DE2550121C2 - Verfahren zur Herstellung von Alkalisalzen von 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Alkalisalzen von 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin

Info

Publication number
DE2550121C2
DE2550121C2 DE2550121A DE2550121A DE2550121C2 DE 2550121 C2 DE2550121 C2 DE 2550121C2 DE 2550121 A DE2550121 A DE 2550121A DE 2550121 A DE2550121 A DE 2550121A DE 2550121 C2 DE2550121 C2 DE 2550121C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
deutero
fluoropropionate
ammonia
fluoro
dihydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2550121A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2550121A1 (de
Inventor
Ulf-Helge Dolling
Edward Joseph John Westfield N.J. Grabowski
Erwin Frederick Watchung N.J. Schoenewaldt
Meyer North Plainfield N.J. Sletzinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE2550121A1 publication Critical patent/DE2550121A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2550121C2 publication Critical patent/DE2550121C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
    • C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert
Die erfindungsgemäße reduzierende Aminierung erfolgt zweckmäßig in der Weise, daß man zunächst ein 2,2-Dihydroxy-3-fluorpropionat (beispielsweise Lithium-2,2-dihydroxy-3-fluorpropionat) in wäßrig-ammoniakalischer Lösung mit dem entstehenden, entsprechenden Salz von 2-Amino-2-hydroxy-3-fiuorpropionat (z. B. Lithium- oder Natrium-2-hydroxy-2-amino-3-fluorpopionat) ins Gleichgewicht kommen läßt. Das Gleichgewichtsmengenverhältnis des gebildeten 2-Amino-2-hydroxy-3-fluorpropionats zum 2,2-Dihydroxy-3-fluorpropionat ist eine Funktion der Ammoniakkonzentration und beträgt in konzentriertem wäßrigem Ammoniak (13n) etwa 95 :5. Obwohl dies in der Regel nicht der bevorzugten Praxis entspricht, kann man auch geringere Konzentrationen des wäßrigen Ammoniaks anwenden. Im Falle von 6,5η wäßrigem Ammoniumhydroxid beträgt das Gleichgewichtsmengenverhältnis beispielsweise etwa 90 :10. Bei der Reduktion würde ein derartiges Gemisch zwangsläufig zu einer geringeren Ausbeute an der dem Gleichgewicht entsprechenden 2-Deutero-3-fluoraIaninmenge und zu einem höheren Anteil des 2-Deutero-3-fluorIactat-Nebenprodukts führen. Die Gleichgewichtseinstellung bei 37°C stellt eine Reaktion der pseudo-ersten Ordnung mit einer Halbwertszeit von 15 Min. dar; eine 90minütige Äquilibrierung bei 37°C entspricht der sechsfachen Halbwertszeit und ergibt ein effektives Mengenverhältnis des 2-Amino-2-hydroxy-3-fluorpropionats zum 2,2-Dihydroxy-3-fluorpropionat von 95 :5. Obwohl das 2-Amino-2-hydroxy-3-fluorpropionat aus der Ammoniaklösung nicht isoliert wird, läßt sich seine Gegenwart (in einer Reinheit von 95%) leicht durch Kernresonanzbestimmung (NMR) nachweisen.
Das 2-Hydroxy-2-amino-3-fluorpropionat steht selbst
mit einem geringen Anteil des durch Wasserabspaltung gebildeten »2-Imins« (des 2-Imino-3-fIuorpropionats) im Gleichgewicht; entsprechendes gilt für das 22-Dihydroxy-3-fluorpropionat hinsichtlich einer geringen Menge von daraus durch Wasserabspaltung gebildetem »2-Keton« oder »Carbonyldenvat« (d. h. dem Fluorpyruvat oder 2-Keto-3-fluorpropionat). Bei der Reduktion mit Alkalibordeuterid reagieren das »2-lmin« und »Carbonyldenvat« (nicht die 2-Hydroxyverbindungen). In
ίο dem Maße, mit welchem das »Imin« und »Carbonyldenvat« reduziert werden, wandeln sich das 2-Amino-2-hydroxy-3-fluorpropionat bzw. das ^-Dihydroxy-S-fluorpropionat rasch in das 1min bzw. Carbonylderivat um. Überraschenderweise wurde festgestellt, daß sich das »2-Imin« mit Hilfe von Alkalibordeuteriden in wirksamer Weise zum »2-Amin« reduzieren läßt Besonders überraschend ist daß diese Reduktion in wäßcfvr Lösung und sogar in Gegenwart von konzentriertem wäßrigem Ammoniak durchgeführt werden kann.
Die gewünschte Reduktion der Immgruppe, welche zum 2-Deutero-3-fluoralanin führt, läuft ferner wesentlich langsamer als jene des Carbonylderivats zum 2-Deutero-3-fluorlactat ab. Daher verwendet man bei der anfänglichen Gleichgewichtsreaktion gewöhnlich konzentriertes wäßriges NH3, um die höchstmöglichen ' Mengenverhältnisse von 2-Amino-2-hydroxy-3-fluorpropionat zu 2,2-Dihydroxy-3-fluorpropionat (d.h. 95 :5) zu erzielen, und führt die Reduktion — im Verhältnis zur Geschwindigkeit der umgekehrten Gleichge- wichtsreaktion (2-Amino-2-hydroxyverbindung zur 2,2-Dihydroxyverbindung) — so rasch wie möglich durch. Die umgekehrte Reaktion, nämlich jene der 2-Amino-2-hydroxyverbindung zur 2,2-Dihydroxyverbindung, erfolgt zwangsläufig dann, wenn die Carbonyl- gruppe aufgrund ihrer rascheren Reduktion bevorzugt aus der Reaktionslösung verschwindet Die erwähnte rasche Reduktion kann mit Hilfe eines hohen (bis zu 5fachen) Überschusses an Alkalibordeuterid erreicht werden.
