JPS5926614B2 - ラセミ体２−ジュ−テロ−３−フルオロ−アラニンおよびその塩の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般に、グラム陽性及びグラム陰性型の病原
菌の生長を阻止するのに有効な強力な抗菌剤２−ジユー
テロー ３−フルオローＤ−アラニン、その塩及びエス
テルを製造する中間体として価値ある２−ジユーテロー
３−フルオロ−アラニンのラセミ体及びその塩の製法
に関するものである。

更に詳しくは、本発明は、３−フルオロ−ピルビン酸の
塩またはその水化物をアルカリ金属硼ジユーテロ化物（
ｂｏｒｏｄｅｕｔｅｒｉｄｅ）を使用した還元的アミノ
化に供して直接ラセミ体２−ジユーテロー３ −フルオ
ロ−アラニンの塩を形成させる還元的アミノ化法によつ
て３−フルオロ−ピルビン酸、その水化物またはその塩
をラセミ休２−ジユーテロー ３−フルオロ−アラニン
に変換する方法に関するものである。この還元的アミノ
化法における中間体である２−イミノー３ −フルオロ
−プロピオネート塩及びその水化物は新規化合物である
。この還元的アミノ化法は、有利には、はじめにアンモ
ニア水溶液中においてフルオロピルビン酸水化物の塩（
例えばリチウム２・２−ジヒドロキシ３−フルオロ−プ
ロピオネート）を２−イミノ３−フルオロ−プロピオン
酸水化物の相当する塩（例えばリチウムまたはナトリウ
ム２−ヒドロキシ−２−アミノ−３フルオロ−プロピオ
ネート）の形成と平衡化させることによつて行われる。

このようにして形成された水化イミン対水化ピルベート
出発物質（即ち２・２−ジヒドロキシ−３フルオロ−プ
ロピオネート）の平衡比はアンモニア濃度のフアンクシ
ヨンである。そして濃厚な水性アンモニア（１３Ｎ）中
においては、その比は約９５：５である。普通好適では
ないがより低い水性アンモニア濃度を使用し得る。例え
ば６．５Ｎ水性水酸化アンモニウムを使用する場合は、
平衡比は約９０：１０である。還元によつて、この混合
物は、必然的に２−ジユーテロ一３−フルオロアラニン
の減少した収量及び２−ジユーテロ３−フルオロ−ラク
テート副生成物の増加した量を与える。３７℃における
平衡化は１５分の半減期（Ｈａｌｆ−１１ｆｅ）を有す
るプソイドーー次反応である。

９０分の３７℃における平衡化は６倍の半減期（Ｓｉｘ
ｈａｌｆ−１１ｖｅｓ）及び９５：５の水化イミン対水
化ピルベートの有効比を与える。

水化２−イミノ−３−フルオロ−プロピオネート塩はア
ンモニア溶液から単離しないが、９５％純度におけるそ
の存在はＮＭＲ（核磁気共鳴）測定によつて容易に証明
される。水化イミン（２−ヒドロキシ−２−アミノ−３
フルオロ−プロピオネート）は、それ自体、水の喪失に
よつて少量の゛２−イミン゛（２−イミノ−３−フルオ
ロ−プロピオネート）と平衡にある；そして同様に水化
ピルベート（２・２−ジヒドロキシ−３−フルオロ−プ
ロピオネート）は、水の喪失によつて少量の゛２−ケト
ン゜゛または゛カルボニル゛（即ちフルオロ−ピルベー
トまたは２−ケト−３−フルオロ−プロピオネート）と
平衡にある。

