SE430330B - Metod att framstella monokalium-l-malat-monohydrat - Google Patents

Description

15 20 25 55 H0 7so~1t~ss,e-1 2 hos en vattenhaltig DL-äpplesyralösning till 7,0 till 9,0 med ka- liumkarbonat, koncentrera lösningen vid en temperatur av minst 11000 och sedan kyla den koncentrerade lösningen till under cirka 3000: Alternativt beskriver den japanska patentansökningen 76 518/1975 (utlagd under nr 3019/1977) att dikalium-DL-malat-mono- hydrat framställes genom att bringa DL-äpplesyra att reagera medi kaliumhydroxíd i en vattenhaltig alkohol, reglera reaktionslösning- ens pH till 7 till 9,5 och sedan utvinna utfällningarna därifrån.

Emellertid är dikalium-L-malat och dess monohydrat höggradigt lös- ligt i vatten och kan inte erhållas såsom kristaller även när man använder L-äpplesyra i stället för DL-äpplesyra såsom utgångsmate- rial för dessa kända metoder.

Förutom ovan nämnda metoder kan en vattenhaltig lösning av monokalium-L-malat erhållas genom att blanda L-äpplesyra med en ekvimolär mängd kaliumjon i vatten. Emellertid är monokalium-L-ma- lat skilt från det motsvarande natriumsaltet och monokalíum-DL-ma- latet i avseende på kristallografiska egenskaper och det är omöj- ligt att utvinna de rena kristallerna av monokalium-L-malat från den vattenhaltiga lösningen genom konventionella metoder. Exempel- vis består kristallerna, som utvinnes från den vattenhaltiga lös- ningen genom kylning och/eller koncentration, av en mol L-äpplesyra och cirka 0,6 till 0,8 mol kaliumjon.

Såsom ett resultat av undersökningar har det nu visat sig att när L-äpplesyra och kaliumjon löses i ett vattenhaltigt lösnings- medel vid ett pH högre än 6,8, ett äpplesyrasalt, som innehålles i lösningen, existerar väsentligen i form av dikalium-L-malat och kan inte utkristalliseras från det vattenhaltiga lösningsmedlet. I det- ta sammanhang har det emellertid även visat sig, att kristaller av monokalium-L-malat-monohydrat eller kristaller sammansatta av L-äpplesyra och monokalium-L-malat erhålles genom att kyla en vat- tenhaltig lösning av L-äpplesyra och kaliumjon vid pH inte högre än 6,8. Rena kristaller av monokalium-L-malat-monohydrat erhålles nämligen genom att kyla en vattenhaltig lösning av L-äpplesyra och kaliumjon (lösningens pH är inte högre än 6,8) för att påbörja kristallisation av ett kaliumsalt av L-äpplesyra och fortsätta kristallisationen vid ett pH av 5,3 till 6,8, speciellt vid pH 5,3 till 6,5. Ä andra sidan när kristallisationssteget beskrivet ovan fortsättes vid ett pH lägre än 5,3 består kristallerna, som erhål- lits såsom fast fas, av L-äpplesyra och monokalium-L-malat.Rena kristaller av monokalium-L-malat-monohydrat framställes 10 15 20 25 SO BD reø~1assoosea- 1 3 från orena kristaller sammansatta av L-äpplesyra och monokalium- -L-malat genom att låta de orena kristallerna stå i en liten mängd vatten vid ett pH av 5,3 till 6,8 tills jämvikt vätska-fast fas väsentligen är uppnådd.

En avsikt med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en praktisk och ekonomisk metod för att framställa monokalium-L- -malat-monohydrat i stabil, icke hygroskopisk form. En annan av- sikt med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en metod att framställa monokalium-L-malat-monohydrat och dess anhydrat i ett högt utbyte och ißen hög renhet. Andra avsikter med förelig- gande uppfinning kommer klart att observeras från beskrivningen, som följer.

Genom beskrivningen och kraven skall formen "kalium-L-malat" tolkas såsom en annan betydelse för "ett kaliumsalt av L-äpplesyra" omfattande monokalium-L-malat, dikalium-L-malat, en blandning av mono- och dikalium-L-malat och även en blandning av minst ett av dessa malat och fri L-äpplesyra.