Man arbeitet jedoch vorzugsweise mit einem lediglich geringen (d. h.5O°/oigen) Überschuß des teuren Bordeuterids; unter diesen Umständen wäre an sich mit einer Verringerung der Reduktionsgeschwindigkeit des Imins, Umkehr der Gleichgewichtsreaktion in einem stark ins Gewicht fallenden Ausmaß und deutlich erhöhten Bildung des unerwünschten Nebenprodukts 2-Deutero-3-fluorlactat zu rechnen. Erfindungsgemäß wird nun vorzugsweise so vorgegangen, daß die unerwünschte, umgekehrte Gleichgewichtsreaktion kotz Verwen- dung eines lediglich 50%igen Bordeuteridüberschusses als Reduktionsmittel weitgehend ausgeschaltet wird. Man erreicht dies, indem man das Bordeuterid der Gleichgewichtslösung einverleibt und das überschüssige Ammoniak daraus abdampft Bei dem sich aufgrund der Tatsache, daß das überschüssige Ammoniak im wesentlichen entfernt wird, einstellenden geringeren pH-Wert erfolgt die Reduktion mittels Bordeuterid extrem rasch. Ein erfindungsgemäßes Merkmal besteht darin, daß die Ammoniakabdampfung genügend rasch statt- Finden soll, daß die dadurch stark beschleunigte Reduk tion mittels Bordeuterid zu einer wirksamen Umwandlung des gesamten Imins in das Amin führt, bevor eine ins Gewicht fallende umgekehrte Gleichgewichtsreaktion des 2-Amino-2-hydroxy-3-fluorpropionats zum 2,2-Dihydroxy-3-fluorpropionat erfolgen kann (wie sie ansonsten bei der verringerten Ammoniakkonzentration stattfinden würde). Obwohl sich die vorgenannten Anforderungen mit Hilfe eines Entspannungs- bzw.
Schnellverdampfers leicht bei Raumtemperatur oder darüber erfüllen lassen, wurde festgestellt, daß es bei diskontinuierlicher Arbeitsweise zweckmäßig ist, das Gleichgewicht bei 95 Teilen 2-Amino-2-hydroxy-3-fIuorpropionat und 5 Teilen 2£-Dihydroxy-3^fluorpropionat in konzentriertem wäßrigem Ammoniak durch Abkühlen des Gemisches auf eine Temperatur von 100C, bei welcher die Gleichgewichts-Halbwertszeit (die bei 37°C 15 Minuten beträgt) auf etwa 5 Std ansteigt, »einzufrieren«. Anschließend wird das Bordeuterid in die kalte Lösung eingetragen. Obwohl die Reduktion des Imins mittels Bordeuterid im konzentrierten Ammoniak bei 100C relativ langsam abläuft, wird die Reduktionsgeschwindigkeit (bei dieser niedrigen Temperatur und unter Anwendung eines geringen Bordeuteridüberschusses) durch Abdampfung des überschüssigen Ammoniaks stark erhöht (so daß die Reduktion des Imins zum Amin, d. h. zu 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin, lediglich 10 Min. in Anspruch nimmt); Die Ammoniakabdampfung wird unke» vermindertem Druck und Aufrechterhaltung der Temperatur von etwa 100C durchgeführt. Die Reaktion kann katalysiert und die Ausbeute an 2-Deutero-3-fluor-DL-aIanin merklich erhöht werden, indem man dem der Reduktion unterworfenen Reaktionsgemisch Salze, z. B. Lithium- oder Natriumsalze (wie Lithium- oder Natriumchlorid) einverleibt.
Die bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform, welche die vorgenannten Merkmale zu einer erfolgreichen Kombination vereinigt, besteht darin, daß man
(a) ein Fluorbrenztraubensäuresalz, vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkalisalz -iwie KiÄiumfluorpyruvat, Natriumfluorpyruvat oder Lithiumfluorpyruvat-hydrat) in konzentriertem wäßri jem Ammoniak einer Gleichgewichtsreaktion unterwirft (vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 37° C, bei der innerhalb von etwa 90 Min. ein Mengenverhältnis 2-Amino-2-hydroxy-3-fluorpropionat/2,2-Dihydroxy-3-fiuorpropionat von 95 :5 erzielt wird),
(b) ein Alkalibordeuterid, wie Natrium- oder Lithiumbordeuterid, zusetzt, nachdem das Gleichgewicht durch Abkühlen auf 100C »eingefroren« wurde,
(c) das überschüssige Ammoniak genügend rasch abdampft, daß das Imin aufgrund der beschleunigten Reduktion mittels Bordeuterid weitgehend in das Amin übergeführt wird, bevor die zum 2,2-Dihydroxy-3-fluorpropionat führende umgekehrte Gleichgewichtsreaktion in einem spürbaren Ausmaß erfolgen kann.
