herstellung von Mononatrium-L-malat und Mcnokalium-DL-malat angewendeten, herstellen kann.
809835/0IH1
23 Leerse ite

Claims (14)

30 250 o/wa TANABE SEIYAKU CO., LTD., OSAKA / JAPAN Verfahren zur Herstellung von Monokalium-L-malat und dessen Monohydrat PATENTANSPRÜCHE
1. -' Verfahren zur Herstellung von Monokalium-L-malat-mono- ^_y hydrat, dadurch gekennzeichnet , dass man eine wässrige Lösung von L-Apfelsäure und Kaliumionen, deren pH nicht höher als 6,8 ist, zum Einleiten der Kristallisation eines Kaliumsalzes der L-Apfelsäure kühlt, die Kristallisation bei einem pH von 5,3 bis 6,8 fortführt und die erhaltenen Kristalle aus Monokal ium-L-malat-iaonohydrat gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die Kristallisation bei einem pH von 5,3 bis 6,5 fortgeführt wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass die Kristallisation
80983S/06A1 - 2 -
fortgeführt wird, bis die Mischung aus ausgefallenen Kristallen und der wässrigen Kalium-L-malat-Lösung im wesentlichen ein Flüssig-Fest-Gleichgewicht erreicht hat.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass die Kristallisation fortgeführt wird, indem man die Mischung aus der wässrigen Kalium-L-malat-Lösung und den ausgefallenen Kristallen stehen lässt, bis sie im wesentlichen ein Flüssig-Fest-Gleichgewicht erreicht hat.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass die erhaltenen Kristalle aus Monokalium-L-malat-itionohydrat bei einem pH von 4,8 bis 6,8 gewonnen werden.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Kristalle aus Monokalium-L-malat-monohydrat bei einem pH von 4,8 bis 6,8 gewonnen werden.
7« Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass man zusätzlich eine Trocknungsstufe für die gewonnenen Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat zur Bildung von Monokalium-L-malat-anhydrat durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch- gekennzeichnet , dass man zusätzlich eine Trocknungsstufe für die gev/onnenen Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat zur Bildung von Monokaliüm-L-malatanhydrat durchführt.
809835/0fU1
9- Verfahren zur Herstellung von Monokalium-L-malatmonohydrat, dadurch gekennzeichnet , dass man Kristalle, die sich aus wenigstens zwei Komponenten aus der Gruppe L-Malonsäure, Monokalium-L-malat und Dikalium-L-malat zusammensetzen, zu Wasser unter Ausbildung einer Mischung der zugegebenen Kristalle und einer wässrigen Kalium-L-malat-Lösung gibt, dass man den pH der wässrigen Mischung auf 5,3 bis 6,8 einstellt, dass man die Mischung bei dem gleichen pH-Bereich stehen lässt, bis im wesentlichen ein Flüssig-Fest-Gleichgewichtszustand erreicht ist, und dass man die erhaltenen Kristalle von Mortökalium-L-malat-monohydrat daraus gewinnt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , dass der pH der wässrigen Mischung auf 5,3 bis 6,5 eingestellt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , dass die erhaltenen Kristalle aus Monokalium-L-malat-monohydrat bei einem pH von 4,8 bis 6,8 gewonnen werden.
12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , dass der pH der wässrigen Mischung auf 5,3 bis 6,5 eingestellt wird und die erhaltenen Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat bei einem pH von 4,8 bis 6,8 gewonnen werden.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Kristalle aus L-Apfelsäure
809835/0641
und Monokaliuiu-L-malat zu Wasser unter Ausbildung einer Mischung aus den zugegebenen Kristallen und einer wässrigen Kalium-L-malat-Lösung gegeben werden.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 13/ dadurch gekennzeichnet , dass man als weitere Stufe die gewonnenen Kristalle von Monokalium-L-malamonohydrat unter Ausbildung von Monokalium-L-malatanhydrat trocknet.
809835/0641
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