DE2736155A1

DE2736155A1 - Antibakterielles mundpflegemittel

Info

Publication number: DE2736155A1
Application number: DE19772736155
Authority: DE
Inventors: Abdul Gaffar; Hollandra P Niles
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Current assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1976-08-16
Filing date: 1977-08-11
Publication date: 1978-02-23
Also published as: SE8900372D0; JPS5341437A; IT1079817B; FR2361865A1; DK365077A; SE7708553L; SE431285B; FR2361865B1; DK148898C; SE8900372A0; CH631346A5; BR7705395A; JPH02323B2; DE2736155C2; PH14683A; AU511034B2; GB1562979A; CA1095414A; DK148898B; AU2738477A

Description

Die Erfindung betrifft antibakterielle Mundpflegemittel der in Anspruch 1 gekennzeichneten Art.

Kationische, antibakterielle Verbindungen sind beispielsweise aus dem Abschnitt "Quaternary Ammonium and Related Compounds" in dem Artikel "Antiseptics and Disinfectants" in Kirk-Othmer, "Encyclopedia of Chemical Technology", 2. Ausgabe, Band 2, Seiten 632 bis 635 bekannt. Kationische Verbindungen mit antibakterieller Wirksamkeit wie Germizide werden gegen Bakterien verwendet und sind in Mundpflegemitteln zur Verhinderung von Zahnbelagbildung, der durch Bakterien in der Mundhöhle verursacht wird, benutzt worden.

Einer der bekanntesten antibakteriellen Zahnbelag verhindernden quaternären Ammoniumverbindungen ist Benzethoniumchlorid, das auch als Hyamin 1622 oder als Diisobutylphenoxyethoxyethyldimethylbenzylammoniumchlorid bekannt ist. Als Oralpräparat ist diese Verbindung äußerst wirksam, da durch eine Verringerung von Zahnbelag bzw. Zahnstein auch gleichzeitig eine Verringerung der Karies und Paradontosekrankheiten bewirkt wird. Andere kationische, antibakterielle Stoffe dieser Art sind beispielsweise in den US-PS 2 984 639, 3 325 402, 3 431 und 3 703 583 und in der britischen Patentschrift 1 319 396 beschrieben.

Andere antibakterielle Zahnbelag verhindernde quaternäre Ammoniumverbindungen sind solche, bei denen ein oder zwei

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der Substituenten des quaternären Stickstoffatoms eine Kohlenstoffkette, meist einen Alkylrest mit 8 bis 20 und meist 10 bis 18 Kohlenstoffatomen enthalten, während die anderen Substituenten einen kleineren Rest, meist einen Alkylrest oder Benzylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Methyl- oder Ethylreste enthalten. Typische antibakterielle quaternäre Ammoniumverbindungen sind Dodecyltrimethylammoniumbromid, BenzyldimethyIstearylammoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid und quaternäres 5-Amino-1,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methylhexahydropyrimidin.

Andere kationische antibakterielle Verbindungen, die in Mundpflegemitteln vorteilhaft eingesetzt sind, um die Mundpflege durch Verringerung von Zahnsteinansatz zu fördern, sind Amide wie die substituierten Guanidine, beispielsweise Chlorhexidin und die entsprechende Verbindung, Alexidin, welches 2-Ethylhexylreste anstelle von Chlorphenylresten hat und andere Bis-Biguanide, wie sie in der am 10. Januar 1974 veröffentlichten DT-OS 2 332 mit der folgenden Formel offenbart sind:

R NH NH NH NH R

A-(X) -N-C-NH-C-NH(CH-) -NH-C-NH-C-N-(X¹) '-A¹, ζ zn ζ

in der A und A¹ entweder (1) einen Phenylrest, der als Substituent bis zu 2 Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom ent halten kann oder (2) einen Alkylrest mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder (3) einen acyclischen Rest mit 4 bis 12 C-Ato-

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men bedeuten, während X und X¹ je nachdem einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, ζ und ζ' je nachdem entweder O oder

1 und R und R¹ je nachdem entweder Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder ein Aralkylrest mit 7 bis etwa 12 C-Atomen bedeuten und η eine ganze Zahl von

2 bis einschließlich 12 ist, wobei ferner die Polymethylenkette (CH₂J_n durch bis zu 5 Äther-, Thioäther-, Phenyl- oder Naphthylreste unterbrochen sein kann. Diese Verbindungen sind als pharmazeutisch einsetzbare Salze erhältlich. Weitere substituierte Guanidine sind N'-(4-Chlorbenzyl)-N - (2,4-dichlorbenzyl)-biguanid, p-Chlorbenzylbiguanid, 4-Chlorbenzhydrylguanylharnstoff, N-3-Lauroxypropyl-N -p-chlorbenzylbiguanid, 5,6-Dichlor-2-guanidobenzimidazol und N-p-Chlorphenyl-N -laurylbiguanid.

Die langkettigen, tertiären Amine besitzen ebenfalls antibakterielle und Zahnbelag verhindernde Eigenschaften. Derartige antibakterielle Stoffe sind tertiäre Amine mit einem Alkylrest mit in der Regel 12 bis 18 Kohlenstoffatomen und 2 Poly(oxyethylen)resten, die an dem Stickstoffatom gebunden sind und die gewöhnlich 2 bis 50 Ethenoxyreste je Molekül enthalten, sowie deren Salze mit Säuren und Verbindungen der folgenden Struktur:

NC

R-N-CH₉CH-CH₉N"

^ — (CH₂CH₂O) _yH

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in der R ein Alkylrest mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen ist und χ, y und ζ zusammen 3 oder größer sind, einschließlich deren Salze. Im allgemeinen sind kationische Verbindungen wegen ihrer Zahnbelag verhindernden Wirksamkeit bevorzugt.

Die antibakterielle, Zahnbelag verhindernde Verbindung für S. aureus hat vorzugsweise eine antibakterielle Wirksamkeit entsprechend einem Phenolkoeffizienten von über 50, vorzugsweise über 100, insbesondere über 200. Der Phenolkoeffizient (A.O.A.C.) gegenüber S. aureus wird vom Hersteller für Benzethoniumchlorid beispielsweise mit etwa 410 angegeben. Kationische antibakterielle Verbindungen sind im allgemeinen monomer und manchmal dimer und haben ein Molekulargewicht unter 2000, meist unter 1000, jedoch lassen sich auch polymere, kationische Verbindungen verwenden. Diese werden in Form eines oral verträglichen Salzes, z.B. als Chlorid, Bromid, Sulfat, Alkylsulfonat, wie Methylsulfonat und Ethylsulfonat, Phenylsulfonate, wie p-Methylphenylsulfonat, Nitrat, Acetat, Gluconat und dergleichen eingesetzt.

Die kationischen antibakteriellen Verbindungen und die langkettigen, tertiären Amine mit antibakterieller Wirksamkeit fördern die Mundhygiene, insbesondere zur Entfernung von Plaque. Ihr Einsatz hat jedoch den Nachteil, daß eine Verfärbung oder Fleckenbildung der Zähne erfolgt, die anderer Art ist als die übliche Verfärbung durch Kontakt mit Lebensmitteln, Getränken, Tabak und dergleichen.

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Der Grund für die Fleckenbildung oder Verfärbung in Gegenwart antibakterieller, Zahnbelag verhindernder Verbindungen ist noch nicht völlig geklärt. Zahnschmelz von Zähnen ist üblicherweise von einer eiweißhaltigen Haut bedeckt, die von

dem Speicheleiweiß stammt, und über dieser Haut liegt eine Schicht eines bakteriellen Belages, der sogenannten Plaque.

Der Zahnschmelz enthält einen hohen Anteil von etwa 95 %

+2 -3 Hydroxyapatit mit einem Gehalt von Ca und PO· -Ionen. Bei

+2 -3

Abwesenheit von Plaque kann zusätzlich Ca und PO. _f insbesondere aus dem Speichel^ aufgenommen und auf dem Zahnhäutchen über dem Zahnschmelz abgelagert werden; diese Ablagerungen können Farbkörper enthalten, die letztlich den Zahn als verkalkte Ablagerung verfärben. Man kann annehmen, daß die kationischen oder langkettigen tertiären Amine den Zahnbelag entfernen und das Protein vom Speichel im Mundbereich denaturieren, wobei das denaturierte Protein als Keim für Ablage- +2 —3

rung von Ca und PO. -Ionen dient, die dann als Hydroxyapatit kristallisieren. Kleine Kristalle von Hydroxyapatit ergeben eine große Oberfläche, auf der die Flecken oder die Verfärbung gehalten werden.