Figur 1 visar jämviktssambandet vätska-fast fas för kalium-L- malat, dvs verkan av pH hos en vattenhaltig kalium-L-malat-lösning (vätskeformig fas) på sammansättningen av kristaller av kalium-L- malat (fast fas) i ett tvåfas-system bestående av de vätskeformiga- -fasta faserna. Linje (a) i figur 1 bestämdes genom att upplösa L-äpplesyra och kaliumkarbonat i vatten vid cirka 6006, kyla lös- ningen för att utkristallisera äpplesyrasaltet och sedan låta erhål- len vattenhaltig blandning (dvs blandningen av utfällda kristaller och den vattenhaltiga kalium-L-malat-lösningen) stå vid 1000 och vid ett pH angivet däri. pH hos den vattenhaltiga blandningen reg- lerades med kaliumkarbonat. Sammansättningen av kristallerna ana- lyserades efter det att den vattenhaltiga blandningen väsentligen uppnått jämvikt vätska-fast fas. Å andra sidan visar linje (b) i figur 1 stabiliteten hos kristaller av monokalium-L-malat-monohyd- rat. Stabiliteten hos L-äpplesyrasaltet bestämdes uttryckt i för- ändringarna i kristallernas sammansättning och undersöktes genom att suspendera kristaller av monokalium-L-malat-monohydrat i en vattenhaltig kalium-L-malat-lösning vid l0°C och vid ett pH angivet däri i ZH timmar. Figur 2 visar även stabiliteten hos_krístaller av monokalium-L-malat-monohydrat, dvs förändringarna i kristallernas sammansättning med tidens gång. Stabiliteten (1000) av L-äpplesyra- saltet bestämda vid ett pH av 5,0-6,8, U,8 och U,7 visas såsom linjerna (a), (b) respektive (c). 10 15 20 25 30 55 BO 7301356- 1 Enligt föreliggande uppfinning kan monokalium-L-malat-monohyd- rat framställas genom att kyla en vattenhaltig lösning av L-äpple- syra och kalium (pH hos lösningen är inte högre än 6,8) för att på- börja kristallisation av kalium-L-malat, fortsätta kristallisatio- nen vid ett pH av 5,3 till 6,8 och utvinna kristallerna av monoka- lium-L-malat-monohydrat därifrån.

En vattenhaltig lösning av L-äpplesyra och kaliumjon, vars pH inte är högre än 6,8, kan framställas på vanligt sätt. Exempelvis framställes den vattenhaltiga lösningen genom att upplösa L-äpple- syra i ett vattenhaltigt lösningsmedel och akta ett vattenlösligt kaliumsalt därtill. Kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat och kalium- hydroxid är lämpliga såsom det vattenlösliga kaliumsaltet. Lämplig mängd av kaliumjonen, som sättes till den vattenhaltiga L-äpplesyra- lösningen, är cirka l till cirka 1,9 mol, speciellt cirka l,l till cirka l,5 mol, per mol använd äpplesyra. Exempel på det vattenhal- tiga lösníngsmedlet omfattar vatten, vattenhaltig metanol, vatten- haltig etanol, vattenhaltig aceton och vattenhaltigt etylacetat. Ur industriell synpunkt är vatten mest lämpligt såsom det vattenhalti- ga lösningsmedlet. Den vattenhaltiga lösningen av L-äpplesyra och kaliumjon kan framställas vid vilken temperatur som helst från cir- ka 3o° till eir-ke 8o°c, men det är speciellt iämpiigt ett gare den vid cirka 300 till cirka 6000. Vidare kan den vattenhaltiga lösning- en av L-äpplesyra och kaliumjon framställas genom-att tillsätta en organisk eller oorganisk syra till en vattenhaltig dikalíum-L-malat- lösning och därvid reglera dess pH till inte högre än 6,8. L-äpple- syra i och för sig användes lämpligen för att reglera pH hos den vattenhaltiga dikalium-L-malat-lösningen, men saltsyra, ättiksyra och liknande kan även användas för detta ändamål. Den vattenhaltiga lösningen av L-äpplesyra och kaliumjon, som erhållits ovan, kan om så behövs kondenseras innan det följande kylningssteget.