Es ist besonders vorteilhaft, in der Stufe (a) Lithium-2,2-dihydroxy-3-fluorpropionat einzusetzen, da es im Gegensatz zu den übrigen Alkalifluorpyruvaten eine relativ geringe Wasserlöslichkeit aufweist und erfindungsgemäß in reiner Form und mit hoher Ausbeute anfällt. Die Gleichgewichts-Halbwertszeit wird bei der bevorzugten Temperatur von 10°Cauf 5 Std. erhöht, während die vollständige Reduktion des Imins zum Amin innerhalb von lediglich etwa 10 Min. erfolgt Man kann die Reduktion gewünsehtenfalls auch bei Raumtemperatur oder darüber ohne Abdampfung des überschüssigen Ammoniaks aus der konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung durchführen, muß dann jedoch niedrigere Ausbeuten in Kauf nehmen. Man kann dem Reaktionsgemisch nach Bedarf Salze (wie Lithium- oder Natriumchlorid) einverleiben, welche die Reduktion katalysieren und die Ausbeute an 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin erhöhen.
Nach der reduzierenden Aminierung wird das Reaktionsgemisch so lange im Vakuum eingedampft, bis Wasser übergeht Auf diese Weise wird im wesentlichen das gesamte vorhandene Ammoniak entfernt da restliehe Ammomumionen bei der Reinigung mit Hilfe einer Ionenaustauschersäule ausgetauscht werden. Die im wesentlichen ammoniakfreie Reaktionslösung wird dann mit einer wäßrigen Mineralsäure (wie wäßriger Salzsäure) angesäuert wodurch der während der reduzierenden Aminierung gebildete Borkomplex von 2-Deutero-3-fluoralanin aufgespalten wird. Das angesäuerte Reaktionsgemisch, das von gegebenenfalls vorhandenen gefärbten Verunreinigungen zweckmäßig durch Behandlung mit Aktivkohle (Holzkohle) befreit wird, wird hierauf durch eine Säule geleitet welche ein mit Säure vorgewaschenes, stark saures Kationenaustauscherharz, wie Dowex® 50W-X4 oder Dowex* 50W-X8, enthält; das gewünschte 2-Deutero-3-fluoralanin wird dadurch von der als Nebenprodukt entstandenen Fluormilchsäure und den Metallkationen getrennt Dowex® 50W-X4 ist ein stark saures Kationenaustauscherharz, welches aus einem sulfonierten Styrol/Divinylbenzol-Copolymeren mit 4% Divinylbenzoleinheiten besteht und eine Korngröße von 297 bis 841 Mikrometer aufweist; Dowex® 50W-X8 entspricht Dowex® 50W-X4, außer daß das sulfonierte Styrol/Divinylbenzoi-Copolymere 8% Divinylbenzoleinheiten enthält. Die das 2-Deutero-3-fIuoralanin in absorbierter Form enthaltende Ionenaustauschersäule wird so lange mit entionisiertem Wasser gev/aschen, bis das Eluat nicht mehr sauer reagiert Anschließend eluiert man die Säule mit verdünntem wäßrigem Ammoniak, wobei das an der Harzsäule adsorbierte 2-Deutero-3-fIuoralanin durch Ammoniumionen verdrängt wird. Das Eluat wird hierauf durch Eindampfen im Vakuum von jeglichem Ammoniak befreit. Anschließend wird die gefärbte Lösung mit Aktivkohle entfärbt Die entfärbte Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einem wäßrigen Alkanol (vorzugsweise wäßrigem Isopropanöl) zur Kristallisation gebracht Dabei erhält man im wesentlichen reines 2-Deutero-3-fluoralanίn.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Beispiel 1
In etwa 150 ml konzentriertes wäßriges Ammoniak werden unter gutem Rühren bei Raumtemperatur 1835 g Lithium^^-dihydroxy-S-fluorpropionat, welches in der nachstehend beschriebenen Weise hergestellt werden kann, eingetragen. Die erhaltene Suspension wird auf etwa 35 bis 370C erwärmt, wobei die Feststoffe nahezu vollständig in Lösung gehen. Man hält die Lösung etwa 90 Min. bei etwa 35 bis 37°C. Anschließend wird die Lösung, weiche dunkel gefärbt sein kann, auf etwa 100C abgekühlt urid bei dieser Temperatur mit 1,785 g Natriumbordeuterid versetzt Dann wird das Ammoniak aus der Lösung im Vakuum unter Rühren abgedampft, wobei ein kräftiger Stickstoffstrom unter
so die Lösungsoberfläche eingeleitet wird. Man hält die Lösung etwa 1 Std. bei 10 bis 13° C, erwärmt sie dann allmählich innerhalb von 1 Std. auf etwa 25° C und hält sie etwa 90 Min. bei 28 bis 33° C. Dann dampft man die Reaktionslösung im Vakuum bei 35° C so lange ein, bis Wasser übergeht und die Lösung im wesentlichen ammoniakfrei ist. Diese Lösung wird hierauf mit etwa 80 ml 2,5n-wäßriger Salzsäure angesäuert und dann etwa 15 Min. mit etwa 2,5 g Aktivkohle (Holzkohle; Dar-
5
co® KB) gerührt und filtriert. wird gleichmäßig vorgenommen, damit die Temperatur
Das Filtrat wird langsam durch eine 850 ml eines mit im genannten Bereich von etwa —15 bis —200C gchal-
Säure vorgewaschenen, stark sauren Kationenaus- ten wird. Nach der Zugabe wird das Gemisch auf Raum-