Die bislang verwendeten Zusätze zur Verringerung einer Zahnverfärbung durch kationische, antibakterielle und Belag verhindernde Mittel verringern jedoch im allgemeinen die Aktivität der antibakteriellen Mittel oder deren Fähigkeit, in meßbarem Maße auf den Zahnbelag einzuwirken. Darüber hinaus

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wird die Verfärbung oder Fleckenbildung durch Victainide, wie beispielsweise Victamine C, nämlich Kondensationsprodukte von Ammoniak mit Phosphorpentoxid, sogar in Abwesenheit von kationischen, antibakteriellen und Zahnbelag verhindernden Mittel erhöht; diese und andere Phosphorverbindungen, wie beispielsweise Dinatriumethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure bzw. deren Salze (EHDP) fallen in Gegenwart von antibakteriellen Verbindungen wie Bis-Biguanidinoverbindungen aus und verringern dabei die Zahnbelag verhindernde Wirkung der antibakteriellen Stoffe.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, einen die Keimbildung verhindernder Zusatz vorzuschlagen, der die Fleckenbildung von Zahnschmelz verhindert, die bei Einsatz kationischer oder langkettiger, tertiärer Amine als antibakterielle Mittel auftritt, ohne daß die antibakterielle und Zahnbelag verhindernde Wirksamkeit im wesentlichen nachteilig beeinträchtigt wird.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird daher ein Mundpflegemittel mit einem Gehalt an oral anwendbaren Trägerstoffen, einem kationischen oder langkettigen, tertiären Amin mit antibakteriellen und Zahnbelag verhindernden Eigenschaften und einem Zusatz, der die durch die stickstoffhaltige äntibakterielle und Zahnbelag verhindernde Verbindung verursachten Flecken entfernt, wobei dieser Zusatz eine oder mehrere oder folgenden Verbindungen enthält:

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(A) eine wasserlösliche quaternäre Aminoalkylenphosphonverbindung der folgenden allgemeinen Formel:

R'

R" PO

M_2n ⁺

in der R einen C₁ bis C₃₀ Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest, R' einen C₁ bis C₃₀ Alkyl- oder Alkenylrest, R" einen C₁ bis C- Alkylen- oder Alkenylenrest, η eine Zahl von 1 bis 3 und M ein oral verträgliches Kation bedeuten,

(B) eine wasserlösliche Disphonopyrrolidonverbindung der Formel

R * R

rJ! c C — R

I I ΧοΟ,Ρ — C C =»0

XpCUP N
R

in der die Substituenten R unabhängig Wasserstoff, einen C₁ bis C₆ Alkyl- oder C₂ bis C_g Hydroxyalkylrest und X ein oral verträgliches Kation bedeuten,

(C) eine wasserlösliche N-Methylenphosphonatverbindung der Formel

A' N CH2PO3X2

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in der A¹ -CH₂CH₂OH, -CH₂COOX oder CH₂PO₃X₂ und A" -CH₂CH₂OH oder -CH₂COOX;bedeuten, wobei die Reste A' und A" gleich sind, wenn A¹ nicht -CH₂PO₃X₂ ist, und X ein oral verträgliches Kation bedeutet,

(D) Phosphonessigsäure (PAA) der Formel H₂O₃P-CH₂-COOH oder ein oral verträgliches Salz derselben und

(E) eine oder mehrere wasserlösliche Phosphonverbindungen der Formel

COOH COOH

H-C C-R²

(a)

I £

in der R Wasserstoff, einen C₁ bis C₄ Alkylrest oder und R² -PO₃H₂,

PO₃H₂ PO₃H₂ COOH

R¹ , -C —POoH₂ , -C-R¹

N 1 \

COOH R¹ CH₂PO₃H₂

und vorzugsweise

CH₂-—CH R²

^(b) COOH COOH

2~ ^^PO3^H2

in der R ein -PO₃H₂ und/oder CH^ Rest ist

PO₃H₂ oder ein oral verträgliches Salz dieser Verbindungen ist

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Typische oral verträgliche Kationen sind Wasserstoff, Metalle wie Natrium und Kalium, Ammonium oder C₁ bis C₁₈ mono-, di- und tr!substituiertes Ammonium, z.B. ein Alkanol, der durch Mono-, Di- und Triethanolammonium substituiert ist.

Die bevorzugten Verbindungen der Gruppe (A) sind jene, in denen η = 3 und R' ein niederer Alkylrest von C₁ bis C₆, vorzugsweise C₁ bis C₄ und am besten ein Methylrest und R" Methylen ist. Solche Verbindungen haben die Formel

CH₂PO₃H₂
C_1-6 Alkyl Nς—-CH₂PO₃H₃

CH₂PO₃H

In dieser Formel kann das Kation M beispielsweise Wasserstoff, Alkalimetall wie Natrium, Kalium, Lithium, Ammonium oder substituiertes Ammonium, wie C_1-1Q mono-, dioder trisubstituiertes Ammonium, beispielsweise ein Alkanol, der durch Mono-, Di- und Triethanolammonium substituiert ist, sein.

Geeignete Phosphoncarbonsäuren der Formel (A) sind:

(a) 1-Phosphonoethan-i,2-dicarbonsäure,

(b) 2-Phosphonopropan-2,3-dicarbonsäure,

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(c) 2-Phosphonobutan-2,3-dicarbonsäure,

(d) 1-Phosphonopropan-i,2-dicarbonsäure,

(e) 1-Phosphonopropan-i,2,3-tricarbonsäure,

(f) 1-Phosphonobutan-2,3,4-tr!carbonsäure,

(g) 2-Phosphonobutan-2,3,4-tricarbonsäure, (h) 1-Phosphonobutan-1,2,3-tr!carbonsäure, (i) 2-Phosphonopentan-2,3,4-tricarbonsäure,

(j) 1,1-Diphosphonopropan-2,3-dicarbonsäure,

(k) 1,1-Diphosphonobutan-2,3-dicarbonsäure,

(1) 2,2-Diphosphonobutan-3,4-dicarbonsäure, und

(m) ί, 1 -Diphosphono^-methylpropan^ , 3-dicarbonsäure.

Die unter (a) und (j) angeführten Verbindungen werden bevorzugt.

Die eingangs beschriebenen antibakteriellen Verbindungen, die entweder kationische oder langkettige Amin-Germizide sind, werden in der Regel in solchen Mengen eingesetzt, daß das Mundpflegemittel 0,01 bis 15 Gew.% der Verbindung enthält. Um die gewünschten Stufen der Zahnbelag verhindernden Wirkung zu erreichen, enthält das fertige Mundpflegemittel etwa 0,01 bis etwa 5 Gew.% und am besten 0,2 bis 1 Gew.% dieser Verbindung. Diese Mengen beziehen sich auf die Menge der freien Base der Verbindung.

Die im allgemeinen auf dem Zahnschmelz sich bildenden Flecken werden unerwarteterweise vermieden, wenn die quaternäre Aminoalkylenphosphonsäure oder ihr wasserlösliches Salz

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eingesetzt wird. Diese Stoffe sind die Keimbildung verhindernde Verbindungen. Sie sind von sich aus und selbst bei Abwesenheit von kationischen den Zahnbelag verhindernden antibakteriellen Verbindungen wirksam, um die Bildung von Zahnstein zu reduzieren, ohne den Zahnschmelz übermäßig zu entcalcifizieren. Jedoch sind nicht alle die Keimbildung verhindernde Verbindungen wirksam, um die Entstehung von Flecken durch kationische antibakterielle Stoffe zu vermeiden, während derartige Stoffe es erlauben, die Zahnbelag verhindernde Aktivität zu bewahren.