Sedan kyles den vattenhaltiga lösningen av L-äpplesyra och kaliumjon (vars pH inte är högre än 6,8) för att påbörja kristal- lisation av kalium-L-malat och detta kristallisationssteg fortsät- tes tills tillräcklig mängd kristaller erhållits. Det är lämpligt att kyla lösningen till en temperatur under 5000, speciellt till en temperatur från cirka 50 till cirka 3000. Kristallisationsste- get i föreliggande uppfinning skall fortsättas vid ett pH av 5,3 till 6,8, speciellt vid ett pH av 5,3 till 6,3. Såsom visas i fig. 1-(a), inom det begränsade pH-området av 5,3 till 6,8 existerar kristallerna av kalium-L-malat endast i form av monokalium-L-malat- 10 15 20 25 5? 35 HO 78,018 56- 1 -monohydrat. Kristallisationssteget kan fortsättas genom att låta den vattenhaltiga blandningen (dvs blandningen av den vattenhalti- ga kalium-L-malat-lösningen och utfällda kristaller)stå vid ovan angivet pH. Under det att den ovan nämnda vattenhaltiga blandning- en kan tillåtas stå utan omröring, kan tiden, som behövs för att fullborda kristallisationen, förkortas genom att låta den vatten- haltiga blandningen stå under omröring. Dessutom är det lämpligt att fortsätta detta kristallisationssteg tills den vattenhaltiga blandningen väsentligen uppnår jämvikt vätska-fast fas, dvs tills den väsentligen uppnår ett statiskt tillstånd med avseende på spon- tan kristallisation och upplösning av L-äpplesyrasaltet. Enligt en lämplig utföringsform av föreliggande uppfinning kan därför de ovan nämnda två stegen (dvs kylnings- och efterföljande kristalli- sationssteg) utföras genom att kyla en vattenhaltig lösning av L-äpplesyra och kaliumjon (pH hos lösningen är inte högre än 6,8) för att påbörja kristallisation av kalium-L-malat och tillåta er- hållna vattenhaltiga blandning (dvs blandningen av den vattenhal- tiga kalium-L-malat-lösningen och utfällda kristaller) stå vid ett pH av 5,3 till 6,8, speciellt vid ett pH av 5,3 till 6,5, tills den väsentligen uppnår jämvikt vätska-fast fas.

Kristaller sammansatta av L-äpplesyra och monokalium-L-malat kan erhållas genom att kyla en vattenhaltig lösning av L~äpplesyra och kaliumjon vid ett pH läge än 5,3; eller genom att låta bland- ningen av utfällda kristaller och den vattenhaltiga kalium-L-malat- lösningen stå vid ett pH lägre än 5,3. Dessutom visar en vattenhal- tig lösning innehållande en ekvimolär mängd L-äpplesyra och kalium- jon vanligen ett pH av cirka U,1 och därifrån utvunna kristaller av L-äpplesyra är sammansatta av L-äpplesyra och monokalium-L-malat.

I vissa fall måste den vattenhaltiga kalium-L-malatlösningen eller .blandningen av lösningen och utfällda kristaller regleras till ett pH av 5,3 till 6,8, speciellt till ett pH av 5,3 till 6,5, med ett alkalireagens innan det följande steget för utvinning av kristaller- na. Lämpliga exempel pâ alkalireagenset, som användes för detta ändamål, omfattar kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat, och kaliumhydr- oxid. I stället för dessa kaliumsalter kan emellertid natriumhydr- oxid, ammoniak och liknande även användas för samma ändamål.

Utvinning av kristallerna av monokalium-L-malat-monohydrat kan utföras på vanligt sätt. Erempelvis kan den utföras genom att filtrera eller centrifugera ovan erhållna vattenhaltiga blandning (dvs blandningen av kristallerna av ren monokaliumsL-malat-mono- 10 15 20 25 30 35 Ä0 TE-G'1ï856- 1 hydrat (fast fas) och den vattenhaltiga kalium-L-malat-lösningen (vätskeformig fas)). Detta förfarande kan utföras vid ett pH av 5,3 till 6,8, dvs utan attändna pH hos den vattenhaltiga blandning- en. Såsom visas i figur 1 och 2, förblir emellertid kristallerna av monokalium-L-malat-monohydrat, som en gång erhållits, stabila även vid ett pH lägre än 5,3 förutsatt att pH hos den vattenhaltiga fasen hâlles vid ett pH inte lägre nes snabbt (dvs inom en period så kort som 1 timme), under det att än ü,8 och kristallerna utvin- krístallerna av monokalium-L-malat-monohydrat ändrar sig snabbt vid ett pH lägre än 4,8 till kristaller sammansatta av L-äpplesyra och monokalium-L-malat. Följaktligen kan, då en gång väl monokalium- -L-malat-monohydrat är utkristalliserat såsom beskrivits ovan, ut- vinningen av kristallerna utföras vid ett pH av U,8 till 6,8. Exem- pelvis regleras den vattenhaltiga blandningen, som består av den vattenhaltiga L-malatlösningen och kristallerna av monokalium-L- malat-monohydrat, till pH Ä,8 med en syra (t.ex. L-äpplesyra, salt- syra, svavelsyra), omröres under en kort tidsperiod såsom 10 till 50 minuter och filtreras sedan. Rena kristaller av monokalium-L- malat-monohydrat kan därvid utvinnas.