tauscherharzes (Dowex® 50W-X4) enthaltende Säule temperatur erwärmt und mit 240 ml Wasser verdünnt
hindurchlaufen gelassen. Anschließend wäscht man die 5 Hierauf erhitzt man das wäßrig-ätherische Gemisch bei
Säule so lange mit entionisiertem Wasser aus, bis das Atmosphärendruck und destilliert den Äther ab, bis die
Eluat nicht mehr sauer reagiert; dazu sind etwa 4 Ltr. Temperatur der wäßrigen Lösung etwa 102 bis 1050C
Wasser erforderlich. Danach wird die Säule mit 0,5η- erreicht hat Dann kocht man die wäßrige Lösung etwa
wäßrigem Ammoniak eluiert Die einen positiven Nin- 4 Std. unter Rückfluß, kühlt sieauf Raumtemperatur ab,
hydrintest ergebenden Fraktionen werden vereinigt und io rührt sie mit etwa 6 g Aktivkohle (Darco® G-60), filtriert
im Vakuum bei einer 300C nicht überschreitenden Tem- durch mit Säure vorgewaschenes Kieselgur (Supercel)
peratur eingedampft, bis man etwa 400 ml ammoniak- und wäscht die vom Filter zurückgehaltenen unlöslichen
freie Lösung erhält Diese Lösung wird bei Raumtempe- Anteile mit sehr wenig Wasser aus. Das Filtrat wird auf
ratur mit 2£ g Aktivkohle (Darco® KB) gerührt Man etwa 0 bis 5° C abgekühlt und durch Zugabe von festem
filtriert die Aktivkohle ab, rührt das Filtrat mit weiteren is Lithiumhydroxyd-hydrat unter pH-Kontrolle neutrali-
1,5 g Aktivkohle und filtriert die Aufschlämmung neuer- siert, bis der pH-Wert schließlich 6,0 bis 6,5 beträgt (es
lieh. Das dabei erhaltene Filtrat wird im Vakuum bei werden etwa 47 g LiOH - H2O benötigt). Die neutraii-
einer Temperatur von nicht mehr als 30° C zur Trockene sierte Aufschlämmung wird etwa 15 Std. bei etwa 00C
eingedampft; dabei erhält man etwa 7,3 g Rohprodukt stehengelassen. Danach wird der Niederschlag abfil
Man löst das Rohprodukt bei etwa 6O0C in 33 ml H2O, 20 triert und mit sehr wenig kaltem "-;asser, anschließend
fügt etwa 27 mi (auf 60=C vorgewärmtes) isopropanoi zweimal mit jeweils 200 ml nrieihufloi und schließlich
hinzu, beimpft die wäßrig-isopropanolischt Lösung mit zweimal mit jeweils 200 ml Aceton ausgewaschen. Nach
Kristallen von 2-Deutero-3-fluor-DL-alanir> und kühlt Lufttrocknung erhält man etwa 56 g Lithium-2,2-dih-
das erhaltene Gemisch langsam zunächst auf Raumtem- ydroxy-3-fluorpropionat
peratur und anschließend auf etwa 00C ab. Der Kristal!- brei wird etwa 1 bis 2 Std. bei 0° C stehengelassen und anschließend filtriert Man wäscht den kristallinen Filterrückstand zweimal mit jeweils 5 ml 90%igem wäßrigem Isopropanoi, anschließend mit 5 ml-Portionen von Isopropanoi und schließlich mit Hexan. Die gewaschenen Kristalle werden im Vakuum bei 50 bis 6O0C getrocknet; man erhält 5,6 g 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin.
Beispiel 2
35
Ein Gemisch von 1,79 g (13mMol) Lithium-2,2-dihydroxy-3-fIuorpropionat und 19,5 ml 6,5n-wäßrigem Ammoniak wird 2 Std. unter Rühren bei 37° C gehalten, anschließend auf 25° C abgekühlt und hierauf mit 600 mg ii3,8mMol) Lithiumchlorid und 231mg (5^ mMol) Natriumbordeuterid versetzt Die erhaltene Lösung wird 2 Std. auf 37° C erwärmt
Anschließend befreit man das Reaktionsgemisch im Vakuum vom überschüssigen Ammoniak, säuert es mit 10 ml 2,5η Salzsäure an und entfärbt die Lösung durch Behandlung mit 0,2 g Aktivkohle (üarco® KB). Die entfärble Lösung wird auf eine 100 ml eines in der H®-beladenen Form vorliegenden, stark sauren Kationenaustauscherharzes (Dowex® 50W-X8) enthaltende Säule aufgegeben. Danach wäscht man die Säule mit 500 ml destilliertem Wasser aus und eluiert das Produkt mit O^n-wäßrigem Ammoniak. Die einen positiven Ninhydrintest ergebenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird bei 6O0C in etwa 3,6 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 2,3 ml Isopropanoi zur Kristallisation gebracht. Man läßt den erhaltenen Kristallbrei 1 Std. bei 0 bis 50C stehen, filtriert und trocknet dift erhaltenen weißen Kristalle im Vakuum. Man erhält 0,5 g im wesentlichen reines 2-Deutero-3-fIuor-DL-alanin.
Das in Beispiel 1 und 2 als Ausgangsverbindung verwendete Lithium-2,2-dihydroxy-3-fluorpropionat kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 400 ml Diäthyläther und 240 ml 5nwäßriger Salzsäure wird auf —15 bis — 20°C abgekühlt und unter gutortv Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit etwa 138 # klumpeiifreiem Äthyläthoxalylfluoracetat-natriums£l£ versetzt. Die Zugabe des Natriumsalzes