Zwar offenbart die US-Patentschrift 3 934 002 eine Kombination der oben beschriebenen Bis-Biguanide als Zahnbelag verhindernde Stoffe mit verschiedenen Zahnstein verhindernden Verbindungen, von denen einige Phosphonogruppen enthalten, jedoch entspricht keine dieser Verbindungen den hier eingesetzten Phosphono enthaltenden Zusätzen.

Die am meisten bevorzugten Zusätze der Gruppe (A) sind N-Methylaminotri(methylenphosphonsäure) (hier QUMATMP) und ihre wasserlöslichen Salze, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze. Andere bevorzugte Verbindungen sind N-Ethylaminotri(methylenphosphonsäure), N-n-Propylaminotri(methylenphosphonsäure), N-Methylaminotri(ethylenphosphonsäure) und die wasserlöslichen Salze dieser Säuren, z.B. Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze.

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Mischungen der vorgenannten Verbindungen können in der praktischen Anwendung dieser Erfindung benutzt werden. Diese quaternären Aminoalkylenphosphonate können auf jede Art bereitet werden, beispielsweise gemäß den Lehren des US-Patents 3 925 453, auf dessen Offenbarung hier Bezug genommen wird.

Die Phosphonoverbindungen der Gruppe (B), die am meisten bevorzugt sind, sind Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäure und ihre wasserlöslichen Salze, wie Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze. Andere geeignete Verbindungen sind N-Methylpyrrolidon-5,5-disphosphonsäure, N-Ethylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure, N-Isopropylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure, N-2-Hydroxyethylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure und die wasserlöslichen Salze dieser Säuren, wie Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze.

Mischungen der vorgenannten Diphosphonpyrrolidone können in der praktischen Anwendung dieser Erfindung benutzt werden. Diese Diphosphonpyrrolidonverbindungen können auf jede zweckdienliche Art hergestellt werden, beispielsweise entsprechend der Lehre der DT-AS 2 343 147.

Die am meisten bevorzugten N-Methylenphosphonverbindungen der Gruppe (C) sind Iminodiessigsäure-N-methylenphosphonsäure (hier IDANMPA) und ihre wasserlöslichen Salze, wie Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze. Andere N-Methylenphosphonatverbindungen sind N-Carboxymethyl-amino-

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dxmethylenphosphonsäure, Monoethanol-amino-dimethylenphosphonsäure, Diethanol-amino-methylenphosphonsäure und die wasserlöslichen Salze dieser Säuren, z.B. Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze.

Diese Verbindungen können auch als Mischungen eingesetzt werden.

Diese N-Methylenphosphonsäureverbindungen können auf jede zweckdienliche Art hergestellt werden, beispielsweise entsprechend der Lehre des britischen Patentes 1 394 035.

Die Phosphonocarbonsäuren der Gruppe (E) und ihre Salze können auf jede zweckdienliche Art hergestellt werden, beispielsweise entsprechend der Lehre des britischen Patents 1 394 172.

Die Konzentration der Zusätze, mit denen die Entfernung der durch die stickstoffhaltige antibakterielle Zahnbelag verhindernde Verbindung entstandenen Flecken bewirkt wird, kann in Mundpflegemitteln weit schwanken und liegt in der Regel über 0,01 Gew.%. Es gibt keine obere Konzentrationsgrenze mit Ausnahme jener, die durch Kosten und durch die Unverträglichkeit mit dem Träger bedingt ist. Konzentrationen von 0,01 Gew.% bis 10 Gew.% werden in der Regel benutzt. Mundpflegemittel, die bei gewöhnlichem Gebrauch Zufällig

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verschluckt werden könnten, enthalten vorzugsweise niedrigere Konzentrationen der Flecken verringernden Verbindungen. Gemäß Erfindung enthält daher ein Mundwasser vorzugsweise weniger als 3 Gew.% der Flecken verringernden Stoffe. Zahnpflegemittel, äußerlich anwendbare Lösungen und prophylaktische Pasten, von denen letztere nur nach ärztlicher Vorschrift benutzt werden dürfen, können 0,01 bis 10 Gew.%, vorzugsweise von 0,1 bis 5 Gew.% der Flecken reduzierenden Verbindung enthalten. Das Flecken reduzierende Mittel ist am besten in einem molaren Überschuß, bezogen auf die Menge des antibakteriellen, Zahnbelag verhindernden Stoffes, vorhanden, und zwar, bezogen auf die freie Base, um so am besten die Fleckenbildung durch den antibakteriellen, Zahnbelag verhindernden Stoff zu vermeiden.

Bei den bevorzugten Ausführungen der Erfindung ist das Mundpflegemittel flüssig, wie beispielsweise ein Mundwasser oder ein Mundspülmittel. In solchen Präparaten ist der Träger gewöhnlich eine Wasser/Alkohol-Mischung. Das Verhältnis von Wasser zu Alkohol schwankt gewöhnlich in den Bereichen von 1:1 bis 20:1, vorzugsweise von 3:1 bis 20:1 und am besten von 17:3. Die Gesamtmenge an Wasser/Alkohol-Mischung liegt gewöhnlich im Bereich von 70 bis 99,9 Gew.% des Mundwassers. Der pH-Wert derartiger flüssiger Präparate liegt gewöhnlich im Bereich zwischen 4,5 bis 9 und in der Regel zwischen 5,5 bis 8 und vorzugsweise im Bereich zwischen 6 bis 8. Es ist bemerkenswert, daß das Mittel nach der Er-

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findung den Gebrauch dieser Phosphonoverbindungen bei einem pH-Wert unter 5 erlaubt, ohne dabei den Zahnschmelz im wesentlichen zu entcalcifizieren.

Derartige flüssige Mundpräparate können auch einen oberflächenaktiven Stoff und/oder eine Fluor liefernde Verbindung enthalten.

Bei bestimmten anderen bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung kann das Mundpflegemittel im wesentlichen fest oder pastenförmig sein, z.B. als Zahnpulver, Zahntablette, Zahnpasta oder Zahncreme. Der Träger solcher fester oder pastenförmiger Mundpflegepräparate enthält Poliermittel, wie beispielsweise wasserunlösliches Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalciumphosphat, hydratisiertes oder wasserfreies Dicalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Magnesiumorthophosphat, Trimagnesiumphosphat, Calciumcarbonat, Aluminiumdioxid, hydratisiertes Aluminiumdioxid, Aluminiumsilikat, Zirkoniumsilikat, Siliciumdioxid, Bentonit und deren Mischungen. Bevorzugte Poliermittel sind kristalline Kieselerde mit Teilchengrößen bis zu 5 ,um, einer mittleren Teilchengröße bis zu 1,1 ,um und einer Oberfläche von

50 000 cm /g sowie Silikagel, komplexe amorphe Alkalialuminiumsilikate und hydratisiertes Aluminiumoxid, wie beispielsweise ei. -Aluminiumoxid tr ihydr at.

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Aluminiumdioxid, insbesondere oL-Aluminiumdioxidtrihydrat, mit einem Aluminiumoxidgehalt von 64,9 Gew.%, einem Kieselsäuregehalt von 0,008 Gew.%, einem Eisen(III)oxidgehalt von 0,003 Gew.% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,037 Gew.% bei 11O⁰C und einer spezifischen Dichte von 2,42 und mit einer Teilchengröße, daß 100 % der Teilchen kleiner als 5 ,um und 84 % der Teilchen kleiner als 20 ,um sind, ist besonders geeignet.

Bei Verwendung von klaren Gelen werden als Poliermittel kolloidale Kieselsäure und insbesondere Alkalialuminiumsilikatkomplexe verwendet, da deren Refraktionsindices nahe an denen des Geliermittels-Flüssigkeitssystems einschließlich Wasser und/oder Feuchthaltemittel liegen, die gewöhnlich in Zahnpflegemitteln benutzt werden.