Figur 1-(a) visar, att i tvåfas-systemet bestående av kristal- ler av kalium-L-malat (fast fas) och en vattenhaltig kalium-L-ma- lat-lösning (vätskeformig fas) kristallerna av L-malatet existerar endast i form av monokalium-L-malat-monohydrat om vätskefasen hål- les vid ett pH av 5,3 till 6,8. Figur 1-(a) visar även att när den vätskeformiga fasen av tvåfassystemet hålles vid ett pH lägre än 5,3, består kristallerna (dvs den fasta fasen) i tvåfas-systemet alltid av L-âpplesyra och monokalium-L-malat. Dessutom visar figur 1-(a) att kristallerna (dvs den fasta fasen) sammansatta av L-äpple- syra och monokalium-L-malat förändras till rena kristaller av mono- kalium-L-malat-monohydrat med ökning i pH hos vätskefasen, dvs ge- nom att reglera vätskefasen till ett pH av 5,3 till 6,8. Därför kan orena kristaller av monokalium-L-malat (t.ex. kristaller sam- mansatta av L-äpplesyra och monokalium-L-malat, kristaller samman- satta av L-äpplesyra och dikalium-L-malat eller kristaller samman- satta av monokalium-L-malat och dikalium-L-malat) lätt renas genom att utnyttja dessa egenskaper hos kalium-L-malat. Enligt förelig- gande uppfinning kan nämligen rena kristaller av monokalium-L-malat- -monohydrat framställas från orena kristaller (dvs kristaller sam- mansatta av minst två komponenter, som utgöres av L-äpplesyra, mono- kalium-L-malat och/eller dikalium-L-malat) genom stegen (i) att io 15 20 25 35 üü 7391856-1 sätta de senare kristallerna till tillräckligt med vatten för att alstra en blandning av tillsatta kristaller och en vattenhaltig kalium-L-malat-lösning; (ii) att reglera den vattenhaliga bland- ningen till ett pH av 5,3 till 6,8, speciellt till ett pH av 5,3 till 6,5; (iii) att låta den vattenhaltiga blandningen vara vid samma pH-område tills den väsentligen uppnår jämvikt vätska-fast fas; och (iv) att sedan utvinna erhållna kristaller därifrån.

Kristallerna sammansatta av L-åpplesyra och monokalium-L-malat kan vanligen erhållas genom att kyla en vattenhaltig kalium-L-ma- lat-lösning vid ett pH lägre än 5,3; eller genom att sätta över- skottsmängden av kristaller av L-äpplesyra till den vattenhaltiga lösningen av ett vattenlösligt kaliumsalt, följt av omröring därav vid ett pH lägre ån 5,3. Vattenlösliga kaliumsalter, såsom kalium- karbonat, kaliumbikarbonat, kaliumhydroxid och liknande användes lämpligen för att reglera pH hos den vattenhaltiga blandningen (dvs blandningen av tillsatta kristaller och den vattenhaltiga kalium-L-malat-lösningen). Då man låter den vattenhaltiga bland- ningen stå vid ovan angivet pH, år det lämpligt att utföra den un- der omröring. Sålunda erhållna kristaller kan utvinnas på sedvan- ligt sätt, t.ex. genom filtrering eller centrifugering. Såsom be- skrivits ovan kan utvinningen av kristallerna utföras vid ett pH av 4,8 till 6,8.

-Ovan erhållet monokalium-L-malat-monohydrat kan lått omvand- las till kristaller av monokalium-L-malat-anhydrat genom att torka det förra saltet i varm luft med låg fuktighet. Exempelvis fram- ställes kristallerna av monokalium-L-malat-anhydrat lämpligen ge- nom att torka motsvarande monohydrat i varm luft vid 5000 under en relativ fuktighet lägre än 31 %.

Man kan se från ovan nämnda beskrivning attmetoden enligt fö- religgande uppfinning kan utföras på enkelt och vanligt sätt.