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Alkalisalzen von 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkali- oder Erdaikalisalz von 3-Fluorbrenztraubensäure oder von 2£-Dihydroxy-3-fluorpropionsäure mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak umsetzt, die das so gebildete 2-Amino-2-hydroxy-3-fluorpropionat enthaltende Lösung auf etwa 100C abkühlt, ein Alkalibordeuterid im Überschuß zugibt, unter Aufrechterhaitung der Temperatur von etwa 100C bei vermindertem Druck im wesentlichen das gesamte überschüssige Ammoniak aus der Lösung abdampft und ein AJkalisalz von 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangssalz Lithium-2£-dihydroxy-3-fluorpropionat einsetzt
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalibordeuterid Natriumbordeuterid, insbesondere in einer Menge von 1,5 Äquivalenten einsetzt
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Ausgangssalzes mit dem Ammoniak bei etwa 37° C vornimmt
DE2550121A 1974-11-08 1975-11-07 Verfahren zur Herstellung von Alkalisalzen von 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin Expired DE2550121C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/522,185 US3972921A (en) 1974-11-08 1974-11-08 Synthesis of racemic 2-deutero-3-fluoro-alanine and its salts

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2550121A1 DE2550121A1 (de) 1976-05-20
DE2550121C2 true DE2550121C2 (de) 1984-08-16