Zahlreiche der sogenannten "wasserunlöslichen" Poliermittel sind anionisch und enthalten geringe Mengen lösliche Anteile; beispielsweise kann das unlösliche Natriummetaphosphat analog Thorpe's, "Dictionary of Applied Chemistry", Band 9, 4. Auflage, Seiten 510 bis 511, hergestellt werden. Geeignete Poliermittel sind ferner Natriummetaphosphat in der Form der Mandrell¹sehen und Kurrol¹sehen Salze. Diese Metaphosphate zeigen nur eine geringfügige Wasserlöslichkeit und werden daher gewöhnlich als unlösliche Metaphosphate bezeichnet, auch wenn sie geringe Mengen, beispielsweise bis zu 4 Gew.%, lösliche Phosphate als Verunreinigungen

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enthalten. Der Anteil an wasserlöslichen Phosphaten, das bei unlöslichem Natriummetaphosphat vermutlich lösliches Natriumtrimetaphosphat ist, kann durch Auswaschen mit Wasser entfernt werden. Die unlöslichen Alkalimetaphosphate werden im allgemeinen in Pulverform mit einer Teilchengröße eingesetzt, bei denen nicht mehr als 1 % des Materials größer als 37 ,um ist.

Das Poliermittel ist im allgemeinen in Mengen von 20 bis 99 Gew.% der Mundpflegepräparate bei Zahnpasten bevorzugt in einer Menge von 20 bis 75 Gew.% und bei Zahnpulver in Mengen von 70 bis 99 Gew.% vorhanden.

Bei pastenförmigen Mundpflegemitteln soll die Kombination des antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Mittels und der Phosphonsäure mit den anderen Komponenten der Zahnpasta verträglich sein. Bei einer Zahnpasta kann der flüssige Träger aus Wasser und einem Feuchthaltemittel meist in einer Menge von 10 bis 90 Gew.% vorliegen, wobei Glycerin, Sorbitol oder Polyethylenglykol als Feuchthaltemittel oder Bindemittel vorhanden sein können. Besonders vorteilhafte, flüssige Bestandteile sind Mischungen aus Wasser, Glycerin und Sorbitol.

Bei klaren Gelen, bei denen der Refraktionsindex beachtet werden muß, werden etwa 3 bis 30 Gew.% Wasser, 0 bis 80 Gew.% Glycerin und 20 bis 80 Gew.% Sorbitol vorzugsweise

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verwendet. Als Geliermittel werden natürliche oder synthetische Gumme oder gumartige Stoffe, wie Irish moss, Natriumcarboxymethylcellulose oder Hydroxyethylcellulose verwendet. Andere Geliermittel sind beispielsweise Gum Tragacanth, Polyvinylpyrrolidon und Stärke. Sie sind im allgemeinen in Mengen bis zu 10 Gew.% und vorzugsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 Gew.% in der Zahnpasta vorhanden. Bevorzugte Geliermittel sind Methylcellulose und Hydroxyethylcellulose. In einer Zahnpasta oder in einer gelförmigen Zahnpasta sind die flüssigen und festen Bestandteile so aufeinander abgestimmt, daß eine cremeförmige oder gelartige Masse erhalten wird, die aus einem unter Druck stehenden Behälter oder aus einer aus Aluminium oder Blei bestehenden zusammendrückbaren Tube auspreßbar ist.

Die festen oder pastenförmigen Mundpflegemittel haben einen pH-Wert von 4,5 bis etwa 9 und im allgemeinen zwischen 5,5 bis 8 und vorzugsweise zwischen 6 und 8, wobei dieser pH-Wert mit einer 20 %-igen Aufschlämmung bestimmt wird. Die Mittel können ferner oberflächenaktive Stoffe und/oder Fluor liefernde Verbindungen enthalten.

In Mundpflegemitteln, wie in Mundspülmitteln und Zahnpasten, ist oft ein oberflächenaktives Mittel vorhanden, das die Schaumbildung fördert. Als Tenside werden vorzugsweise nichtionische Tenside statt anionischer Verbindungen verwendet. Wasserlösliche, nicht-ionische, oberflächenaktiven Stoffe

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sind z.B. Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen, hydrophoben Verbindungen, z.B. mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die "Ethoxamere", die hydrophobe Polyoxyethylengruppen haben; ferner Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid und Fettsäuren, Fettalkoholen, Fettamiden einschließlich Alkoholen wie Sorbitanmonostearat oder Polypropylenoxid.

In den Mundpflegemitteln kann eine Fluor liefernde Verbindung vorhanden sein, die leicht wasserlöslich oder auch voll wasserlöslich ist. Sie sind gekennzeichnet durch ihre Fähigkeit, Fluoridionen in Wasser freizugeben, und gehen keine Reaktionen mit anderen Verbindungen des Mundpflegemittels ein. Geeignete Fluorverbindungen sind z.B. anorganische Fluoridsalze wie lösliche Alkali-, Erdalkali- und Schwermetallsalze, z.B. Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Ammoniumfluorid, Bleifluorid, Kupferfluoride wie Kupfer(I) fluorid, Zinkfluorid, Zinnfluoride wie Zinntetrafluorid oder Zinn(II)chlorfluorid, Bariumfluorid, Natriumfluorsilikat, Ammoniumfluorsilikat, Natriumfluorzirkonat, Natriummonofluorphosphat, Aluminiummono- und -difluorphosphat und fluoriertes Natriumcalciumpyrophosphate. Alkali- und Zinnfluoride wie Natrium- und Zinn(II)fluoride, Natriummonofluorphosphate und ihre Mischungen, besonders Natriumfluorid und Natriummonofluorphosphate werden bevorzugt.

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Die Menge der Fluor liefernden Verbindung hängt von der Art der Verbindung, ihrer Löslichkeit und der Art des Mundpflegemittels ab, wobei die Konzentration im nicht giftigen Bereich liegen muß. Bei festen Mundpflegemitteln wie Zahnpasten oder -pulvern wird soviel an Fluorverbindungen zugesetzt, dafi höchstens etwa 1 Gew.% Fluor freigesetzt werden, vorzugsweise jedoch 0,005 bis 1 und insbesondere 0,1 Gew.% Fluoridionen. Bei Alkalifluoriden und Zinn(II)fluoriden sind diese Komponenten in Mengen bis zu 2 Gew.%, bezogen auf das Gewicht des Gesamtgemisches und vorzugsweise in einer Menge von 0,05 bis 1 Gew.% vorhanden. Natriummonofluorphosphat kann in Mengen bis zu 7,6 Gew.% und insbesondere in Mengen von 0,76 Gew.% vorhanden sein. Bei Mischungen von Natriummonofluorphosphat und Natriumfluorid beträgt das Gewichtsverhältnis etwa 1:1 bis 3:1, bezogen auf den zur Verfügung gestellten Fluoranteil.

Bei Mundwässern oder anderen flüssigen Präparaten ist die

Fluor liefernde Substanz meist in solchen Mengen vorhanden,

daß bis zu 0,13 und vorzugsweise 0,0013 bis 0,1, zweckmäßig

0,0013 bis 0,05 Gew.% Fluoridionen, zur Verfügung gestellt werden.

Die Mundpflegemittel gemäß Erfindung können weitere Zusätze wie Weißmachungsmittel, Konservierungsmittel, Silikone, Chlorophyllverbindungen oder Ammoniak enthaltende Verbindungen wie Harnstoff, Diammoniumphosphat und Mischungen davon ent-

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halten. Diese Zusätze sind in den Mundpflegemitteln in Mengen vorhanden, die im wesentlichen die gewünschten Eigenschaften nicht nachteilig beeinflussen.

Geeignete Aroma- oder Süßungsmittel können auch eingesetzt werden. Geeignete Aromabestandteile sind Aromaöle wie beispielsweise grüne Minze, Pfefferminzöl, Wintergrünöl, Nelkenöl, Salbeiöl, Eukalyptusöl, Majoranöl, Zimtöl, Zitronen- und Orangenöle sowie Methylsalicylate. Geeignete Süßungsmittel sind Saccharose, Lactose, Maltose, Sorbit, Natriumcyclamat, Perillartin und Natriumsaccharin. Aroma- und Süßungsmittel können in den Mundpflegemitteln in Mengen von 0,01 bis 5 Gew.% oder mehr vorhanden sein.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Mundpflegemittel in einem oralen Trägerstoff, der gewöhnlich Wasser enthält, ist es äußerst zweckdienlich oder sogar wesentlich, die Phosphonoadditive zuzufügen, nachdem die anderen Bestandteile, mit Ausnahme vielleicht von etwas Wasser, gemischt oder in Kontakt miteinander gebracht sind, um die Bildung von Präcipitaten zu vermeiden usw.