アルカリ金属硼シューゼロ化物還元操作においては、還
元をうけるのば２−イミゾ゛及び゛カルボニル゛（水化
形態ではない）である。”不ミン゛及び”カルボニル゛
が還元されるにつれて、水化イミン及び水化カルボニル
は急速に夫々イミン及びカルボニルに変換される。アル
カリ金属硼シューゼロ化物を使用しで２−イミン゛を効
果的に゛２−アミン”に還元し得るということそして特
にこの還元を水溶液中でそして濃水性アンモニアの存在
下で実施し得るということの発見は、実際に驚くべきこ
とである。更に、２−ジユーテロ一３−フルオロ−アラ
ニンを形成せしめるイミン基の望ましい還元は、２ジユ
ーテロ一３−フルオロ−ラクテートを形成するカルボニ
ルの還元をなすよりもより緩慢に進行する。

従つて、普通濃水性アンモニアは、初期の平衡化反応に
おいて水化イミン対水化ピルベートの最高の比（即ち９
５：５）を達成するように使用される。そして還元反応
は好適には水化ピルベートへの水化イミンの逆平衡の割
合を避けるためにできる限り急速に実施する。この急速
な還元は、大なる（約５倍まで）過剰のアルカリ金属シ
ューゼロ化物還元剤を使用して有利に達成される（前述
した水化ピルベートへの水化イミンの逆平衡は、より急
速な還元によつてカルボニル基を反応溶液から選択的に
除去する場合に起る。）。しかし乍ら、小なる（例えば
５０％）過剰の硼シューゼロ化物還元剤を使用すること
が好適である。このような状況下においては、イミンの
還元速度は減少し、逆平衡は非常にかなりな程度に起り
そして望ましくない副生成物２−ジユーテロ３−フルオ
ロ−ラクテートの形成は実質的に増大する。５０％過剰
の硼シューゼロ化物還元剤を使用し乍らこの望ましくな
い逆平衡を最少にすることができるということは、本発
明の好適な実施化である。

これは、硼シューゼロ化物還元剤を平衡溶液に加え次に
急速に溶液から過剰のアンモニアを蒸発することによつ
て達成される。得られた減少されたＰＨ（過剰のアンモ
ニアの実質的な除去に相当する）において、硼シューゼ
ロ化物還元は非常に急速である。アンモニアの蒸発的除
去を充分に急速に達成し、それによつて水化ピルベート
への水化イミンの実質的な逆平衡（これはこの減少され
たアンモニア濃度から得られる）が起る前に非常に促進
された硼シューゼロ化物還元によつて有効にすべてのイ
ミンをアミンに還元することが本発明の特徴である。フ
ラツシユ蒸発装置を使用した場合、前述したパラメータ
は室温またはそれ以上の温度で容易に達成することがで
きるが、混合物を１０℃に冷却することによつて濃水性
アンモニアの中の水化イミン９５部対水化ピルベート５
部の平衡を”フリーズ（Ｆｒｅｅｚｅ）′２することが
バツチ操作において有利であることが判つた。

この温度において平衡半減期（３７℃で１５分）は約５
時間に増大される。次に、硼シューゼロ化物還元剤を冷
溶液に加える。１０℃のこの濃アンモニア水溶液中にお
いて、イミンの硼シューゼロ化物還元速度は比較的緩慢
であるが還元速度（この低温度及び小過剰の硼シューゼ
ロ化物還元剤を使用した）は、過剰のアンモニアの蒸発
的除去によつて非常に増大される（その結果アミン即ち
２−ジユーテロ一３−フルオロ−ＤＬ−アラニン−のイ
ミンの還元は僅かに１０分の期間で起る。

）。このような蒸発は、温度を約１０℃に維持し乍ら減
圧下で行われる。この反応は例えば゛塩化リチウムまた
は塩化ナトリウムのようなリチウムまたはナトリウム塩
の如き塩を還元反応混合物に加えることによりて接触さ
れそして２−ジユーテロ一３−フルオロ−ＤＬ−アラニ
ンの収量は増大される。この様に前述した特徴を組合せ
た本発明による好適な方法は次の工程からなる。