Fastän exempelvis en vattenhaltig dikalium-DL-malatlösning i ame- rikanska patentskriften 3 3ü5 070, när den kondenseras, blir vis- kös sirap eller tjock uppslamning och kristallisation av dikalium- saltet inte ofta kan fullbordas inom 16 timmar till några få dagar, kan förfarandena enligt föreliggande uppfinning fullbordas inom en kortare period, såsom några få till flera timmar. Dessutom måste vid utförandet av metoden i japanska patentansökningen 76 518/1975 överskottet av alkohol användas-såsom lösningsmedel emedan i annat fall erhålles dikalium-DL-mflatHmmk>hydrat såsom viskös olja och det blir svårt att separera äpplesyrasaltet genom filtrering. I motsats 10 15 20 25 30 35 H0 Tesi-s ske-z 8 till metoden i den japanska patentansökningen gör emellertid meto-6 g den enligt föreliggande uppfinning det möjligt att framställa kris- tallina, icke-hygroskopiska, fina utfällningar av monokalium-L-ma- lat-monohydrat utan att använda överskottet av alkohol. Dessutom är L-äpplesyra, som är tillgänglig på marknaden, vanligen förore- nad med fumarsyra och andra orenheter. Vidare är det, emedan fumar- syra är mycket mera löslig i vatten jämfört med L-äpplesyra, svårt att borttaga sådana orenheter med vanliga metoder. Metoden enligt föreliggande uppfinning är fördelaktig i det att sådana orenheter såsom fumarsyra lämpligen borttages under förfarandena enligt fö- religgande uppfinning och kristallerna av monokalium-L-malat eller dess monohydrat alltid erhålles med hög renhet även när man använ- der oren L-äpplesyra såsom utgångsmaterial. Följaktligen är, fast- än en vattenhaltig lösning av L-äpplesyra eller L-malat inte kan kondenseras till torrhet utan sönderdelning av L-äpplesyra, meto- den enligt föreliggande uppfinning även fördelaktig i det att den kan utföras utan sådan sönderdelning av L-äpplesyra.

Monokalium-L-malat-monohydrat, som erhålles i föreliggande uppfinning, är stabila; icke hygroskopiska kristaller och är speciellt lämpliga för medicinsk användning; t.ex. vid be- handling av hypikaliemi.

Praktiska och utan vidare lämpliga utföringsformer av före- liggande uppfinning visas belysande i följande exempel. I exemplen analyseras vatteninnehållet i proven genom metoden enligt Karl-Fisher Äfharmacopoeia Japonica, Editio Nona, sid. 660-662 (1976)). Å andra sidan analyseras L-äpplesyra-innehållet i proven genom att behandla en vattenhaltig lösning av provet med ett kat- jonbytarharts och sedan titrera den utströmmande vätskan med lN natriumhydroxíd. Kaliuminnehållet hos proven analyseras genom att behandla en vattenhaltig lösning av provet med ett anjonbytarharts och sedan titrera den utströmmande vätskan med lN saltsyra.

Exempel l. (1) 13U,1 g (1 mol) L-äpplesyra löses i U00 ml vatten och 8H,3 g (0,61 mol) kaliumkarbonat sättes till L-äpplesyralösningen under omröring. Lösningen (pH Ä,H) koncentreras under reducerat tryck vid 6000 för att göra den totala volymen därav till cirka 250 ml. Den koncentrerade vattenhaltiga lösningen kyles långsamt till 10°C. Sedan omröres sålunda erhållen blandning (dvs bland- ningen av den koncentrerade vattenhaltiga lösningen och utfällda kristaller) vid samma temperatur 1 2 timmar.(Efter nämnda omröring 10 15 20 25 30 7801856-1 visar blandningen pH 5,5). De kristallina utfällningarna uppsamlas genom filtrering, tvättas med en vattenhaltig 80-prooentig metanol- lösning och torkas vid 35°C i luft i 24 timmar. 136,6 g monokalium- -L-malat~monohydrat erhålles såsom kristaller. Utbyte 71,8 %. Pro- dukten förlorar sitt intremelekyiane vatten vid 98° till 1oo°c een smälter under sönderdelning vid 18H° till 18500. áQ7š2 - 5,60 (C=ü, i vatten) Analys beräknad för KCuH5Q;H20: C 25,26 H 3,72 K 20,56 funnet ' 25,32 3,78 20,50 Vatteninnehâll: 9,4'% (2) 50 g av produkten torkas vid 60°C i varm luft (relativ fuktighet 20 %) i 2Ä timmar, varvid ü5,3 g monokalium-L-malat er- nåiles. smaitpunkt 184-185°c.