Beispielsweise kann man ein Mundspülmittel oder Mundwasser dadurch herstellen, daß man Ethanol und Wasser mit Aromaölen, einem nichtionischen Tensid, einem Feuchthaltemittel, einem kationischen antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Mittel

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wie Benzethoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid oder Chlorhexidin, einem Süßungsmittel und Farbstoff vermischt und dann anschließend die Flecken reduzierende Verbindung zusetzt und schließlich noch gegebenenfalls Wasser zufügt.

Bei Herstellung einer gelförmigen Zahnpasta werden das Feuchthaltemittel, die gumartigen Stoffe oder das Verdickungsmittel wie Hydroxyethylzellulose und das Süßungsmittel zu einem Gel verarbeitet, mit Poliermitteln, Aromastoffen und dem antibakteriellen Mittel wie Benzethoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid oder Chlorhexidin vermischt, weiteres Wasser zugegeben und anschließend der Flecken reduzierende Stoff zugesetzt. Bei Verwendung von Natriumcarboxymethylzellulose als Geliermittel kann nach dem Verfahren gemäß US-PS 3 842 168 oder 3 843 779 gearbeitet werden, wobei zum Schluß quaternäre Aminoalkylenphosphonsäureverbindung zugegeben wird.

In der praktischen Anwendung der erfindungsgemäßen Mundpflegemittel wird das Mundwasser oder die Zahnpasta mit dem Gehalt an kationischen oder langkettigen Aminen als antibakterielle Zahnbelag verhindernde sowie den Flecken verringernden Mittel regelmäßig auf den Zahnschmelz aufgebracht, vorzugsweise 3 mal täglich bis 5 mal wöchentlich, bei einem pH-Wert von 4,5 bis 9, im allgemeinen von 5,5 bis 8, vorzugsweise jedoch zwischen 6 bis 8.

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Beispiele 1 bis 3

Es wurde ein Mundwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt und geprüft:

	Gewichtsteile
Aromatisierter Alkohol	15
Pluronic F-108 (Polyalkenoxidblockpolymer)	3
Glycerin	10
Benzethoniumchlorid (BC)	0,075
Natriumsaccharin	0,03
QMATMP	X
Wasser	1 auf 100

pH-Wert 7,0 (eingestellt mit 5 η Natriumhydroxid)

Alle Verbindungen waren frei von sichtbaren Ausfällungen. N-Methylaminotri-(methylenphosphonsäure) (QMATMP) und 10 Teile Wasser wurden den bereits vorher gemischten Bestandteilen zugesetzt.

Die Verfärbungscharakteristik des Mittels in vitro wird in diesem und in den anderen Beispielen wie folgt geprüft:

Fleckentest: 250 g Bovinalbumin (dreimal kristallisiert) werden mit 2 g Hydroxyapatit (HAP)-Pulver (Biogel) vermischt, das als Schicht für die Fleckenbildung dient, während die Proteine

801901/0762

die Zahnhaut simulieren und als Aminquelle dienen. Das Mundspülmittel wird der Mischung zugesetzt und anschließend mit 7,5 %igem unterschiedlich gepuffertem Acetaldehyd versetzt, das als Carbonylquelle dient. Die Mischung wird 18 Stunden bei 37°C geschüttelt. Das Flecken enthaltende Hydroxyapatit (HAP) wird von der Lösung abfiltriert und bei 37 C getrocknet. Die Farbe am Pulver wird mit Hilfe des Gardner-Farbdifferenzmeters abgelesen. Vor und nachdem das Testmittel dem gefärbten Material unterworfen wird, werden Farbstufen am Gardner-Farbdifferenzmeter bestimmt.

Die folgende Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Fleckenverhinderung, wenn die angeführten Mengen (x) von QMATMP bei dem obigen Mundwasser angewendet werden.

Tabelle 1 - Fleckenverhinderung

Beispiel	Teile (x) QMATMP	Reflexion	Reflexions differenz
1	0	41,0	0
2	0,1	56,0	15,0
3	0,2	58,0	17,0

Die obigen Ergebnisse bestätigen deutlich, daß diese quater- nären Aminoalkylenphosphonsäureverbindungen, gezeigt am

809608/0762

Beispiel von QMATMP, wesentlich und bedeutsam die Fleckenbildung verringern, die gewöhnlich durch BC verursacht wird. Diese Tests wurden bei einem auf 7,0 eingestellten pH-Wert durchgeführt, der pH-Wert vor der Einstellung bewegte sich zwischen 4 bis 4,8. Zusammensetzungen mit eingestelltem pH-Wert zwischen 5 und 8 liefern ähnliche Ergebnisse.

Beispiele 4 bis 7

Es wurden äquivalente Mengen der folgenden Phosphonoverbindungen anstelle des in den Beispielen 2 und 3 angewandten QMATMP eingesetzt, wobei Präparate erhalten wurden, die ebenfalls unerwartet eine Verringerung der Zahnverfärbungen bewirkten.

Beispiel Quaternäre Aminoalkylenphosphonate

4 N-Ethylaminotri-(methylenphosphonsäure)

5 N-Isobutylaminotri-(methylenphosphonsäure)

6 N-Ethylaminotri-(ethylenphosphonsäure)

7 N-Methylaminotri-(butylenphosphonsäure)

Beispiele 8 bis 14

Es wurden äquivalente Mengen der folgenden antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Stoffe anstelle des in den Beispielen 2 bis 7 eingesetzten BC verwendet, wobei Präparate erhalten wurden, die ebenfalls unerwartet Verringerungen der Zahnverfärbungen bewirkten.

809808/0762

Beispiel Antibakterieller Zahnbelag verhindernder Stoff

8 Chlorhexidin-diacetat

9 Chlorhexidin-digluconat

10 Alexidin-dihydrochlorid

11 Dodecyltrimethyl-aminoniumbromid

12 Benzyldimethylstearyl-ammoniumchlorid

13 Cetylpyridiniumchlorid

CH₂CH₂OH CH₂CH₂OH 1 4 C_{1 2-1} Q-AlKyI-N-CH₂CH₂N-^-CH₂CH₂OH

Es ist bemerkenswert, daß die Zahnbelag verhindernde Aktivität der oben angeführten Zusammensetzungen mit den angegebenen quaternären Aminoalkylenphosphonverbindungen im wesentlichen gleich den entsprechenden Zusammensetzungen ist, die solche Verbindungen auslassen.

Beispiele 15 bis 16

Die folgenden Zusammensetzungen sind Zahnpasten mit Zahnbelag verhindernder Aktivität und verringerter Verfärbung.

809801/0762

	Beispiele	15	16
	30	30
Hydratisiertes Aluminiumoxid	16	16
Glycerin	6	6
Sorbitol (70 %)	3	3
Pluronic F-108	1,2	1,2
Hydroxyethy1zellulose	0,5
Benzethoniumchlorid		4,725
Chlorhexidindigluconat (20 %)	2	2
QMATMP	0,17	0,17
Natriumsaccharin	0,8	0,8
Aromastoffe	1 auf 100 1	auf 100
Wasser

Beispiele 17 bis 23

Es wurde ein basisches Mundwasser hergestellt und wie folgt geprüft:

Mundwasser Gewichtsteile

Aromatisierter Alkohol 15

Pluronic F108 (Polyalkenoxidblockpolymer) 3

Glycerin 10

Benzethoniumchlorid (BC) 0,075

Natriumsaccharin 0,03

Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäure (PYDP) χ

Wasser 1 auf 1OO pH-Wert 7,0 (eingestellt mit 5 η NaOH)

Erscheinung, Stabilität klar

809808/0762

Das PYDP und 10 Gewichtsteile Wasser wurden den vorher gemischten Bestandteilen zugefügt.