（ａ）濃水性アンモニア中における好適には３７℃にお
けるフルオロピルベート塩好適にはアルカリ金属または
アルカリ土類金属塩例えばカルシウムフルオロピルベー
ト、ナトリウムフルオロピルベートまたはリチウムフル
オロピルベート水化物などの平衡化。

この温度において、約９０分で９５：５の比の水化イミ
ン：水化ピルベートが得られる。（ｂ）若し必要ならば
１０℃に冷却して平衡をフリーズした後にナトリウム硼
シューゼロ化物、リチウム硼シューゼロ化物などのよう
なアルカリ金属硼シューゼロ化物を添加する。

（ｃ）過剰なアンモニアを充分に急速に蒸発的除去しそ
してその結果として水化ピルベートを形成する実質的な
逆平衡が起る前に促進された硼シューゼロ化物還元によ
つてイミンをアミンに効果的に還元する。

好適な１０℃の温度において平衡半減期は約５時間に増
大される。一方アミンへのイミンの完全は還元は僅かに
約１０分で起る。還元は、若し必要ならば濃アンモニア
水溶液から過剰のアンモニアを蒸発することなしに室温
またはそれ以上の温度で実施し得るが、この方法におい
ては貧弱な収量を与える。還元に触媒作用をおよぼしそ
して２−ジユーテロ３−フルオロ−ＤＬ−アラニンの収
量を増大する塩化リチウムまたは塩化ナトリウムのよう
な塩を若し必要ならば反応混合物に混入することができ
る。還元的アミノ化反応後に、水が溜出するまで反応混
合物を真空蒸発してそれによつて存在するすべてのアン
モニアを実質的に除去する。

何故かというと、残留アンモニウムイオンがイオン交換
カラム精製に移るからである。次に実質的にアンモニア
を含有していない反応溶液を水性塩酸のような水性鉱酸
で酸性にし、それによつて、還元的アミノ化反応中に形
成した２−ジユ゛ニテロ一３−フルオロ−アラニンの硼
素複合体を分裂する。有利には活性炭による処理によつ
て存在し得る着色不純物を除いた酸性化反応混合物を、
次に、ダウエックス５０Ｗ−Ｘ４及びダウエツクス５０
Ｗ一Ｘ８のような酸予備洗滌し強酸性陽イオン交換樹脂
を含有するカラムを通して通過させてそれによつて望ま
しい２−ジユーテロ一３−フルオロ−アラニンを副生成
物フルオロ乳酸及び金属陽イオンから分離する。ダウエ
ツクス５０Ｗ−Ｘ４は、米国標準スクリーンを基にして
メツシユサイズ２０〜５０メツシユを有するジビニルベ
ンゼン４％を含有するスルフオン化スチレンージビニル
ベンゼン共重合体からなる強酸性の陽イオン交換樹脂で
ある。ダウエツクス５０Ｗ−Ｘ８は、それがスルフオン
化スチレンージビニルベンゼン共重合体中に８％のジビ
ニルベンゼンを含有する以外はダウエツクス５０Ｗ−Ｘ
４と同様である。次に吸着した２−ジユーテロ一３−フ
ルオロ−アラニンを含有するイオン交換カラムを脱イオ
ン化水で溶離液がもはや酸性でなくなるまで洗滌し次に
カラムを稀水酸化アンモニウム水溶液で溶離し、樹脂カ
ラム上の２−ジユーテロ一３−フルオロ−アラニンをア
ンモニウムイオンで置換する。次に溶離液を真空蒸発し
て溶離液中に存在するアンモニアを除去し、着色した溶
液を活性炭で脱色し、脱色した溶液を真空蒸発し次に残
留物質を水性アルカノール好適には水性イソプロパノー
ルから結晶化せしめて実質的に純粋な形態の２−ジユー
テロ一３フルオロ−アラニンを得る。以下の例は、本発
明を実施する方法を説明するものである。