Azlâz - 6,1° (c=u, i vatten) Vatteninnehåll: 0,12 % Exempel 2. 207,2 g (0,5 mol) kalcium-väte-L-malat-6 hydrat {C8H1O010.Ca.6H20) suspenderas i 300 ml vatten och 55 ml 60-vikt- procentig svavelsyra sättes därtill. Utfällningen av kalciumsulfat borttages genom filtrering. Filtratet passerar genom en kolonn av cirka 100 ml av ett katjonbytarharts [tillverkad av Rohm & Haas Co under varumärket "Amberlite' IR-120 (H+-typ)] och sedan en ko- lonn av cirka 30 ml av ett anjonbytarharts [tillverkad av Rohm & Haas Co under varumärket "Amberlite' IR~H5 (0H'~fiyP)] för att borttaga kalciumsulfatet fullständigt därifrån. Till sålunda er- hâllen vattenhaltig L-äpplesyralösning sättes långsamt 79,2 g (1,ü mol) kaliumhydroxid (renhet 85 %). Olösligt material bortta- ges genom filtrering och filtratet (pH Ä,Ä) koncentreras under re- ducerat tryck för att göra den totala vikten därav till cirka 300 g. Det koncentrerade filtratet kyles till 1000 och blandningen (dvs blandningen av det koncentrerade filtratet och utfällda kris- taller) omröres vid samma temperatur i 2 timmar. (Efter nämnda om- röring visar blandningen pH 5,6). De kristallina utfällningarna uppsamlas genom filtrering, tvättas med en vattenhaltig 80-procen- tig metanollösning och torkas vid 3500 i luft över natten. 135,6 g monokalium-L-malat-monohydrat erhålles såsom kristaller.

Utbyte 70,2 %. Produkten förlorade sitt intramolekylära vatten vid 99-1o1°c een smälter under sönderaelning vid 183,5° till 185°c.

Mängderna L-äpplesyra, kalium och vatten, som innehålles i produkten, visas i tabell 1. 10 15 a 75301856- 1 10 Tabell 1 Beräknat för Eunnet KCuH5O5'H2O (viktprocent) (viktprocent) L-äpplesyra 70,5 70,4 Kalium ï 20,5 20,3 5 Vatten _ 9,4 9,6 Molförhållande kalium till L-äpplesyra 1 ' _ 15 Exempel 5. 134,1 g (1 moi) L-äpplesyna och 71,8 g (oysagmol) kaliumkarbonat löses i 130 ml vatten vid cirka 80°C. Lösningen (pH 4,2) kyles till 20°C och erhållen blandning (dvs blandningen av lösningen och utfällda kristaller) omröres vid samma temperatur i Ä timmar. (Efter nämnda omröring visar blandningen pH 5,2). De kristallina utfällningarna uppsamlas från 20 ml av blandningen ge- nom filtrering. Sålunda erhållna kristallina utfällningar hänvisas hädanefter till såsom “Kristaller I". Ä andra sidan regleras återstående blandning (cirka 250 ml) till pH 5,5 med kaliumhydroxid och omröres i ytterligare 4 timmar.

(Efter nämnda omröring visar blandningen pH 5,45). De kristallina utfällningarna uppsamlas genom filtrering. Sålunda erhållna utfäll- ningar hänvisas hädanefter till såsom "Kristaller II).

Utbyte 121,5 g (63,9 %).

Vardera av ovan erhållna kristaller I och II tvättas med en vattenhaltig 80-procentig metanollösning och torkas vid 3500 i luft över natten. Mängderna L-äpplesyra, kalium och vatten, som inne- hålles i kristallerna I och II visas respektive i tabell 2 och de fysikalisk-kemiska egenskaperna av kristallerna visas i tabell 3.

Tabell 2 Funnet Beräknat för I Kristaller I Kristaller II KCnH5O5.H20 (viktprocent) (viktprocent) (viktprocent) L-äpplesyra 70,6 79,9 70,5 Kalium 20,5 16,3 20,6 Vatten 9,U U,2 9,6 Molförhâllande kalium till L-äpplesyra 1 _ 0,7 1 10 15 20 25 7%fl1856-1 11 Tabell 3 Temperatur vid vilken Smältpunkt fiklše det intramolekylära vattnet borttages (C=ü, H20) xris@a11er 1 - 115-111°c -u,a° kristaller II 98-1oo°c 183,5-185°c -5,6° (sönderdeln.) Exempel H. 13Ä,1 g (1 mol) L-äpplesyra och 120 g (1,20 mol) kaliumbikarbonat löses vid 60°C i 200 ml vatten. Lösningen (pH 4,U) koncentreras under reducerat tryck för att göra den totala volymen därav till cirka 200 ml. Den koncentrerade lösningen kyles till lO°C och den erhållna blandningen (dvs blandningen av den koncent- rerade lösningen och utfällda kristaller) omröres vid samma tempe- ratur i H timmar. (Efter nämnda omröring visar blandningen pH 6,0).

De kristallina utfällningarna uppsamlas genom filtrering. 1H4,6 g monokalium-L-malat-monohydrat erhålles såsom kristaller. Utbyte 76 %.