Die folgende Tabelle 1 zeigt die in vitro erhaltenen Ergebnisse über Fleckenverhinderung, wenn die angegebenen Mengen (x) von PYDP in dem obigen Mundwasser angewandt werden.

Tabelle 1 - Fleckenverhinderung

Beispiele	Phosphon- verbindung	Gewichts teile (x)	Reflexion	Reflexions differenz
17	—	0	40,0	0
18	PYDP	0,1	52,0	12,0
19	PYDP	0,2	55,0	15,0
20	PYDP	0,3	50,0	10,0
21	PYDP	0,4	54,0	14,0
22	PYDP	0,5	52,0	12,0
23	PYDP	1,0	51 ,0	11 ,0

Die obigen Resultate bestätigen eindeutig, daß die Pyrrolidondiphosphonsäurezusätze der vorliegenden Erfindung, wie hier an der Verbindung PYDP gezeigt, wesentlich die Zahnfärbung verringern, die gewöhnlich durch BC hervorgerufen wird. Die Teste wurden bei einem auf 7,0 eingestellten pH-Wert der Zusammensetzung durchgeführt, der pH-Wert vor der Einstellung lag zwischen 3,5 bis 4,6. Zusammensetzungen mit eingestelltem pH-Wert schwankten zwischen 5 und 8 und lieferten ähnliche Ergebnisse.

809808/0762

Beispiele 24 bis 30

Ein Einsatz von äquivalenten Mengen der folgenden Phosphonverbindungen für das in den Beispielen 2 bis 7 angewandte PYDP liefern Zusammensetzungen, die ebenfalls unerwartet Verringerungen der Zahnverfärbungen hervorrufen.

Beispiele Phosphonoverbindungen

24 N-Methylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure

25 N-Ethylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure

26 N-Butylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure

27 N-(2-Hydroxyethyl)-pyrrolidon-5,5-diphosphonsäure

28 3-Butylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure

29 3,4-Tetramethylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure

30 4,4-Diethylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure

Beispiele 31 bis 36

Ein Ersatz äquivalenter Mengen der folgenden antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Stoffe für das in den Beispielen 18 bis 30 verwendete BC liefern Zusammensetzungen, die ebenfalls unerwartet Verringerungen der Zahnverfärbungen hervorrufen.

•09808/0762

Beispiel Antibakterieller Zahnbelag verhindernder Stoff

31 Chlorhexidin-diacetat

32 Chlorhexidin-digluconat

33 Dodecyltrimethyl-anunoniumbromid

34 Cetylpyridiniumchlorid

CH₂CH₃OH XH₂CH₂OH

35 C₁₂_₁₈-Alkyl-N-CH₂CH₂N^—-CH₂CH₂OH

36 Alexidindihydrochlorid

Beispiele 37 bis 38

Die folgenden Zusammensetzungen sind Beispiele von Zahnpasten mit Zahnbelag verhindernder Aktivität und verringerter Verfärbung:

	Beispiele	37	38
	30	30
Hydratisiertes Aluminiumoxid	16	16
Glycerin	6	6
Sorbitol (70 %)	3	3
Pluronic F-108	1,2	1,2
Hydroxyethylzellulose	0,5	—
Benzethoniumchlorid	—	4,725
Chlorhexidindigluconat (20 %)	2	2
PYDP	0,17	0,17
Natriumsaccharin	0,8	0,8
Aromastoffe	1 auf 100	100
Wasser

809803/0762

Beispiele 39 bis 45

Eine Mundwasserzusammensetzung wurde hergestellt und wie folgt geprüft:

Gewichtsteile

Aromatisierter Alkohol 15

Pluronic F-108 (Polyalkenoxidblockpower) 3

Glycerin 10

Benzethoniumchlorid (BC) 0,075

Natriumsaccharin 0,03

IDANMPA χ

Wasser 1 auf

pH-Wert 7,0 (eingestellt mit 5 η Natriumhydroxid)

Alle Verbindungen sind frei von sichtbarer Ausfällung. Die Verbindung IDANMPA und 10 Gewichtsteile Wasser wurden den anderen vorher gemischten Bestandteilen zugefügt. Farbabstufungen wurden in vitro am Gardner-Farbdifferenzmeter bestimmt und zwar wurde das Testmittel vor und danach mit dem gefärbten Material verglichen. Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse der Fleckenverringerung, wenn die angegebenen Mengen (x) der Verbindung IDANMPA in der obigen Mundwasserzusammensetzung angewandt wurden.

809808/0762

Tabelle 1 - Fleckenverringerung

Beispiele	Gewichtsteile (x) IDANMPA	Reflexion	Reflexions differenz
39	0	40,0	0
40	0,1	52,0	12,0
41	0,2	56,0	16,0
42	0,3	57,0	17,0
43	0,4	51,0	11 ,0
44	0,5	58,0	18,0
45	1,0	57,0	17,0

Die obigen Ergebnisse bestätigen eindeutig, daß die N-Methylenphosphonatzusätze der vorliegenden Erfindung, wie am Beispiel von IDANMPA gezeigt, wesentlich und bedeutsam die Zahnverfärbung unterdrücken, die gewöhnlich durch BC hervorgerufen wird. Die Teste wurden bei einem auf 7,0 eingestellten pH-Wert durchgeführt, der pH-Wert vor der Einstellung schwankte zwischen 3,5 und 4,8. Zusammensetzungen mit eingestelltem pH-Wert schwankten zwischen 5 und 8 und lieferten ähnliche Ergebnisse.

Beispiele 46 bis 48

Durch Ersatz äquivalenter Mengen der folgenden Phosphonverbindungen für die in den Beispielen 2 bis 7 verwendete Verbindung IDANMPA wurden Zusammensetzungen erhalten, die ebenfalls unerwartet Verringerungen in der Zahnverfärbung hervorriefen.

149801/0762

Beispiele N-Methylenphosphonate

4 6 N-Carboxymethyl-amino-di-methylen-

phosphonsäure

4 7 N-Hydroxyethylamino-di-methylen-

phosphonsäure

48 N,N-Dihydroxyethy1-amino-methylen-

phosphonsäure

Beispiele 49 und 55

Es wurden äquivalente Mengen der folgenden antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Stoffe für die in den Beispielen angewandte Verbindung BC verwendet; die Präparate bewirkten ebenfalls eine unerwartete Verringerung der Zahnverfärbungen.

Beispiele Antibakterieller Zahnbelag verhindernder Stoff

49 Chlorhexidindiacetat

50 Chlorhexidindigluconat

51 Alexidindihydrochlorid

52 Dodecyltrimethyl-ammoniumbromid

53 Benzyldimethylstearyl-ammohiumchlorid

54 Cetylpyridiniurachlorid

CH₂CH₂OH ,CH₂CH₂OH

55 C_{1 2-1} g-Alky 1-N-CH₂CH₂N^-CH₂CH₂OH

Es ist weiter bemerkenswert, daß die Zahnbelag verhindernde Aktivität der oben angeführten Zusammensetzungen mit den

•09801/0762

angegebenen Phosphonoverbindungen im wesentlichen den entsprechenden Zusammensetzungen gleich ist, die keine solchen Verbindungen enthalten.

Beispiel 56 bis 57

	Beispiele	56	57	Gewichtsteile	30	30
		16	16
	6	6
Hydratisiertes Aluminiumoxid	3	3
Glycerin	1,2	1,2
Sorbitol (70 %)	0,5
Pluronic F-108		4,725
HydroxyethylZellulose	2	2
Benzethoniumchlorid	0,17	0,17
Chlorhexidindigluconat (20 %)	0,8	0,8
IDANMPA	1 auf 100 1	auf 100
Natriumsaccharin
Aromastoffe
Wasser

Beispiele 58 bis 64

Die folgende Mundwasserzusammensetzung wurde hergestellt und geprüft.

80980^/0762

Mundwasserzusammensetzung

Aromatisierter Alkohol

Pluronic F 108 (Polyalkenoxidblockpolymer)

Glycerin

Benzethoniumchlorid (BC) Natriumsaccharin

Phosphonessigsäure (PAA) Wasser

pH-Wert 7,0 (eingestellt mit 5 η NaOH) Erscheinung, Stabilität

Gewichtsteile

15	075
3	03
10
0,	100
0,
X
1 auf

klar

Die Verbindung PAA und 10 Gewichtsteile Wasser wurden den vorher gemischten Bestandteilen zugesetzt.