しかし乍ら、これらの例は説明のために与えるものであ
つてそして限定のためのものでないことは理解されるべ
きである。例１ 良好な撹拌下及び室温で濃水性水酸化アンモニウム約１
５０ｍ１に、前述したようにして製造できるリチウムフ
ルオロ−ピルベート水化物１８，３５７を加える。

得られた懸濁液を約３５〜３７℃に加熱し（それにより
実質的にすべての固体が溶解する。）次に溶液をこの温
度に約１．５時間保持する。暗色の得られた溶液を約１
０℃に冷却し次にこの冷溶液に硼シューゼロ化ナトリウ
ム（ＳＯｄｉｕｍｂＯｒＯｄｅｕｔｅｒｉｄｅ）１．７
８５７を加える。

得られた溶液を撹拌下及びはげしい表面下窒素流れ下で
真空下において溶解したアンモニアを除去する。溶液の
温度を約１時間１０〜１３℃に保持し次に徐々に１時間
にわたつて約２５℃に土昇しそして２８〜３３℃に約１
．５時間保持する。反応溶液を、水が蒸溜しそして溶液
が実質的にアンモニアを含有しなくなるまで３５℃で真
空蒸発し次に得られた溶液を２．５Ｎ塩酸水溶液約８０
ｍ１で酸性にする。酸性にした反応溶液を活性炭（ダル
コＫＢ）約２．５ｙと共に約１５分攪拌し次に沢過する
。沢過した溶液を酸予備洗滌した強酸性陽イオン交換樹
脂（ダウエツクス５０Ｗ−Ｘ４）８５０ｍ１を含有する
カラムに徐々に通す。

カラムを、溶離液がもはや酸性でなくなるまで、脱イオ
ン化水（水約４１が必要）で洗滌し、次にカラムを０．
５Ｎ水酸化アンモニウム水溶液で溶離する。ニンヒドリ
ン陽性フラクシヨンを合し次に３０℃を超えない温度で
真空蒸発してアンモニアを含有していない約４００ｍ１
を得る。この溶液を活性炭（ダルコＫＢ）２．５７と共
に室温で攪拌し、木炭を沢過によつて除去し、沢過溶液
を再び活性炭１．５７と共に攪拌し次にスラリーを再び
沢過する。沢過した溶液を３０℃を超えない温度で真空
蒸発乾固して粗物質約７．３７を得る。この物質を約６
０℃の温度の水３３ｍ１にとかし、イソプロパノール（
６０℃に予備加熱した）約２７ｍ１を加え、この水性イ
ソプロパノール溶液に種子として２−ジユーテロ一３−
フルオロ−ＤＬ−アラニンの結晶を加え次に得られた混
合物を徐徐にはじめに室温にそれから約０℃に冷却する
。

結晶性スラリーをＯ℃で約１〜２時間放置し、スラリー
を沢過し次に沢過器土の結晶性物質を９０％水性イソプ
ロパノール５ｍ１づつで２回それからイソプロパノール
５ｍ１づつで２回それから最後にヘキサンで洗滌する。
洗滌した物質を５０〜６０℃の温度で真空乾燥して２−
ジユーテロ一３−フルオロ−ＤＬ−アラニン約５，６ｙ
を得る。例２リチウム フルオロピルベート水化物１．
７９７（１３ミリモル）及び６．５Ｎ水性アンモニア１
９．５ｍ１の混合物を攪拌し乍ら２時間３７℃に保持し
、２５℃に冷却し次にこの冷却溶液に塩化リチウム６０
０ｒｆ！ｙ（１３８ミリモル）及び硼シューゼロ化ナト
リウム２３１ｍク（５．５ミリモル）を加える。

得られた溶液を３７℃で２時間加熱する。反応混合物を
真空蒸発して過剰のアンモニアを除去し、２５Ｎ塩酸１
０ｍ１で酸性にし次に溶液を活性炭（ダルコＫＢ）０．
２による処理によつて脱色する。脱色した溶液を水素サ
イクル型の強酸性陽イオン交換樹脂（ダウエツクス５０
Ｗ−Ｘ８）１００ｍ１のカラムに適用し、カラムを蒸溜
水５００ｍ１で洗滌し次に生成物を０．５Ｎ水性水酸化
アンモニウムで溶離する。ニンヒドリン一陽性フラクシ
ヨンを合しそして真空蒸発乾個する。この残留物質を６
０℃の水約３．６ｍ１にとかし次にイソプロパノール２
．３ｍ１の添加によつて結晶化させる。得られた結晶性
スラリーをＯ〜５℃の温度で１時間放置し、沢過し次に
白色の結晶性生成物を真空乾燥して実質的に純粋な２−
デユーテロ一３−フルオロ−ＤＬ−アラニン約０．５７
を得る。例１及び例２で出発物質として使用したりリチ
ウム フルオロ−ピルベート水化物は、次のようにして
製造し得る。エチルエーテル４００ｍ１及び５Ｎ水性塩
酸２４０ｍ１の混合物を約−１５℃〜２０℃の温度に冷
却する。この混合物に、良好な撹拌及び窒素雰囲気下に
おいて、温度が約１５℃〜−２０℃に保持されるような
速度で塊を含有していないエチル エトキサリルーフル
オロ アセテートナトリウム塩約１３８ｙを加える。添
加完了時に、混合物を室温に加温し、水２４０ｍ１でう
すめ、水性−エーテル混合物を大気圧下で加熱し次に水
溶液の温度が約１０２〜１０５℃に達するまでエーテル
を蒸溜する。次に得られた水溶液を約４時間加熱還流す
る。反応溶液を室温に冷却し、活性炭（ダルコＧ−６０
）約６７と共に攪拌し、酸予備洗滌した珪藻シリカ（ス
ーパーセル）を通して沢過し次に沢過器上の不溶性物質
を少量の水で洗滌する。Ｆｉ過した溶液を約０〜５℃に
冷却し、固体の水酸化リチウム水化物（ＬｉＯＨ−Ｈ２
Ｏ約４７７が必要）の添加によつて中和してＰＨ６，Ｏ
〜６．５となし次に得られた中和したスラリーを約０℃
で約１５時間放置する。

沈澱した物質を沢過によつて採取し、少量の冷水それか
らメタノール２００ｍ１づつで２回それからアセトン２
００ｍ１づつで２回洗滌する。得られた物質を空気乾燥
してリチウム フルオロ−ピルベート水化物約５６７を
得る。本発明の精神及び範囲から離脱することなしに種
々な変化及び変形を本発明の実施においてなし得る。

これらの変化及び変形が特許請求の範囲内にある限り、
これらは本発明の一部としてみなされるべきである。本
発明の実施態様は次の通り。

（１）特許請求の範囲第１項の方法。

（２）特許請求の範囲第２項の方法 （３）実質的にすべての３−フルオロ−ピルビン酸化合
物を水化２−イミノ−３−フルオロ−プロピオン酸の塩
に変換するのに充分な時間３−フルオロ−ピルビン酸水
化物の塩を濃水性水酸化アンモニウムと反応せしめ、得
られた溶液を約１０℃の温度に冷却せしめてそれによつ
て溶液の２−イミノ−３−フルオロ−プロピオン酸成分
を３−フルオロ−ピルビン酸化合物を形成する逆反応に
対して実質的に安定化させ、この冷却した水性アンモニ
ア溶液にアルカリ金属硼シューゼロ化物を加えそして温
度を約１０℃に保持し乍ら実質的にすべての過剰のアン
モニアが溶液から蒸発されるまで得られた溶液を減圧蒸
溜し、得られた溶液を１０℃に約１０分保持し、この時
間の終りに２−イミノ置換分の還元を実質的に完了させ
て２−ジユーテロ一３−フルオロ−ＤＬ＝アラニンの塩
を形成させる第（１）項記載の方法。

（４） リチウム ３−フルオロ−ピルベート水化物を
約３７℃の温度で約９０分濃水性水酸化アンモニウムと
反応せしめ、それによつて、水化２イミノ−３−フルオ
ロ−プロピオネート塩約９５部及び水化３−フルオロ−
ピルベート塩約５部を含有する平衡溶液を形成させ、得
られた水性アンモニア溶液を約１０℃に冷却してそれに
よつて２−イミノ−３−フルオロ−プロピオネート成分
を３−フルオロ−ピルベートを形成する逆反応に対して
実質的に安定化させ、この冷水性アンモニア溶液に約１
．５当量の硼シューゼロ化ナトリウムを加え、得られた
溶液を実質的にすべての過剰のアンモニアが蒸発される
まで１０℃で減圧蒸溜し、得られた溶液を１０℃で約１
０分保持し、この時間の終りに２−イミノ置換分の還元
を実質的に完了させて２−ジユーテロ一３−フルオロ−
３−ＤＬ−アラニンの塩を生成させる第（１）項記載の
方法。

（５） ３−フルオロ−ピルビン酸のアルカリ金属また
はアルカリ土類金属塩またはその水化物を３７゜Ｃの温
度で約９０分濃水性水酸化アンモニウムと反応せしめて
それによつて水化２−イミノ−３−フルオロ−プロピオ
ン酸の塩約９５部及び３−フルオロピルビン酸の水化塩
５部を含有する平衡溶液を形成させ次に得られた平衡溶
液を約１０℃の温度に冷却せしめてそれによつて溶液の
２−イミノ−３−フルオロ−プロピオン酸成分を３−フ
ルオロピルビン酸化合物を形成する逆反応に対して実質
的に安定化することを特徴とする方法。

６）特許請求の範囲第３項の方法。

７）水化２−イミノ−３−フルオロ−プロピオン酸の塩
を硼シューゼロ化ナトリウムと反応せしめて２−ジユー
テロ一３−フルオロ−ＤＬ−アラニンの塩を形成させる
第（６）項記載の方法。

１１３）水性アンモニア溶液中において２−ヒドロキシ
−２−アミノ−３−フルオロ−プロピオン酸の塩をアル
カリ金属硼シューゼロ化物と一緒にしそして溶液から過
剰のアンモニアを蒸発せしめてそれによつて２−ジユー
テロ一３−フルオロ−ＤＬ−アラニンの塩を形成させる
第（６）項記載の方法。

））実質的に過剰のアンモニアを含有していない水溶液
中において、水化２−イミノ−３−フルオロ−プロピオ
ン酸のリチウム塩及び硼シューゼロ化ナトリウムと一緒
にしそれによつて２イミノ置換分を還元して２−ジユー
テロ一３フルオロ−ＤＬ−アラニンのリチウム塩を形成
させる第（６）項記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ３−フルオロピルビン酸の塩またはその水化物を還
   元剤としてアルカリ金属硼ジユーテロ化物を利用した還
   元的アミノ化に供し２−ジユーテロ−３−フルオロ−Ｄ
   Ｌ−アラニンの塩を形成させることを特徴とする方法。 ２ ３−フルオロ−ピルビン酸のアルカリ金属またはア
   ルカリ土類金属塩またはその水化物を水性水酸化アンモ
   ニウムと反応せしめて２−イミノ−３−フルオロ−プロ
   ピオン酸水化物の塩を形成させ次に後者の化合物をアル
   カリ金属硼ジユーテロ化物と反応せしめて２−ジユーテ
   ロ−３−フルオロ−ＤＬ−アラニンの塩を生成させるこ
   とを特徴とする方法。 ３ ２−イミノ−３−フルオロ−プロピオン酸化合物を
   アルカリ金属硼ジユーテロ化物と反応せしめて２−ジユ
   ーテロ−３−フルオロ−ＤＬ−アラニン化合物を生成さ
   せることを特徴とする方法。