Family

ID=24079796

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2550121A Expired DE2550121C2 (de) 1974-11-08 1975-11-07 Verfahren zur Herstellung von Alkalisalzen von 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin

Country Status (26)

Country Link
US (1) US3972921A (de)
JP (1) JPS5926614B2 (de)
AR (1) AR208722A1 (de)
AT (1) AT344136B (de)
BE (1) BE835358A (de)
CA (1) CA1053697A (de)
CH (1) CH622772A5 (de)
CS (1) CS199501B2 (de)
DD (1) DD125839A5 (de)
DE (1) DE2550121C2 (de)
DK (1) DK474375A (de)
ES (1) ES442154A1 (de)
FI (1) FI752919A (de)
FR (1) FR2290418A1 (de)
GB (1) GB1480886A (de)
HU (1) HU172273B (de)
IE (1) IE42060B1 (de)
IT (1) IT1048054B (de)
LU (1) LU73734A1 (de)
NL (1) NL7512383A (de)
NO (1) NO147671C (de)
PL (1) PL102608B1 (de)
SE (1) SE7511734L (de)
SU (1) SU626689A3 (de)
YU (1) YU39750B (de)
ZA (1) ZA757012B (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4028405A (en) * 1974-10-15 1977-06-07 Merck & Co., Inc. Fluorinated amino acids
US4049708A (en) * 1976-03-04 1977-09-20 Merck & Co., Inc. Fluorodesulfurization of alkyl mercaptans or alkyl dithianes
NZ194348A (en) * 1979-07-26 1982-09-14 Merrell Toraude & Co Fluorinated methyl-beta-alanine derivatives and pharmaceutical compositions
JPS56113733A (en) * 1979-12-29 1981-09-07 Daikin Ind Ltd 3-substituted-3-fluoropyruvic acid, its ester, salt and preparation thereof
US4582931A (en) * 1984-12-24 1986-04-15 Merck & Co., Inc. Preparation of 2-Deutero-D-serine
US5254730A (en) * 1992-01-14 1993-10-19 Kilgore James L Production of amino acids and amino acid derivatives bearing isotopic hydrogen labels
FR2707309B1 (fr) * 1993-07-09 1995-08-11 Trefileurope France Sa Câble de levage.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2610212A (en) * 1950-04-24 1952-09-09 Gen Mills Inc Synthesis of amino acids
US2839547A (en) * 1955-07-30 1958-06-17 Inventa Ag Process for the production of aminocarboxylic acids
JPS4936389B1 (de) * 1969-03-03 1974-09-30
US3585361A (en) * 1969-06-18 1971-06-15 Nordson Corp Supply system for heating and dispensing molten thermoplastic material
JPS4841007B1 (de) * 1970-10-22 1973-12-04
JPS5225415B2 (de) * 1972-01-17 1977-07-07
JPS4935435A (de) * 1972-08-09 1974-04-02