Die folgende Tabelle 1 zeigt die in vitro gewonnenen Ergebnisse der Fleckenverhinderung, wenn die angegebenen Mengen (x) der Verbindung PAA in den obigen Mundwässern angewandt werden.

Tabelle 1 - Fleckenverhinderung

Beispiel	Gewichtsteile (x) PAA	Reflexion	Reflexions differenz
58	0	39,0	0
59	0,1	56,0	17,0
60	0,2	54,0	15,0
61	0,3	56,0	17,0
62	0,4	53,0	14,0
63	0,5	55,0	16,0
64	1,0	53,0	14,0

809808/0762

Die obigen Ergebnisse bestätigen eindeutig, daß die Verbindung PAA bei allen Konzentrationen von χ wesentlich und bedeutsam die Zahnverfärbung reduziert, die gewöhnlich durch die Verbindung BC hervorgerufen wird. Die Teste werden bei einem auf 7,0 eingestellten pH-Wert durchgeführt, der pH-Wert vor der Einstellung schwankte zwischen etwa 3,5 bis 4,6. Zusammensetzungen mit eingestelltem pH-Wert schwankten zwischen 5 bis 8 und lieferten ähnliche Ergebnisse.

Beispiele 65 bis 71

Durch Ersatz äquivalenter Mengen der folgenden antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Stoffe für die in den Beispielen 2 bis 7 angegebene Verbindung BC wurden Zusammensetzungen erhalten, die ebenfalls unerwartet Verringerungen der Zahnverfärbungen hervorriefen.

Beispiele Antibakterieller Zahnbelag verhindernder Stoff

65 Chlorhexidindiacetat

66 Chlorhexidindigluconat

67 Alexidindihydrochlorid

68 Dodecyltrimethyl-ammoniumbromid

69 Benzyldimethylstearyl-ammoniumchlorid

70 Cetylpyridiniumchlorid

CH₂CH₂OH XrH₂CH₂OH 71 C_12-18-Alky1-N-CH₂CH₂N-CH₂CH₂OH

809808/0762

Es ist weiter bemerkenswert, daß die Zahnbelag verhindernde Aktivität der oben angeführten PAA enthaltenden Zusammensetzungen im wesentlichen den entsprechenden Zusammensetzungen ohne die Verbindung PAA gleich ist.

Die folgenden Zusammensetzungen sind Beispiele von Zahnpasten mit Zahnbelag verhindernder Aktivität und reduzierter Verfärbung.

Beispiele 72 73

Hydratisiertes Aluminiumoxid Glycerin

Sorbitol (70 %) Pluronic F-108 Hydroxyethylzellulose Benzethoniumchlorid Chlorhexidindigluconat (20 %) Phosphonoessigsäure Natriumsaccharin Aromastoffe

Wasser 1 auf 100 1 auf 100

Beispiele 74 bis 99

In den folgenden Beispielen wurde ein basisches Mundwasser hergestellt und wie folgt geprüft:

Gewichtsteile	30
30	16
16	6
6	3
3	1,2
1,2
0,5	4,725
	2
2	0,17
0,17	0,8
0,8

809808/0762

MundwasserZusammensetzung Gewichtsteile

Aromatisierter Alkohol 1 5

Pluronic F-1O8 (Polyalkenoxidblockpolymer) 3

Glycerin 10

Benzethoniumchlorid (BC) 0,07 5

Natriumsaccharin 0,03

Phosphon enthaltende Verbindung χ

Wasser 1 auf pH-Wert 7,0 (eingestellt mit 5 η NaOH)

Erscheinung, Stabilität klar

Die Phosphonoverbindung und 10 Gewichtsteile Wasser wurden den vorher gemischten Bestandteilen zugefügt.

Die folgende Tabelle 1 zeigt die in vitro gewonnenen Ergebnisse der Fleckenverhinderung, wenn die angegebenen Mengen (x) der angeführten Phosphonverbindung ih dem obigen Mundwasser eingesetzt werden.

809808/0762

Tabelle 1 - Fleckenverhinderung

Beispiel	Phosphono- verbindung	Gewichts teile (x)	Reflexion	Reflexions differenz
75	-	0	40,0	0
76	DPPD*	0,1	45,0	5,0
77	Il	0,2	49,0	7,0
78	Il	0,3	53,0	13,0
79	■1	0,4	60,0	20,0
80	fl	0,5	53,0	13,0
81	If	1,0	56,0	16,0
82	PEDA**	0,1	43,0	3,0
83	Il	0,2	54,0	14,0
84	Il	0,3	58,0	18,0
85	Il	0,4	52,0	12,0
86	Il	0,5	54,0	14,0
87	Il	0,6	60,0	20,0
88	Il	1,0	51 ,0	11 ,0

1,1-Diphosphonopropan-2,3-dicarbonsäure 1-Phosphonoethan-1,2-dicarbonsäure

Die obigen Ergebnisse bestätigen eindeutig, daß die Phosphonoalkanpolycarbonsäurezusätze der vorliegenden Erfindung, wie an den Beispielen DPPD und PEDA gezeigt, die Zahnverfärbung erheblich verringern, die gewöhnlich durch die Verbindung BC hervorgerufen wird. Die Teste werden bei einem auf 7,0 eingestellten pH-Wert durchgeführt; der pH-Wert vor der Einstellung schwankte zwischen 3,5 bis 5,0. Zusammensetzungen mit eingestelltem pH-Wert schwankten zwischen 5 und 8 und lieferten ähnliche Ergebnisse.

809800/0762

Durch Ersatz äquivalenter Mengen der folgenden Phosphonoverbindungen, wie sie für die in den Beispielen 75 bis angewandt wurden, erhielt man Zusammensetzungen, die ebenfalls eine unerwartete Verringerung der Zahnverfärbungen hervorriefen.

Beispiel Phosphono enthaltende Verbindung

89 2-Phosphonopropan-2,3-dicarbonsäure

90 2-Phosphonobutan-2,3-dicarbonsäure

91 1,1-Diphosphonobutan-2,3-dicarbonsäure

92 1-Phosphonopropan-1,2,3-tricarbonsäure

93 2-Phosphonobutan-2,3,4-tricarbonsäure

Durch Ersatz äquivalenter Mengen der folgenden antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Stoffe für das in den Beispielen bis 93 verwendete BC wurden Zusammensetzungen erhalten, die ebenfalls eine unerwartete Verringerung der Zahnverfärbung hervorriefen.

Beispiel Antibakterieller Zahnbelag verhindernder Stoff

94 Chlorhexidindiacetat

95 Chlorhexidindigluconat

96 Dodecyltrimethyl-ammoniumbromid

97 Cetylpyridiniumchlorid

CH₂CH₂OH ^,CH₂CH₂OH

98 CH_12-1 Q-Alkyl-N-CHjCH^^—CH₂CH₂OH

99 Alexidindihydrochlorid

809808/0762

Es ist weiter bemerkenswert, daß die in vitro gewonnene Zahnbelag verhindernde Aktivität der obigen Zusammensetzungen mit den angegebenen Phosphono enthaltenden Zusatzverbindungen im wesentlichen den entsprechenden Zusammensetzungen gleich ist, die solche Verbindungen auslassen.

Beispiel 100

In vivo Teste für die Zahnbelag und Flecken verhindernde Aktivität wurden an Versuchshunden mit dem Mundwasser gemäß Beispiel 6 durchgeführt, das 0,075 Gewichtsteile der Verbindung BC und 0,5 Gewichtsteile der Verbindung DPPD enthielt und ferner mit einer Kontrollzusammensetzung gemäß Beispiel 1, die 0,075 Teile BC und kein DPPD enthielt und einem Placebo-Mundwasser, das frei von beiden Verbindungen BC und DPPD war. Die Versuchshunde wurden anfänglich zahnprophylaktisch behandelt, um bestehende weiche und harte Zahnablagerungen zu entfernen. Es wurde eine Indikationslösung benutzt, um die vollständige Entfernung zu gewährleisten. Ihre Anwendung erfolgte durch leichtes Besprühen zweimal täglich, 5 Tage wöchentlich in einem Zeitraum von 6 Wochen. Die Fleckenbildung wurde relativ durch Beobachtung des Rachenraumes bewertet. Der Zahnbelag wurde nach Besprühen der Zähne mit der Lösung ermittelt. Die Ergebnisse sind wie folgt:

809808/0762

Placebo

Kontrolle
(+BC)

+BC+DPPD

Anzahl

der

Versuchshunde

7
8

durchschnitt licher Belag

2,4

1,8 1,8

durchschnitt liche Fleckenbildung

0,38

0,53 0,32

Fleckenunterschied verglichen mit Placebo

+39,4 % -42,3 %

Aus den genannten Ergebnissen wird deutlich, daß die Phosphonoverbindungen gemäß Erfindung, wie am Beispiel von DPPD gezeigt, wesentlich und bedeutsam die Zahnverfärbung um 42,3 % reduzieren, die durch die antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Stoffe, wie kationisches BC verursacht waren. Die Verfärbungen wurden auch gegenüber dem Placebo reduziert. Diese Ergebnisse zeigen auch, daß derartige Zusätze nicht die Zahnbelag verhindernde Aktivität der Flecken produzierenden antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Stoffe beeinflussen.

Beispiele 101 bis 102

Die folgenden Zusammensetzungen sind Beispiele von Zahnpasten mit Zahnbelag verhindernder Aktivität und reduzierter Verfärbung:

109101/0762

	Beispiele	101	102
	Gewichtsteile
	30	30
Hydratisiertes Aluminiumoxid	16	16
Glycerin	6	6
Sorbitol (70 %)	3	3
Pluronic F-108	1,2	1,2
HydroxyethyIZellulose	0,5	-
Benzethoniumchlorid	-	4,725
Chlorhexidindigluconat (20 %)	2	2
DPPD	0,17	0,17
Natriumsaccharin	0,8	0,8
Aromastoffe	1 auf 100 1	auf 100
Wasser

ue:s:bü:kö

IOMtt/*7ia

Claims

Patentansprüche

1. Mundpflegemittel mit einem Gehalt an wenigstens einer stickstoffhaltigen antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Verbindung aus der Gruppe der kationischen antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Verbindungen und langkettigen Aminen mit einem Alkylrest von 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Verringerung der Flecken, die durch die stickstoffhaltigen Zahnbelag verhindernde Verbindung erzeugt werden, eine oder mehrere der folgenden Verbindung enthält: (A) eine wasserlösliche, quaternäre Aminoalkylenphosphonverbindung der Formel

' 809808/0762

R 3-n

R" PO₃ *

2n - ι ORIGINAL INSPECTED

in der R einen C₁ bis C₃₀ Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest, R¹ einen C₁ bis C₃₀ Alkyl- oder Alkenylrest, R" einen C₁ bis C₃ Alkylen- oder Alkenylenrest, η eine Zahl von 1 bis 3 und M ein oral verträgliches Kation bedeuten,

(B) eine wasserlösliche Diphosphonopyrrolidonverbindung der Formel

R—C C-R

I I
λ^Ρ ^C

in der die Substituenten R unabhängig Wasserstoff, einen C₁ bis Cg Alkyl- oder C₃ bis C_g Hydroxyalkylrest und X ein oral verträgliches Kation bedeuten,

(C) eine wasserlösliche N-Methylenphosphonatverbindung der Formel

N^-CH₂PO₃X

in der A¹ -CH₂CH₂OH, -CH₂COOX oder CH₂PO₃X₃ und A" -CH₃CH₂OH oder -CH₃COOX bedeuten, wobei die Reste A¹ und A" gleich sind, wenn nicht -CH₃PO₃X₃ ist und X ein oral verträgliches Kation bedeutet,

809808/0762

(D) Phosphonessigsäure (PAA) der Formel H₂O₃P-CH₂-COOH oder ein oral verträgliches Salz derselben, und

(E) eine oder mehrere wasserlösliche Phosphonverbindungen der Formel

COOH COOH (a) H-C

C H i

ύ¹

in der R Wasserstoff, einen C₁ bis C. Alkylrest oder

(CH₀). -COOH und R -PO,H_, i 1—/ ο Z

PO₃H₂ PO₃H₂ COOH

-C—^R^x , -C—POoHo . oder -C R

CO

OH R¹ CH₂PO₃H₂

und vorzugsweise

CH CH R²

^(b) COOH COOH

PO₃H₂

2 '

in der R ein -ΡΟ,,Η- und/oder CH^ Rest

^{3 2} ^H

oder ein oral verträgliches Salz dieser Verbindungen ist.

109800/0762

2. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die antibakterielle Zahnbelag verhindernde Verbindung in Mengen von 0,001 bis 15 Gew.%, bezogen auf die freie Base enthält und die quaternäre Aminoalkylenphosphonverbindung in Mengen von 0,01 bis 10 Gew.% enthält.

3. Mundpflegemittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es die antibakterielle Zahnbelag verhindernde Verbindung in Mengen von 0,01 bis 5 Gew.%, bezogen auf die freie Base enthält, und daß die quaternäre Aminoalkylenphosphonverbindung einen molaren Überschuß gegenüber dieser Verbindung vorhanden ist.

4. Mundpflegemittel nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die den antibakteriellen Zahnbelag verhindernde Verbindung ein substituiertes Guanidin ist.

5. Mundpflegemittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die antibakterielle Zahnbelag verhindernde Verbindung ein pharmazeutisch verträgliches, wasserlösliches Salz des Chlorhexidine und/oder Alexidins ist.

6. Mundpflegemittel nach den Anprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die antibakterielle Zahnbelag verhindernde Verbindung ein Benzethoniumchlorid ist.

809801/0762

7. Hundpflegemittel nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die antibakterielle Zahnbelag verhindernde Verbindung eine quaternäre Ammoniumverbindung ist, die 1 bis 2 Alkylreste mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen enthält.

8. Mundpflegemittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die antibakterielle Zahnbelag verhindernde Verbindung ein Cetylpyridxniumchlorid ist.

9. Mundpflegemittel nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Flecken reduzierende Verbindung die Formel hat:

'CH₀PCKH₀

10. Mundpflegemittel nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Flecken verringernde Verbindung eine Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäure oder ein oral verträgliches desselben ist.

11. Mundpflegemittel nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Flecken verringernde Verbindung die Formel hat:

CH₂PO₃X₂ N ~— CH₂COOX CH^COOX

in der X ein oral vertragliches Kation darstellt.

12. Mundpflegemittel nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Flecken verringernde Verbindung Phosphonoessigsäure oder ein oral verträgliches Salz dieser ist.

13. Mundpflegemittel nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Flecken verringernde Verbindung 1,1-Diphosphonopropan-2,3-dicarbonsäure oder 1-Phosphonoethan-1,2-dicarbonsäure oder ein oral verträgliches Salz dieser ist.

14. Mundpflegemittel nach den Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß es als Trägerstoff einen wasserlöslichen Alkohol enthält und einen pH-Wert zwischen 4,5 bis 9 hat.

15. Mundpflegemittel nach den Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß es einen flüssigen Träger, ein Geliermittel und ein dental verträgliches Poliermaterial enthält und eine Zahnpasta mit pH-Werten zwischen 4 und 4,5 bis 9 ist.

16. Mundwasser nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es, bezogen auf die freie Base, 0,01 bis 5 Gew.% Benzethoniumchlorid enthält und einen molaren Überschuß im Bereich von 0,1 bis 5 % der Flecken verringernden Verbindung enthält.

•01101/0762

17. Mundspülmittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es O,01 bis 5 Gew.%, bezogen auf die freie Base eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Chlorhexidinsalzes, enthält und relativ dazu einen molaren Überschuß im Bereich von 0,1 bis 5 Gew.% der Flekken verringernden Verbindung enthält.

•09801/0762