Exempel 5. (1) Ä6,2 g (0,33H mol) kaliumkarbonat löses i 500 ml av en vattenhaltig L-äpplesyralösning [L-äpplesyra-innehåll 75,9 g (0,566 mol)/500 ml]. Lösningen (pH 4,ü) koncentreras vid 60°C under redu- cerat tryck för att göra den totala vikten därav till cirka 170 g.

Den koncentrerade lösningen kyles till 10°C och erhållen blandning (dvs blandningen av den koncentrerade lösningen och utfällda kris- taller) omröres vid samma temperatur i 2 timmar.(Efter nämnda om- röring visar blandningen pH 5,8). De kristallina utfällningarna uppsamlas genom filtrering. 80,9 g monokalium-L-malat erhålles. (2) Filtratet erhållet i stycke (1) blandas med 500 ml av en vattenhaltig L-äpplesyralösning [L-äpplesyrainnehåll 75,9 g (0,566 mol)/500 ml], och 39 g (O,282 mol) kaliumkarbonat sättes därtill.

Lösningen (pH ü,3) koncentreras till cirka 130 ml och kyles till 1000. Sedan regleras sålunda erhållen blandning (dvs blandningen av den koncentrerade lösningen och utfällda kristaller) till pH 5,N med kaliumhydroxid och omröres vid samma temperatur i 6 tim- mar. Efter nämnda omröring visar blandningen pH 5,6). De kristal- lina utfällningarna uppsamlas gencm filtrering. 102,8 g monokalium- -L-malat-monohydrat erhålles. Total mängd 183,7 g, utbyte 85,h % (beräknat på basis av använd L-äpplesyra).

Exempel 6. (1) 3U,2 g (0,61 mol) kaliumhydroxid löses i 200 ml av en vattenhaltig L-äpplesyralösning [L-äpplesyrainnehåll 68,1 g 10 15 20 25 733013 “'56- 1 12 (0,508 mol)/200 ml]. Lösningen (total vikt 234 g, pH 4,5) koncent- reras under reducerat tryck för att göra den totala vikten därav till 75 g. Den koncentrerade lösningen kyles till 1000. Därefter omröres sålunda erhållen blandning (dvs blandningen av den kon- centrerade lösningen och utfällda kristaller) vid samma temperatur i 3 timmar. (Efter omröring visade blandningen pH 5,5). (2) Blandningen erhållen i stycke (1) regleras till pH U,85 med 15,2 g av en vattenhaltig 34,07 vikt/vikt % L-äpplesyralösning och omröres i 1 timme. De kristallina utfällningarna uppsamlas genom filtrering, tvättas med en vattenhaltig 80-procentig metanol- lösning och torkas sedan vid30°C i luft över natten. 76,2 g mono- kalium-L-malat-monohydrat erhålles såsom kristaller. Utbyte 73L3 %.

Mängderna av L-äpplesyra, kalium och vatten i produkten visas i tabell H.

Tabell Ä Beräknat för Funnet KCuH5O5.H2O (viktprocent) (viktprocent) L-äpplesyra _ 70,6 70,6 Kalium 20,5 20,4 Vatten 9,4 9,5 Molförhållande kalium till L-äpplesyra 1 1 Exempel 7. _ (1) 26,8 g (O,2O mol) l-äpplesyra och 8,0 g (O,2O mol) natrium- hydroxid löses i 200 ml vatten. Lösningen (pH H,1) koncentreras 1 under reducerat tryck för att göra den totala vikten därav till 60 g. Den koncentrerade lösningen kyles till l0°C och den erhåll- na blandningen (dvs blandningen av den koncentrerade lösningen och utfällda kristaller) omröres vid samma temperatur i U timmar.

(Efter nämnda omröring visar blandningen pH Ä,1). De kristallina utfällningarna uppsamlas genom filtrering, tvättas med en vatten- haltig 80-procentig metanollösning och torkas vid 35°C i luft i 16 timmar. 23,2 g mononatrium-L-malat-dihydrat erhålles såsom kristaller. Mängderna L-äpplesyra, natrium och vatten, som inne- hâlles i produkten, visas i tabell 5. Resultaten av denna tabell visar att den erhållna produkten är rena kristaller av mononatrium- -L-malat-dinyarat. ' ' 10 15 20 7'8~ïU'1 8 5 6- 1 13 Tabell 5 Beräknat för Funnet NaCnH505.H2O (viktprocent) (viktprocent) L-äpplesyra 69,3 69,4 Natrium 12,0 12,0 Vatten 18,7 18,6 Molförhållande natrium till L-äpplesyra 1 1 (2) 26,8 g (0,É mol) av DL-äpplesyra och 13,8 g (0,1 mol) kaliumkarbonat löses i 200 ml vatten. Lösningen (pH Ä,1) koncent- reras under reducerat tryck för att göra den totala vikten därav till 60 g. Den koncentrerade lösningen kyles till 10°C och den er- hållna blandningen (dvs blandningen av den koncentrerade lösning- en och utfällda kristaller) omröres vid samma temperatur i H tim- mar. (Efter nämnda omröring visar blandningen pH 4,1). De kristal- lina utfällningarna uppsamlas genom filtrering, tvättas med en vat- tenhaltig, 80-procentig metanollösníng och torkas vid 3500 i 16 timmar. 26,4 g monokalium-DL-malat-monohydrat erhålles såsom kris- taller. Mängderna DL-äpplesyra, kalium och vatten, som innehålles i produkten, visas i tabell 6. Resultaten av denna tabell visar att den erhållna produkten är rena kristaller av monokalium-DL- -malat-monohydrat.

Tabell 6 Beräknat för Funnet KCuH5O5.H2O (viktprocent) (viktprocent) DL-äpplesyra 70,6 ' 7o,7 Kalium 20,5 ' 20,5 Vatten 9,4 9,5 Molförhållande kalium g till DL-äpplesyra 1 1 (5) 26,8 g (0,2 mol) L-äpplesyra och 13,8 g (0,1 mol) kalium- karbonat löses i 200 ml vatten. Lösningen (pH H,1) koncentreras under reducerat tryck för att göra den totala vikten därav till 60 g. Den koncentrerade lösningen kyles till 10°C och blandningen (dvs blandningen av den koncentrerade lösningen och utfällda kris- taller) omröres vid samma temfierur i H timmar. (Efter nämnda om- röring visar blandningen pH 5,1). De kristallína utfällningarna 10 15 TÉÄÛWB 56- 1 lü uppsamlas genom filtrering, tvättas med en vattenhaltig, 80-pro- centig metanollösning och torkas vid 35°C i luft i,16 timmar. 23,4 g monokalium-L-malat erhålles såsom kristaller. smältpunkt 17u-177°c flzjšz -4,70 (C=ü, i vatten) Mängderna av L-äpplesyra, kalium och vatten i produkten visas i tabell 7. Resultaten av denna tabell visar att den erhållna produkten inte är rena kristaller av monokalium-L-malat-monohydrat utan är sammansatt av 0,7 mol kalium och 1 mol L-änplesyra.

Tabell 7 Beräknat för Funnet KCÄHSOS V I (víktprocent) (viktprocent) L-äpplesyra 77,3 82,7 Kalium 22,7 _ 17,3 Vatten - U 1,9 Molförhållande kalium till L-äpplesyra 1 0,7 Följaktligen ger kalium-L-malatet erhållet ovan ett IR-spekt- rum, som är helt skilt från det för monokalium-L-malatet erhållet i exempel 1-(2).

'Följaktligen visar klart resultaten i tabell 5-7 att, under det att mononatríum-L-malat och monokalium-DL-malat kan framstäl- las enligt i och för sig kända metoder, monokaliumsaltet av L-äpplesyra är helt skilt från motsvarande natriumsalt och mono- kalium-DL-malat med avseende på egenskaper och kan inte framstäl- las genom konventionella metoder såsom det som användes för fram- ställning av mononatrium-L-malat och monokalium-DL-malat.

Claims (3)

15 Ismete-n Patentkrav

1. Metod att framställa mono-kalium-L-malat-monohydrat, k ä n n e t e c k n a d därav, att man kyler till en temperatur under 5000 en vattenhaltig lösning av 1 mol L-äpplesyra och 1 till 1,9 mol kaliumjon varvid lösningens pH inte är högre än 6,8 för att påbörja kirstallisation av ett kaliumsalt av L- -äpplesyra, fortsätter kristallisationen vid ett pH av 5,3 till 6,8 och att kristallisationen fortsättes tills blandningen av 'utfällda kristaller och den vattenhaltiga kalium-L-ma1at-lös- ningen väsentligen uppnår jämvikt vätska-fast fas och utvin- ner erhållna kristaller av monokalium-L-malat-monohydrat därifrån.

2. Metod enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att kristallisationen fortsättes vid ett pH av 5,3 till 6,5- .

3. Metod enligt endera ett av kraven 1 och 2, k ä n n e - t e c k n a d därav, att erhållna kristaller av monokalium-L- -malat-monohydrat utvinnes vid ett pH av U,8 till 6,8.