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT

Also Published As

Publication number Publication date
NL7512383A (nl) 1976-05-11
GB1480886A (en) 1977-07-27
US3972921A (en) 1976-08-03
BE835358A (fr) 1976-05-07
IT1048054B (it) 1980-11-20
FR2290418A1 (fr) 1976-06-04
ES442154A1 (es) 1977-07-01
CS199501B2 (en) 1980-07-31
LU73734A1 (de) 1976-09-06
ZA757012B (en) 1977-06-29
DE2550121A1 (de) 1976-05-20
SE7511734L (sv) 1976-05-10
NO753561L (de) 1976-05-11
IE42060B1 (en) 1980-05-21
JPS5170722A (en) 1976-06-18
DK474375A (da) 1976-05-09
AR208722A1 (es) 1977-02-28
AU8605675A (en) 1977-05-05
IE42060L (en) 1976-05-08
CH622772A5 (de) 1981-04-30
YU272275A (en) 1982-02-28
ATA838775A (de) 1977-11-15
DD125839A5 (de) 1977-05-25
SU626689A3 (ru) 1978-09-30
YU39750B (en) 1985-04-30
FR2290418B1 (de) 1979-01-05
FI752919A (de) 1976-05-09
PL102608B1 (pl) 1979-04-30
NO147671B (no) 1983-02-14
HU172273B (hu) 1978-07-28
NO147671C (no) 1983-05-25
JPS5926614B2 (ja) 1984-06-29
AT344136B (de) 1978-07-10
CA1053697A (en) 1979-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT392472B (de) Verfahren zur herstellung eines stabilen kristallinen di- oder trihydrats der 7beta- ((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2- enoylamino)-3-cephem-4-carbonsaeure
DE2550121C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Alkalisalzen von 2-Deutero-3-fluor-DL-alanin
DE2309582C3 (de) Verfahren zur Gewinnung von reinem 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclinhydrochlorid aus seinen wäßrigen Rohlösungen und dabei gebildete Komplexverbindung mit Calciumchlorid
EP0600460B1 (de) Verfahren zur Herstellung von (6S)-5,6,7,8-Tetrahydrofolsäure
US2797215A (en) Production of type a riboflavin crystals
DE2550109A1 (de) Synthese von racemischem 3-fluoralanin und dessen salzen sowie dabei auftretende zwischenprodukte
DE1645977A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Molekularverbindungen von Inosin-Tryptophan
DE1493403A1 (de) Verfahren zur Auftrennung von Racematen in ihre optischen Isomeren
DE69830191T2 (de) [s,s]-ethylendiamin-n,n'-dibernsteinsäure-kristalle mit hoher schüttdichte und ein verfahren zu ihrer herstellung
DE3026293A1 (de) Verfahren zur herstellung von hydroxylammoniumperchlorat
DE2019101A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Mononatriumglutamat
DE3742798C2 (de) Verfahren zur Herstellung des Magnesium-Doppelsalzes der Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure
AT398760B (de) Herstellung von l(+)-weinsäure aus kalziumtartarat
CH635059A5 (de) Verfahren zur herstellung von monokalium-l-malat-monohydrat.
DE955592C (de) Verfahren zur Herstellung von in Wasser schwer loeslichen kristallisierbaren Mischsalzen des Dihydrostreptomycins
DE2145084C3 (de) Verfahren zur Abtrennung von Citronensäure aus wäßrigen Lösungen, die Citronensäure und L(+)-Isocitronensäure enthalten
DE2421291C2 (de) Verfahren zur optischen Spaltung von DL-Lysin-(p-aminobenzolsulfonat)
CH699426B1 (de) Verfahren zur Herstellung des stabilen amorphen Calciumsalzes von (6S)-N(5)-Methyl-5,6,7,8-Tetrahydrofolsäure.
US2470841A (en) Method for the separation of hydroxy organic acids
DE1518368C (de)
AT204705B (de) Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden bzw. -hydraziden
DE1518368B1 (de) Verfahren zur Zerlegung des Ammoniumsalzes des racemichen N-Benzoyl-serin in seine optisch aktiven Komponenten
AT255648B (de) Verfahren zur Gewinnung reiner Antibiotika der Tetracyclingruppe
DE939150C (de) Verfahren zur Herstellung von Aneurinchloridhydrochlorid
DE1021341B (de) Verfahren zur Herstellung von Engelschem Salz

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: ABITZ, W., DIPL.-ING.DR.-ING. MORF, D., DR., PAT.-

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee