SE8900372A0 - Antibakteriell munvårdskomposition - Google Patents

Description

bakteriella medel av denna typ är de som nämnas l t.ex. de amerikanska oaten- ten 2 98k 639» 3 325 b02, 3 #31 203 och 3 703 S83 och brlttíska natentet l 3l9 336- Andra antlbakteriella piaquehämmande kvaternära ammoniumfäreningar innefattar de l vilka en eller tvâ av substituenterna på det kvaternära kväve: har en kolkedjelängd (typiskt alkylgruppl av omkring 8 - 20 och typiskt l0 - 18 kol- atomer, medan de resterande substituenterna har ett lägre antal kolatcmer (typiskt alkyl~ eller bensyigrupo), såsom l - 7 kolatomer och typiskt metyl- eller etylgruoper. Dodecyitrlmetylammoniumbromid, bensyldlmetylstearylammonium- kiorid, cetylpyridinlumkiorid och kvaternlserad 5-amino-l,3-bis-(2-etylhexyl)- 5-metylhexahydropyrimldln är typiska kvaternära ammonlumförenlngar som utgör antlbakterielia medel, ' Andra typer av katjonlska antlbakterielia medel, som är dnskvärda för inför- llvnlng i munvårdskompositloner för att befrämja munhyglenen genom att minska plaquebiidnlngen utgöres av amldinerna, såsom de substituerade guanldinerna, t.ex. klorhexidln och den motsvarande föreningen, alexidln, som har 2-etyi- hexylgrupper i stället för klorfenylgrupper, och andra bis~blguanider. såsom de som beskrivas l tyska patentansökan P 2 332 383 (publicerad lfl januari i97ü), som anger följande formel: a :en m: nu :m a' , I li il H Il I A-(x)z-w-c-nH-c-xn(cH2)n-nH-c-nll~c-n-(x*):Hm l vilken formel A och A' betecknar, allt efter omständigheterna, antingen il) en fenyiradikal, som såsom substituent kan lnnehålia upp till 2 aikyl~ ei- ler alkoxigrupper med från l upp tlli omkring ü kolatomer, en kvävegruop eller en halogenatom, (2) en alkyigrupp som innehåller från 1 till omkring lå kol- atomer, eller (3) alicykllska grupper med från 4 till omkring l2 kolatomer, X och X' kan, alltefter omständigheterna, representera en alkylenradikai med l - 3 kolatomer, z och 2' är, alltefter omständigheterna, antingen 9 eller l, R och R' kan, alltefter omständigheterna, representera antingen väte, en aikyl- radikal med från l till omkring i2 kolatomer eller en aralkylradikal med från 7 till omkring i2 koiatomer, n är ett heltal av från 2 till och med 12 och polymetylenkedjan (CH2ln kan vara avbruten med upp till 5 eter-, tloeter-, nano nu unna nun; an 1 c c c o a n svan a a n n v se u nu.. n f syl- eller naftylgrupper, vilka föreningar är tlllgängllga som farmaceutlskt lânollga salter. Ytterligare substltuerade guanldlner är: N'-(ü-klorbensvl)- N:-{2,ü-dlklorbensyl)-bíguanld; p-klorbensylblguanld, b-klorbenshydrylguanyl- 5 karbamld; N-3-lauroxlpropyl-N -p-klorbensylblguanld; 5,6-dlklor-2-guanidohens- i~aaaz°|; och a-p-klarfenyl-M5-laurylblguanld.

Se långkedjiga tertlära amlnerna besitter också antibakterlell och plaque- hânnande aktivitet. Sådana antlbakterlella medel inkluderar tertlära amlner, saw har en fettalkylgrupp (typiskt l2 - l3 kolatomer) och 2 poly-(oxíetylen)- ;*4oper kopplade tlll kvdvet (typiskt lnnehållande totalt från 2 till S0 eten- atígrupper per nolekyl) och salter därav med syror och förenlngar med struktur- ?:rneln (m2 / Rrfl-CHZCHZCHZN CH20)zH I/,/-(tH2cH2c)XH (cH2cH2o)yH i vilken formel R är en fettalkylgrupp lnnehållande l2 - l8 uolatomer och x. v :ch z är totalt 3 eller högre, jämte salter därav. I allmänhet Föredrages tszjonlska medel för deras plaquehämmande effektlvltet. :en antlbakterlella plaquehämmafldêförenlngen är företrädesvis en som har en anzibakteriell aktivitet av sådant slag att dess fenolkoefflclent ligger väl l¿er 59, mer föredraget väl över l00, såsom ovanför omkring 200 eller mer för S. aureus. Exemoelvls anges fenolkoefflclenten (A.0.A.C.) för bensetonlum- kïsrld av tillverkaren utgöra älfl för S. aureus. Det katjonlska antlbakterlel- la medlet är l allmänhet ett monomermaterlal (eller eventuellt ett dlmermate~ ršal) med en molekylvikt väl under 2000. såsom mlndre än omkring löflfl. Det l gger emellertld inom uppflnnlngens vldare ram att använda ett polymerlskt kazjonlskt antibakterlellt medel. Det katjonlska antlbakterlella medlet tlll- Fïres företrädesvis i form av ett oralt accepterbart salt därav, såsom klorld, tranld, sulfat, alkylsulfonat, såsom metylsulfonat och etylsulfonat, fenyl- s;ifonat, såsom p-metylfenylsulfonat. nltrat. acetat, glukonat, etc.

De katjonlska antibakteriella medlen och de antlbakterlella medlen l forn av ångkedjlga tertlära amlner befrämjar på ett effektivt sätt munhyglenen, sär- a »ene se eoøo role a; e 4 e e e :nen e :and skilt genom att avlägsna olaque. Det har emellertid uppmärksammats att deras _användnlng leder till nedfläckning av tandytorna eller missfärgning av annat slag än den som uopkommer genom normal kontakt hos tandytorna med mat, läske- drycker, tobak, etc.

Anledningen till att det bildas sådan tandnedfläckning l närvaro av antibakte- riella plaquehämmande medel har inte klart fastställts. Human tandemalj täc- kes normalt av en protelnhaltlg hinna (som härrör från salivproteln) över vil- ken det kan finnas ett lager av bakterlepbque.Emaljen Innehåller en höq halt (omkring 95 Z) hydroxiapatlt, som innefattar Caëz-och P0h_3-joner. l från- varo av tandplaque kan ytterligare Ca+2- och Püh-3-joner, särskilt från sall- ven. avsättas på tandhlnnan på emaljen och sådana avsättningar kan innefatta färgämnen som till sist fläckar ned tanden såsom en förkalkad avsättning på denna. Det kan ligga så till att eftersom de katjonlska antibakterlella medlen eller de antlbakterlella medlen l form av långkedjlga tertlära amlner avlägs- nar plaque, denaturerar de också protein från sailven l munhålan och det de- naturerade proteinet kan sedan verka som ett kärnblldande medel, l vilket Calz- och POu_3 kristaller av nydroxíapatlt ger en stor ytarea på vilken tandnedfläckninq el- -joner avsättas och sedan utkristalllseras som hydroxlapatlt. Små ler missfärgning kvarhålies.

Tidigare använda tillsatsmedel, som reducerade tandnedfläckning medelst kat- jonlska antlbakterlella plaquehämmande medel, reducerade även l allmänhet de antlbakterlella mediens aktivitet eller deras förmåga att verka på tandplaque i en mätbar utsträckning. Vidare har det visat sig att Vlctamlde ivictamine C), som är kondensatlonsorodukten mellan amoniak och Fosforpentoxld, i själva ver- ket ökar nedfläckningen även i frånvaro av ett katjonlskat antlbakterlellt plaquehämmande medel och att det och andra kända fosforhaltiga medel, såsom dl- natriumetan-l-hydroxl-l,l-dlfosfonsyrasalt (EHDP), utfälles l närvaro av anti- bakterlellt medel, såsom blsblguanidoförenlng, och minskar därigenom det anti- bakterlella nedlets plaquehänmande effektivitet.

En fördel med föreliggande uppfinning år att ett kärnbildningshindrande till- satsmedel åstadkommas som förhindrar den nedfläcknlng av tandemaijen som är resultatet av användningen av de katjoniska antlbakterlella medlen eller de antibakterlella medlen l fonn av långkedjlga tertläraminer, utan att väsentli- gen menllgt påverka den antlbakterlella och plaquehämnande aktiviteten hos så- dana medel. Andra fördelar kommer att framgå av följande beskrivning.

I enlighet med vissa av dess aspekter hänför sig föreliggande upnflnning till en munvårdskomnosítlon som omfattar en oral bärare, ett katjonlskz antibakte- rlellt plaquebännande medel eller ett antlbakterlellt plaquehämande medel l form av en långkedjlg tertlär amln, samt ett medel sam avlägsnar fläckar som bildats av nämnda kvävehaltlga antlbakterlella plaquehämmande medel och som väl- jes ur en grupp bestående aáíšñ vattenlösllg kvaternär amlnoalkylenfosfonsyra- förening med formeln: RI 1 4, 'Ru fila/ R3-n “ 3 G n M2n+ B I vari R är CI- C20-alkyl, -alkenyl. ~cykloalkyl eller -aralkyl; R' är C1- C20- alkyl eller -alkenyl; R" är Cl- te-alkylen eller -alkenylen; n är ett heltal från l till 3: och M är en oral: godtagbar katjon; (3) en vattenlösllg dlfosfonopyrrolïdonfFrenlng med formeln R R "\\\ /// R -- C --- C -- R l l X203P---C Can / \ N/ l R XZÛBP varl R-radlkalerna varför sig betecknar H, Cl- C6-alkyl eller C2- C6-hydroxlalkyl och X är en oral: godtagbar katjcn; (C) en vactenlösllg N-metylenfosfonatförenlng med formeln: Au N---~CH P0 2 :X2 \ All anv-o :h olio also oo p o V I o n O c I I I o nano o nu nu o o I o .-- »hm-U- ¿- ., ra. Q v-uumwd, x .e n; u n nu v: a» o. un av. o u varl A' är -CHZCRZOH, -CQZCOOX eller -CHZPOBXI; A" -CHZCOOX; A' är lika med A" när A' inte är bar katjon; är -CHZCHZOH eller -CHZPOSX2; och X är en oralt godtag- (D) fosfonättlksyra (PAA) med formeln H203P-CH2~C00H eller ett oralt godtag- bart salt; och (E) en vattenlösllg fosfoohaltlg Förening med formeln: coon COOH I I /Lkyz' H-c --- c -- az R R var: R' ar växa, c - c -a|ky1 eller (cu ) -coon; och R2 är -Po H , 1 u z 1-2 3 2 Po3fl2 /I POBHZ 1/ coon -c - R' . -c - Po3H2 . -c - R' \* coon \\ nl “\ _ cn2Po3n2 och blandningar därav, och företrädesvls med formeln: :Hz- cH-nz l l ,Ll¥' coon coon v P0 H varl R är -P03H2. -CH_\ . och blandningar därav, eller ' ' P03H2 ett oralt godtagbart salt därav.

Typiska oralt godtagbara katjonor lnneçattar H, metall (t.ex. natrlum och ka- llum), ammonluh, eller C'¿pC,84mono¿Iw¥dl- och -trlsubstltuerad ammoníum (t.ex. alkanolsubstltuarad såsom mono-, dl- ooh firletanolammonlum).

Du föredragna förenlngarna enllgt grupp (Å) är de varl n ~ 3; R' är lägre alkyl med 1 - 6 kolatomor, mor föredraget l - B kolatamer. och mest föredraget matyl; och R" är metylooL Sådana föreningar har formeln: _ ,4¿,¿-- von» v. ~ wa-ypnf - vßw-a- _ 0.” e . . a :Ii r lr øafø »ÅOI D! a o s | o I I nav: o o u c u m one-s CH2PO3H2 + cM-aikyi-u -«--- cn2Po3n2 CHZPOBH I de ovanstående formlerna kan katjonen H t.ex. vara väte. aikalimetail (t.ex. natrlum, kalium, lltium), ammonium eller substituerad ammonlum, såsom C]_18~ mono-, -dí- eller ~trisubstituerad amnonlum (t.ex. alkanoisubstituerad såsom 05)/ Belysande verksamma fosfonkarbonsyror enligt formeln (A7 mono-, di- och trietanolammonium). an innefattar: (a) l-fosfonetan-i,2-dikarbonsyra (b) 2-fosfonpropan-2.3-dikarbonsyra (c) 2-fosfonbutan-2,3-dikarbonsyra (d) l-fosfonpropan-i,2-dikarbonsyra (e) l-fosfonpropan-i,2,3-trikarbonsyra (f) l-fosfonbutan~2,3,ü-trikarbonsyra (g) 2-fosfonbutan-2,3,ü-:rikarbonsyra (hl l-fosfonbutan-i,2,3-trikarbonsyra (F) 2-fosfonpentan-2,3,ë-trikarbonsyra (j) l,l-dlfosfonpropan-2,3-dikarbonsyra (k) 'i,i-difosfonbutan~2,3-dikarbonsyra (I) 2,2-difosfonbutan-3,ü-dikarbonsvra (m) l,l-difosFon~2-metylpropan-2,3-HIkarbonsyra.

Föreningarna (a) och (j) ovan föredrages.

Antibakterieila medel, som är katjoniska germicider eller lângkedjig-amlnger- mlcider, som kan användas vid utövandet av föreliggande uppfinning, finns be- skrivna ovan. De användes typiskt i sådana mängder att munvårdsprodukten inne- håller mellan omkring 0,031 vikt-2 och IS vikt-Z av medlet. För önskade nivåer på den plaquehämmande effekten innehåller den färdiga munvârdsprodukten före- trädesvis omkring 0,0! till omkring 5 vikt~2 och mest föredraget omkring 0,25 till 1,0 vikt-2 av medlet. Dessa mängder hänför sig till kvantlteten av den fria basformen av medlet. n o n n o u o ...en o s o I I as »av n ao Den fiäckbildning som vanligtvis inträffar på tandemaljen förhindras på ett oväntat sätt när den kvaternära amlnoaikylenfosfonsyran eller det vatteniös- liga saltet av denna användes. Dessa material är kärnbildningshämmande medel. l sig själva (även l frånvaro av katjoniska plaquehämmande antibakterlella medel) är de effektiva för att minska tandstensbildnlng utan att otiilbörligt dekaiclnera emaljen. Emellertid är inte alla kärnbiidnlngshindrande medel effektiva för att förhindra fiäckbiidning från katjonlska antibakterieiia me- del under tiden som sådana medel tlllåtes bibehålla den plaquehämmande akti- viteten.

Den amerikanska patentskriften 3 93% 002 anger kombinationen av de ovan be- skrivna piaquehämmande bis-blguanldförenlngarna med olika tandstenshlndrande medel, av vilka några innehåller fosfongrupper, men ingen som motsvarar de fosfonhaltlga tiilsatsmedel som användes l kompositlonerna enligt föreliggande uppfinning. ca y Av tiilsatserna enligt grupp (på föredrages mest N-metylaminotrl-(metylen- fosfonsyra) (härefter betecknad QUMATHP) och dess vatteniösiiga salter (t.ex. natrium-, kalium- och anmnniumsalter). Andra föredragna Föreningar innefattar: N-etyiaminotrl-(metyienfosfonsyral. N-n-proovlamlnotri-(metylenfosfonsvra), N-metylamlnotri-(etylenfosfonsyra), och de vattenlösliga salterna av dessa syror, t.ex. natrium-, kalium- och mmnnniumsalterna.

Blandnlngar av vilka som helst av de ovannämnda föreningarna kan användas vid utövandet av föreliggande uppfinning.

Dessa kvarternära aminoalkylenfosfonater kan framställas på vilket som helst lämpligt sätt. t.ex. i enlighet med den teknik som anges i den amerikanska patentskriften 3 925 #53. till vilken hänvisas.

Den fosfonförenlng enligt grupp (8) som föredrages mest är pyrrolidon-5,S-di- fosfonsyra och dess vattenlösiiga salter (t.ex. natrium-, kalium- och ammo- nlumsaiterna). Andra föreningar innefattar: N-metyipyrrolldon-5,5-dlfosfonsyra, N-etylpyrroildon-5,5-dlfosfonsyra, N~isopropyipyrroildon-5,5-dlfosfonsyra, N-2-hydroxletylpyrrolldon-5.5-difosfonsyra och de vatteniösiiga saiterna av dessa syror. t.ex. natrium-, kalium-och ammonlumsaiterna.

Blandningar av vilken som helst av de ovannämnda difosfonpyrroildonerna kan användas vid utövandet av föreliggande uppfinning. Dessa diføsfonpyrroiidon- föreningar kan framställas på vilket som helst lämpligt sätt. t.ex. i enlighet med den teknik som anges i tyska Offeniegungsschrlft 2 353 lä7.

De N-metylenfosfonsyraföreningar enligt grupp (C) som är de mest föredragna häri är iminodiåttiksyra-N-metyienfosfonsyra (l det följande betecknad IDANHPA) och deras vatteniösliga salter (t.ex. natrium-, kalium- och ammo- niumsalterna). Andra N-metyienfosfonatföreningar innefattar: N-karboximetyi- aminodlmetyienfosfonsyra; monoetaolaminodimetylenfosfonsyra; dietanolamino- metylenfosfonsyra och de vattanlösliga salterna av dessa syror, t.ex. natrium-, kalium- och ammoniumsaiterna.

Blandningar av vilka som helst av de förutnâmnda föreningarna kan användas vid utövandet av föreliggande uppfinning.

Dessa N-metyienfosfonsyraföreningar kan framställas på vilket som helst lämp- ligt sätt, t.ex. enligt den teknik som anges i brittiska patentskriften l 395 035.

De fosfonkarbonsyror enligt grupp (E) och deras lämpliga salter som användes häri kan framställas på vilket som helst lämpligt sätt, t.ex. enligt den tek- nik som anges i brittiska patentskriften l 39k i72.

Koncentrationen av det medel som avlägsnar missfärgning som förorsakats av det kvävehaitiga antibakterieiia plaquehâmmande mediet l munvårdskomposltionerna kan sträcka sig inom vida intervall, typiskt från fl,0i vikt-Z och uppåt. Det finns ingen övre gräns för den mängd som kan utnyttjas frånsett vad som före- skrivs genom kostnaden eller oförenligheten med bäraren. Koncentrationer från omkring 0,0l vikt-Z till omkring l0 vikt-Z utnyttjas i allmänhet. Munvårdskom- positioner, som vid det sedvanliga användningssättet oavsiktligt skulle kunna nedsväijas, innehåller företrädesvis lägre koncentrationer av det missfärg- ningsreducerande medlet. Sålunda innehåller ett munvatten i enlighet med före- liggande uppfinning företrädesvis mindre än 3 vikt-2 av de mlssfärgnlngsredu- cerande medlen. Tandvårdskompositioner, lösningar för lokal behandling och pro- fyiaktiska pastor, vilka sistnämnda är avsedda att administreras yrkesmässigt, ,, -..fl-...à-ai ._ lfl kan innehålla från 0,01 till lfl vikt-E. företrädesvis från 0.l till 5 vikt-2 av det missfärgningsreducerande medlet. Det mlssfärgnlngsreducerande medlet är mest önskvärt närvarande I ett molöverskott i förhållande till mängden av antibakterlelit plaquehämmande medel (baserat på dess fria bas) för att bäst förhindra missfärgning genom det antlbakterielia plaquehämmande medlet.

Vid vissa l hög grad föredragna utföringsformer av uppfinningen kan munvårds- kompositionen vara I huvudsak flytande till sin natur, såsom ett munvatten eller munsköljmedel. Vid ett sådant preparat är bäraren typiskt en vatten~alko- holblandnlng. Förhållandet mellan vatten och alkohol är i allmänhet inom inter- vallet från omlring l:i till omkring 20:l, företrädesvis från 3:1 till 20:l och mest föredraget omkring l7:3 (viktförhållande). Den totala mängden av vat- ten~alkoholblandnlngen i denna typ av beredning ligger typiskt inom interval- let från omkring 70 till omkring 99.9 vikt-2 av beredningen. ph-värdet hos sådana flytande beredningar är i allmänhet inom intervallet från omkring ä,S till omkring 9 och typiskt från omkring 5,5 till S. pH-värdet är företrädesvis inom intervallet från omkring 6 till omkring 3,0. bet är anmärkningsvärt, att kompositlonen enligt uppfinningen medger användningen av dessa fosfonfñrenlngar vid ett pH under S, utan att i huvudsak dekalcinera tandemaljen.

Sådana flytande munvårdsberednlngar kan även innehålla ett ytaktivt medel och/el- ler en fluoravgivande fdrenlng.

Vld vissa andra önskvärda utförlngsformer av fdrellggande uppfinning kan mun- vårdskomposltlonen l huvudsak vara fast eller pastaformlg till sin natur, såsom ett tandpulver, en tandtablett eller en tandpasta eller tandkräm. Bäraren hos sådana fasta eller pastaformiga munvârdsförenlngar innehåller polermaterlal.

Exempel på poiermaterlal är vattenolösllgt natrlummetafosfat, kallummetafosfat, trikalclmfosfat, kalciumfosfat~dihydrat, vattenfritt dlkalclufosfat. kalcium- pyrofosfat, magneslumortofosfat, trlmegneslumfosfat, kalciumkarbonat, alumi- nlumoxid, hydratiserad aluminiumoxld, alumlniumslllkat, zirkoniumslllkater, klseidioxld, bentonit och blandningar av dessa. Fñredragna polermaterlai inne- fattar krlstallln kiseldloxld som har partikelstorlekar av upp till 5 mlkron en medelpartlhilstorlek av upp till l,l mlkron och en ytarea av upp till somna m2 silikat och hydratlserad aluminlumoxld (t.ex. alfa-alumlnlumoxidtrihydrat). per gram kisaldloxid gel, komplext amorft alkalimetallalumlnlum- n sov I u nu ll Aiuminlumoxid, särskilt det alfa-aluminiumoxidtrihydrat som säljes av Alcoa som C333, vilket har en aiuminiumoxidhalt av 6ä,9 vikt-Z, en klseidioxldhalt av 0,008 vikt-2, en ferrioxidhalt av 0,003 vikt-2 och en fukthalt av 0,37 vikt-X. vid ii0° C, och som har en specifik vikt av 2,k2 och en sådan partikelstorlek att l00 2 av partiklarna är mindre än 50 mikron och 80 Z av partiklarna är mindre än 20 mlkron, är särskilt önskvärd att använda, När visuellt klara geler användes är ett polermedei av kolloldai kiseidioxid, såsom Syloid 72 och Syloid 75 såsom Santocei i00, och alkalimetaliaiumi- såsom de som säljes under varumärket SYLOID eller under varumärket SANTOCEL níumsílikatkompiexen särskilt användbara, eftersom de har brytningsindex nära brytningsindex för de i tandvårdsmedei allmänt använda systemen av gelnings- medel-vätska (innefattande vatten och/eller fuktmedei). hänga av de så kallade ”vattenoiösiiga" polermateriaien är anjoniska till sin natur och innefattar även små mängder iösligt material. Oiösligt natrlummeta- fosfat kan således framställas på vilket som helst lämpligt sätt, såsom bely- ses i Thorps Dictionary of Applied Chemistry, volym 9, fjärde edition, sidorna 510 ~ Sil. De former av oiösligt natriummetafosfat som är kända som Madrelis salt och Kurrois salt utgör ytterligare exempel på lämpliga material. Dessa metafosfatsalter uppvisar en löslighetstíd i vatten av l minut och betecknas därför allmänt som olösliga metafosfater. I dessa ingår en mindre mängd lös- iiga,fosfaunateríal som föroreningar, vanligtvis nâgra få procent såsom t.ex. upp till Å vikt-2. Mängden iösllgt fosfatmaterial, som anses innefatta ett iösiigt natrlumtrímetafosfat då det är fråga om oiösligt natriwnmetafosfat. kan reduceras genom tvättning med vatten, om så önskas. Det olösliga alkaii- metalimetafosfatet användes typiskt i puiverform av en sådan partikeistoriek att inte mer än i Z av materialet är större än 37 mikron.

Polermateriaiet ingår i allmänhet i fiängder som sträcker sig från omkring 20 vikt-2 till omkring 99 vikt-2 av munvårdspreparatet. Företrädesvis ingår det i mängder sm sträcker sig från omkring 20 vikt-Z till omkring 75 vikt-å i tand- pastor och från omkring 70 vikt-2 till omkring 99 vikt-Z I tandpuiver. ucu- ao .o o neon oss. s s nu 12 Vid beredningen av tandpulver är det vanligtvis tillräckligt att sammanblanda på mekanisk väg, t.ex. genom maining, de olika fasta beståndsdelarna I rätta kvantiteter och partikelstoriekar. i pastaformiga munvårdspreparat skall den ovan beskrivna kombinationen av det antibakterieila piaquehämmande medlet och fosfonföreningen vara kompatibla med de övriga komponenterna l preparatet. Sålunda kan l en tandpasta den Flytande bäraren omfatta vatten och vätmedel typiskt i en mängd som sträcker sig från omkring ifl vikt-Z till omkring 90 vikt-2 av preparatet. Glycerin, sorbítol eller polyetylenglykoi kan oekså ingå som vätmedei eller bindemedel. Särskilt fördelaktiga flytande beståndsdelar omfattar blandningar av vatten, glycerln och sorbitol. i klara geier, där brytningslndexet är ett viktigt hänsynstagande, användes företrädesvis omkring 3 - 30 vikt-Z vatten, 0 till omkring 80 vikt~I glycerin och omkring 20 - 80 vikt-2 sorbitol. Ett gelmedel, såsom naturliga eller syn- tetiska gummin eller gummlllknande material, typiskt karragen, natriumkarboxl- metvlceilulosa, metyicellulosa, eller hydroxietyiceliulosa, kan användas. Andra geledel, som kan användas, innefattar dragantgummí, poiyvinyipyrroiidon och stärkelse. De ingår vanligen i en tandpasta i en mängd av upp till lß vikt-Z. företrädesvis i en mängd inom intervallet från omkring ß.5 vikt-3 till omkring 5 vikt-Z. De föredragna geimedlen är metyicellulosa och hydroxietylcellulosa. i en tandpasta eller gel proportioneras vätskorna och de fasta materialen så att det bildas en krämig eller gelformig massa, som är sprutbar ur en tryck- behâilare eller ur en hoptryckbar tub av t.ex. aluminium eller bly.

De fasta eller pastaformiga munvårdspreparaten, som typiskt har ett pH som är uppmätt på en 20-procentlg uppsiamning av omkring Ä,5 till omkring 9, i allmän- het omkring 5.5 till omkring 8 och företrädesvis omkring 6 till omkring 8,0, kan även innehålla ett ytaktlvt medel och/eller en fluoravgivande förening.

Det skall förstås att munvårdspreparaten på konventionellt sätt säljes eller l övrigt distribueras i lämpliga etikettfërsedda förpackningar. Sålunda kommer en flaska munvatten att ha en etikett som i allt väsentligt beskriver den som ett munsköijmedei eller munvatten och som har anvisningar för dess användning. och en tandpasta kommer vanligtvis att finnas l en hoptryckbar tub, typiskt alumi- cola n .ann ann. na an ' s e o ,, a 'usa a o o o o l3 nium eller fodret bly, eller i någon annan sammanpressbar utmatningsanordnlng för utportionering av innehållet, vilken tub eller utmatnlngsbehåilare har en etikett som l allt väsentligt beskriver innehållet som en tandpasta eller tand- kräm. i munvårdskompositioner såsom munsköijmedei och tandpastor ingår ofta ett ytak- tivt medel, t.ex. för att befrämja skumbildnlngen. Det skall förstås att det föredrages att använda nonjonlska ytaktlva medel hellre än deras anjonlska motsvarigheter. Exempel på vattenlösliga nonjoniska ytaktiva medel är kondensa- tionsprodukter mellan etylenoxid och olika föreningar som är reaktiva med etylenoxlden och som har långa hydrofoba kedjor (t.ex. allfatiska kedjor med l2 - 20 koiatomer), vilka kondensationsprodukter ("etoxamerer") har hydroflla polyoxietyiendelar, såsom kondensationprodukterna mellan etylenoxld och fett- syror, fettaikoholer, fettamlder, innefattande alkoholer såsom sorbitanmono- stearat eller polypropylenoxid (d.v.s. Pluronic -material). i vissa utförlngsformer av föreliggande uppfinning ingår en fiuoravgivande före- ning l munvârdspreparatet. Dessa Föreningar kan vara svagt lösliga i vatten eller kan vara helt vattenlösllga. De kännetecknas av sin förmåga att frigöra fiuoridjoner i vatten och av huvudsakllg avsaknad av benägenhet att reagera med andra föreningar hos munvårdspreparatet. Bland dessa material finns oorga- niska fluorldsalter, såsom lösliga alkalimetall-, alkallska jordartsmetall- och tungmetallsalter. t.ex. natriumfiuorid. kallumfluorid, mmnonlumfluorld, Iïy- fdooridf en kopparfiuorld såsom koppar-(l)-fluorld, zinkfluorid, en tennfiuorid såsom stannlfluorid eller stannoklorfluorid, barlumfluorld, natriumfiuorsllikat, ammoniumfluorsilikat, natrlumfluorzirkonat, natriummonofluorfosfat, aluminium- mono- och -dlfluorfosfat och fiuorerat natriumkaiciumpyrofosfat. Alkallmetail- och tennfluorlderna, såsom natrium- och stannofluorider. natriummonofluorfosfat och blandningar därav, särskilt natriumfluorid och natriummonofluorfosfat, fö- redrages.

Mängden av den fiuoravglvande föreningen är i viss utsträckning beroende på ty- pen av förening, dess löslighet och typen av munvårdspreparat, men den måste utgöra en icke-toxisk mängd. i ett fast munvårdspreparat, såsom en tandpasta eller tandpulver, anses det tillfredsställande att använda en mängd av en så- dan förening, som frigör ett maximum av omkring i vikt-Z av preparatet. Vilken _. ,,,. .man a; n u v lå som helst lämplig mlnlmummängd av en sådan förening kan användas, men det före- drages att använda en tillräcklig mängd förening för att frigöra från omkring 9,005 - i 2 och företrädesvis mkring 0,3 2 fiuoridjon. ifråga om fluoríder och stannofiuorid är en sådan komponent typiskt närvarande i en mängd av upp till 2 vikt-Z, baserat på preparatets vikt, och företrädesvis inom ln- tervailet 0,05 - i 2. ifråga om natrlummonofluorfosfat kan denna förening ingå i en mängd av upp till 7.6 vikt-3, mer typiskt 0.76 vikt-2. När natriunmono- fluorfosfat och natriumfiuorid ingår i blandning är förhållandet mellan dessa Föreningar önskvärt omkring lzl - 3:l baserat på Fluor som avges av vardera. i ett flytande munvârdspreparat såsom ett munvatten ingår den fluoravgivande Föreningen typiskt i en mängd som är tillräcklig för att frigöra upp till D,l3 vikz-Lrareträaesvis o,on13 - 0,1 viker; och men raredrage; omm; - 0,05 vikt-2 fiuoridjon.

En rad olika andra material kan införlivas i munvårdspreparaten enligt förelig- gande uppfinning. Exempel härpå är vitgörande medel, konserveringsmedel, sill- koner. klorofyilföreningar och ammoniumhaltlga material såsom karnamid, diam- moniumfosfat och blandningar därav. Dessa tilisatsmedei införlivas i förekom- mande fail I preparaten I mängder som inte väsentligt meniigt påverkar de öns- kade egenskaperna och kännetecknen.

Vilka som helst lämpliga aromglvande material eller sötningsmedel kan också an- vändas. Exempel på lämpliga aromgivande beståndsdelar är aromoljor, t.ex. ol- jor av trâdgàrdsmynta, pepparmynta, vintergröna, øassafras, kryddnejiika, sai- via, eukaiyptus, mejram, kanel, citron och apelsin, och metylsalicylat. Lämp- liga sötningsmedel innefattar sukros, laktos, maltos, sorbitol, natriumcykiamat, perillartin och natriumsackarin. ge aromglvande medlen och sötningsmedien kan lämpligen tillsammans omfatta från 0,0! Z till S Z eller mer av preparatet.

Vid beredningen av munvårdskompositionerna enligt föreliggande uppfinning l en oral bärare, som typiskt innefattar vatten, är det i hög grad önskvärt, för att inte säga väsentligt, att tillsätta fosfontiilsatsen efter de övriga ingre- dienserna (med undantag av kanske något av vattnet) blandas eller bringas i kontakt med varandra för att undvika en tendens i riktning mot bildande av en utfällning. etc. H a e e a a v: vv en o: n nu l5 Ett munsköljmedei eller munvatten kan t.ex. framställas genom att blanda etanol och vatten med aromoija. nonjoniskt ytaktlvt medel, vätmedel, katjoniskt anti- bakterlelit plaquehämmande medel, såsom bensetoniumkiorld, cetyipyrldlnium- kiorid eller kiorhexidin, sötningsmedel och färgämne. och sedan tillsätta det míssfärgningsreducerande medlet och ytterligare vatten efter önskan.

En tandpasta kan framställas genom att bereda en gel med fuktmedel, gummi eller förtjockningsmedel, såsom hydroxietylceilulosa, sötningsmedel och till denna gel tillsätta polermedei, aromämne, antibakterieilt medel, såsom bensetonium- kiorld, cetylpyridiniumklorid eller klorhexidin, och ytterligare vatten åt' följt av en tillsats av det missfärgningsreducerande medlet. Om natriumkarb- oximetyiceiluiosa användes som geimedel följer man den procedur som anges I antingen amerikanska patentet 3 8ä2 i6B eller amerikanska patentet 3 8h3 779, men modifierad genom införlivandet av den kvaternära amlnoalkylenfosfonsyra- Föreningen.

Vid tillämpningen av föreliggande uppfinning l praktiskt hänseende applicerar man regelbundet på tandemaljen, företrädesvis från omkring 5 gånger per vecka till omkring 3 gånger dagligen, vid ett oH av omkring &,5 till 9, i allmänhet omkring 5,5 till omkring 8, företrädesvis omkring 6 - 8, en munvårdskomposltlon enligt uppfinningen, såsom ett munvatten eller en tandpasta, som innehåller ett katjoniskt eller långdkedjlg-aminbaserat antlbakterleilt plaquehämmande me- del l en mängd som är verksam för att befrämja munhygienen och det missfärg- nlngsreducerande mediet i en mängd som är verksam för att reducera missfärg- ning: av tandytorna som eljest resulterar från närvaron av det antibakterlella plaquehämmande mediet.

De följande specifika exemplen belyser ytterligare föreliggande uppfinning, men det skall förstås att uppfinningen inte är begränsad till dessa. Komposi- tlonerna framställes på vanligt sätt och samtliga mängder och proportioner an- givna härl och l patentkraven uttrycker vikt såvida ingenting annat anges. aa een» vil: '°'- r v U ' g O Q IIIO .n n . n n .v av l- v a v e . o v e u o v ~ u '- I e n 1 . . 'I I " I' I! l f ' . 'i I - I - - .a u n nu a. u vn teen u e n n e o c nu a c a v v. e e u o en» Exemnei i - 3 Följande munvatten framställes och testas: Bali: aromsatt alkohol IS Pluronic F-i08 (polyaikenoxid-biockpoiymer) 3 giycerin lfl bensetoníumklorid (BC) 0.07; natriumsackarin - 0,03 Qzmrm- ' x vatten q.s. ißfl pH 7,0 (justerat med 5-N-natrlumhydroxid) Samtliga kompositioner är klara utan synligt tecken på utfällnlng. Beståndsde- len QHATMP, d.v.s. N-metylaminotri-(metyienfosfonsyra), och omkring in delar vatten tillsättes till de övriga tidigare sammanbiandade ingredienserna.

Kompositionens egenskaper ifråga om in vïtro missfärgning testas i detta cch övriga exempel på följande sätt: missfärgningstest - 259 mg bovinaibumin (kristailiserat 3 gånger) tillsättes till 2 g hydroxiapatlt (HAP) i Form av pulver (Biogel), som tjänar som ett substrat för ett färgämne, medan orotelner- na simulerar tandhinna och bildar en "aminkäiia". Hunsköijmediet tillsättes tiil blandningen âtföijt av en 7,5-procentig buffrad acetaldehyd, som tjänar som en karbonylkäiia. Blandningen skakas vid 37° C under i8 timmar. Den färga- de hydroxiapatiten (HAP) avskiljes från lösningen genom filtrering och torkas vid 370 C. Färgen på puivret är röd enligt mätning på ett instrument betecknat "Gardner Color Difference Heter". Färgnlvåerna bestämmas på ett sådant instru- ment före och efter försökskompositionen appliceras på det färgade materialet. i nedanstående tabell i redovisas de erhållna resultaten ifråga om antimiss- Färgning när de angivna mängderna (x) av beståndsdeien QHATMP användes i ovan- nämnda munvattenrecept. n en o l- I e . _ ...se ,, a ., anno o u u vov- .v »One ie' n n; 17 Tabell l - Antlmlssfërgnlng Exempel Delar (x) QMATHP Reflektlonsfaktor Reflektlonsdlfferens l 0 Äl,0 0 2 0,l 56,0 lS,0 0,2 55,0 l7,0 De ovanstående resultaten fastställer tydllgt att dessa kvaternära amlnoalkylen- Fosfonsyraförenlngar, såsom exempllflerad med QMATMP, väsentllgt och signifi- kant reducerar tandmissfärgníng som l vanliga fall förorsakas av bensetonium- klorld (BC). Dessa fårsök utföres vid pH som justerats tlll omkring 7.0, var- vid pH-värdet före justeringen sträcker slg från omkrlng ü tlll ü,8. Bered- nlngar som justerats tlll ätt pH som sträcker slg från omkrlng 5 tlll 8 ger llknande resultat.

Exempel 5 - 7 Då den l exemplen 2 och 3 använda bestândsdelen QHATMP ersattes med ekvlvalen- ta mängder av nedanstående fosfonhaltiga föreningar erhålles också berednlngar som åstadkommer oväntade minskningar l tandmlssfïrgnïng; Exempel Kvaternärt amlnoalkylenfosfonat Q ' N-etylaminotrl-(metylenfosfonsyra) 5 N-lsobutylamlnotrl~(metylenfosfonsyral 6 N-etylamlnotrl~(etylenfosfonsyra) 7 N-me:ylamlnotrl-(butylenfosfonsyra) Exemoel 8 - lå När den I exemplen 2 - 7 använda bensetoníumklorlden (BC) ersättas med ekviva- lenta mängder av nedanstående antlbakterlella plaquehämmande medel erhålles beredningar som också ger oväntade mlnskningar I tandmlssfärgnlng: > - ~ v f- 18 Exempel Antíbakterlelit plaquehämmande mede! 8 kiorhexidlndíacetat 9 k|orhexïdInd}g}ukonat 10 alexldlndïhydrokloríd 11 dodecyltrlmetylammonlumbromld 12 bensyïdïmetyïstearylammoniumklorld 13 cetyïpyridlniumklorld Cfl2CH¿0H CHZCHÉCH lä C -aïkyl-ÅCCH CH Nä:-CH CH OH I2-18 2 2 2 2 Det ïakttages vidare, act den pïàquehämmande akttvlteten hos de ovan exempli- flerade beredningarna, som innehåller de angivna kvaternära amlnoalkyïenfosfon- syraföreníngarna, är 5 huvudsakzlika med motsvarande beredningar som uteläm- nar sådana föreningar.

Exemgel IS och 16 I 5 Följande beredningar exempllflerar tandpastor med plaquehämmande aktivitet och ,4 reducgrad missfäfgnïng.

Exemoeï 15 Exempel WG / . fiydfatlserad alumínlumoxld 30 30 glycerin 16 7 16 scrbltol (70 2) 6 6 Pluronlc F-108 3 3 hydroxíetylcellulosa 1,2 1.2 benáetoniumklorld 0,5 '~ klorhexldlndlglukonat (20 Z) - fi,725 QMATnP 2 2 g-, natriumsackarin : 0,I7 0.17 : E.. aromämne 0,8 0.3 vanan m. un mo m. m: mo . ...ga coca Il v n 4 n o n o once o Q to n o Icon 'tha v I nfil' Exemgel l7 ~ 23 En grundberednlng av munvatten framställes och testas enllgt följande: Munvattenberedníng Delar aromsatt alkohol IS Pluroníc F-l03 (polyalkenøxíd-blockpolymer) 3 glycerin l0 bensetoníumklorid (BC) 0,075 natrlumsackarín U,03 pyrrolldon-5.S*dlfosfonsyra (PYDP) x vatten l q.s. tlll l00 pH 7,0 (justerat med 5-N Na0H) utseende, stabllítet klar Beståndsdelen PYDP och omkrlng ln delar vatten tlllsättes :lll de övriga tldi- gare hopblandade beståndsdelarna.

Nedanstående tabell ll vlsar de erhållna ln vltro antlmlssfärgníngsresultaten, när de angivna mängderna (x) av PYDP användes l ovanstående munvattenberednlng.

Tabell ll - Antlmíssfärunlng Exemóel Fosfonförenlng Delar (x) Reflektlonsfaktor Reflektïonsdlfferens l7 ' 0 Ö0,Û 0 la PYDP 0,l 52,0 |2,Û 19 PYDP 0,2 55,0 lS,0 20* PvoP 0,3 “som 19,9 2! PYoP 0,14 sign lina 22 PYOP 0,5 52,0 l2,0 23 PYDP l,0 51,0 ll,0 De ovanstående resultaten fastställer klart, att pyrrolldondlfosfonsyratlllsat- serna enligt förellggande uppfinning, såsom exempllflerade med PYDP, väsent- llgt reducerar tandmlssfärgnlng som I vanllga fall blldas av bensetoníumklorld (BC). Dessa försök utföres med beredningens :H justerat tiil omkring ?,0, var- vid pH-värdet före justeringen låg inom intervallet från omkring 3,5 till h,6.

Beredníngar vilkas pH justerats till värden inom intervallet från omkring 5 - 8 ger liknande resultat.

Exemaei 25 - 30 Den i exemplen 2 - 7 använda beståndsdeien PYDP ersättas med ekvlvalenta mängder av nedanstående fosfonhaltiqa föreningar, vilket ger beredningar som också ger oväntade minskningar l tandmissfärgning: Exempel Zb 25 26 27 23 29 30 Fosfonoförening N-metyipïrrolidon~5,S~difosfonsyra N-etyupyrfoiiden-5.5-alfosfensyra N-butyipyrroiidon-S,5~difosfonsyra N-(2-hyiroxietyi)-pyrrolldon~5,5-difosfonsyra 3-butylpyrrolidon-5,5-dlfosfonsyra 3,ä-tetrametylpyrrolidon-5,5-dlfosfonsyra ü,ü-dietylpyrroiidon-5.5~difosfonsyra íxemnei 31 - 36 Den i exemplen IS - 30 använda benseteniumkioríden ersättas med ekvívalenta mängder av nedanstående antibakteriella plaquehämmande medel. vilket ger bered- ningar som också åstadkommer oväntade minskningar i tandmissfärgníng: Exemgel Antibakterleilt piaquehâmande medel 31 kiorhexidlndlacetat 32 kiorhexidindigiukonat 33 dodecyltrimetyiammoniumbromid 3Å cetyipyrldiniumkiorid fiizfliä OH CH2CH20H 35 c,2_l8-azkyi-N-cuzcuzn--cuzcnfiøu 36 aiexidindihydrokiorid »fw-n n annu Exemgel 37 ' 33 Följande beredningar exempiífierar tandpastor med piaquehämmande aktivitet och reducerad missfärgning: Exempel 37 Exempel 38 delar hydratlserad alumlniumoxid 30 30 glycerin 1 i6 i6 sorbitoi (70 Z) 6 6 Piuronic F-108 3 hydroxietylceiiuiosa I 1,2 i,2 bensetoniumklorid ' 0,5 - kiorhexidrndiglukona: (za 2:) - inn; PYDP 2 2 natrïumsackarin 0,17 0,l? aromämne 0,8 0,8 vanan q.s. im mo q.s. :in ioo š_>=_%_______' 39 ~ “S En munvattenberedníng framställes och testas på nedan angivna sätt: ELLE aromšatt alkohol IS Pluronic F-108 (polyaikenoxid-biockpoiymer) 3 glycerin i0 bensetonlumkloríd (BC) 0,075 natrlumsackarln 0,03 i nar-Iman* x vatten q.s. till i00 pH 7,0 (justerat med 5 N-natriumhydroxid) 4 ,',.. ;.., J f:df= iury-q-N-r-evyza-.fäw/.h-:y-a Samtliga komousitioner är klara utan synligt bevis på utfällnlng. âeståndsdeien IDANMPA och omkring iß delar vatten tillsättes till de övriga tidigare hopbian- dade beståndsdelarna. Färgnlvåar bestämmas in vltro på ett instrument betecknar ess-c n 1 o 4 e 4 namn n . u men: r 22 "Gardner Color Difference Heter" före och efter det att försökskomposltlonen appllceras på det färgade materialet. Nedanstående tabell Ill visar resultaten ifråga o antlmissfärgnlng när de angivna mängderna (x) av lDANMPA användes l ovanstående munvattensammansättnlng.

Tabell lll - Antlmlssfärgnlng Exempel Delar (x) lDANHPAf Reflektlonsfaktor Reflektlonsdïfferens 39 0 _ ä0,0 0 ha 0.1 ' s2.o 12,0 hl 0,2 56.9 l6,0 52 0,3 57.0 17,0 u: om l sno 11,0 åh 0.5 58,0 l8,0 BS h!! 57.0 17.n i» in.. .'-. a ¿:._'øæ.~<...-7.-<-N--~=*>ff-/~f/---=;f< De ovanstående resultaten fastställer tydllgt att N-metylenfosfonattlllsatserna enllgt föreliggande uppfinning, såsom exemnllflerad med IOAHMPA, väsentllgt re- ducerar den tandmlssfärgnlng som l vanlíqa fall bildas av bensetonlumklorid.

Dessa försök utföres med pH-värdet justerat till omkring 7,0, varvid nH-värdet före justeringen sträckte sig från omkring 3.5 till &,8. Berednlngar som juste- rats tlll pH som sträcker sig från omkring 5 tlll 8 ger liknande resultat.

Exemngl #6 - ÅS Den l exemplen 2 r 7 använda beståndsdelen IDANMPA ersättas med ekvïvalenta mängder av följande fosfonhaltlga föreningar, vllket gav berednlngar som också åstadkom oväntade minskningar I tandmissfärgnlng.

Exenpel N-metylenfosfonat äó N-karboximetylamlnodlmetylenfosfonsyra b7 N-hydroxletylamlnodlmetylenfosfonsyra #8 N,N-dihydroxïetylamlnometylenfosfonsyra :uno 1 u v n v nu aus: von» nu 1 4 4 ~ 1 ~.- 1 -von Éšemgel h9 - 55 Den i exemplen H0 - ü8 använda bensetoniumklorlden ersättes med ekvivalenta mängder av nedanstående antlbakterlella plaquehänmande medel, vilket ger bered- nlngar som också åstadkumnar oväntade minskningar i tandmíssfärgníng: Exempel Antïbakteriellt plaquehämmande medel #3 klorhexídlndlacetat 50 klorhexidlndlglukonat s: alexadlndzhydfokrofna 52 dodecyltrlmetylammonlumbromld 53 bensyldlmetylstearylammoníumkloríd Så cetylpyrldlnlumklorld' ?H2CH2OH CH2CH20H SS C124 a-alkyl-u-cflzcnzrl --- cflzcflzou Det iakttages vidare att den plaquehämmande aktiviteten hos de ovan exempllfle- rade berednlngarna, som innehåller de angivna fosfonhaltlqa förenínqarna, är l huvudsak lika med motsvarande beredningar som utelämnar sådana föreningar.

Exemgel 56 och S7 Exempel S6 Exemoel 57 delar hydrétlserad alumíníumoxld 39 30 glycerín 16 l6 sorbltol (70 2) 6 6 Pluronlc F-108 3 3 hydroxletylcellulosa 1,2 1,2 bensetoniumklorld 0,5 - klorhexldlndlglukonat (20 Z) - 4,725 IDÅNMPÅ 2 2 natrlumsackarln 0,17 0,17 aromämne 0,8 0,8 vatten q.s. tlll 100 q.s. till l00 2& Exemgel S8 ~ 64 Följande munvattenberednlng framställes och testas: Munvattenberednlnn Delar aromsatt alkohol l5 Pluronlc F-l08 (polyalkenoxld-blockpolymer) 3 glycerín l0 bensetoniumklorid (BC) 0,075 natriumsackarln 0,03 fosfonättiksyra (PAA) x vatten q.s. tlll l00 pH 7,0 (justerat med 5~N NaOH) utseende, stabilltet klar Fosfonättlksyran och omkring l0 delar vatten tillsättes tlll de övriga l för- väg sammanblandade beståndsdelarna.

Nedanstående tabell IV vlsar resultaten :Fråga om antlmissfärgnlne ln vitro när de angivna mängderna (x) av fosfonättlksyran användes l ovanstående nunvatten- beredning.

Tabell IV - Antlmlssfärnnlnn Exempel Delar (x) PAA Reflektlonsfaktor Reflektlonsdlfferens 53 0 39,0 O S9 0,1 56,0 l7,0 60 0,2 54,0 lS,0 Gl 0,3 55,0 lT,0 62' 0,1; 53.0 tlno 63 0,5 55.9 l6.0 GÅ l,0 53,0 lfi,0 De ovanstående resultaten fastställer klart att fosfonoättlksyra (PAA) vid samt- llga värden på x väsentllgt och slgnlflkant reducerar tandmlssfärgnlng som l 3 vanliga fall bildas av bensetonlumklorld. Dessa försök utföres med pH-värdet >\¿usterat tlll omkring 7,0, varvld pH före justeringen sträckte sig från omkring \ \ noen: n n l I »non u unna ua a ~ n nu; c I v n 0 n I v s; 25 3.5 tili ä,6. Beredningar som justerat: till pH som sträcker sig från omkring 5 till 8 ger liknande resultat.

Exemgei 65 - 71 Den i exemplen 2 - 7 använda bensetoniumkioriden ersättas med ekvivaienta mäng- der av följande antlbakterieiia plaquehämmande medel, vilket ger beredningar som också åstadkommer oväntade minskningar I tandmissfärgnlng.

Exempel Antlbakterieiitgnlaquehämmande medel 65 kiorhexidindiacetat 66 klorhexidindlgiukonat 67 aiexidlndihydroklorid' 68 dodecyltrimetyiannøniumbromid 69 bensyldimetyistearylammoniumklørid 70 cetyipyridíniumkiorld $H2Cfl2OH 4'CH2CH20H 71 CI2_,8-alkyl-N-CHZCHZN-CHZCHZOH Det iakttages vidare att den piaquehämmande aktiviteten hos de ovan exempllfle~ rade berednlngarna, som innehåller PAA, är i huvudsak lika med motsvarande be- redningar utan beståndsdeien PAA.

Exemnei 72 och 73 Följande beredningar exempliflerar tandpastor med piaquehämmande aktivitet och reducerad missfärgning: Exempel 72 Exempel 73 delar hydratiserad aiumlniumoxld 30 30 giycerin 16 _ lá sorbltol (70 Z) 6 6 Pluronlc F-l08 3 3 _ hydroxietylceilulosa 1,2 l,2 § bensetonlumkiorid 0,5 ~ ä kiorhexidlndlgiukonat (20 Z) ^ - Å,725 _fosFonättlksyra,_ 2 _ 2 natriumsackarin \ 0,17 0,i7 aromåmne .«« 0,8 0,8 vatten q.s. till i00 q.s. till i00 Oulun I O O Ü 9 n a I :din I . n I u anna u I a av :OI vi oss' anno I! Q n v 26 Exemnel Yä ~ 99 Enligt följande exempel framställes och testas en grundberednlng av ett nunvat- ten på följande sätt: Munvattenberednlng Delar aromsatt alkohol l5 Pluronlc F-l08 (polyelkenoxld-blockpolymer) 3 glycerín , l0 bensetonlumkloríd 0,075 natrlumsackarln 0.03 Fosfonhaltlg förening x vatten l q.s. till l00 pH 7,0 (justerat med S-N Na0H) utseende, stabilitet klar Den fosfonhaltlga föreningen och omkrlng lfl delar vatten tlllsättes till de öv- riga I förväg sammanblandade beståndsdelarna.

Nedanstående tabell V vlsar resultaten ifråga om antlmlssfärgnlnq in vitro när de anglvna mängderna (xl av den angivna fosfonhaltïga Föreningen använoes l den ovanstående munvattenberednlngen.

Tabeii V - Antimissfârgninn Exempel Fosfonförening Delar (x) Refiektionsfaktor Refiektionsdifferens 75 - 0 ä0,0 0 75 own* 0,1 05,0 5,0 77 f' 0,2 09,0 7,0 78 " 0,3 53,0 i3,G 79 1- 0,1. 60.0 20,0 30 v 0,5 53.0 13,0 si 'I l 2,0 56.0 16,0 az Pauli" 0,1 03.0 3.0 33 *' 0.2 514,0 10,0 SÅ " 0.3 58,0 18,0 as H 0,0' 52,0 12,0 86 ” 0.5 59.0 iü,0 37 " 0,6 60,0 20,0 Bs ~~ 1,0 51,0 11.0 * i,i-difosfonpropan-2,3-dikarbonsyra ll i-fosfonetan-i,2-dikarbonsyra De ovanstående resuitaten Faststäiier klart att fosfonaikanpoiykarbonsyratiii- satserna enligt föreliggande uppfinning, såsom exempiifierade genom bestånds- delarna DPPO och PEDA, väsentligt reducerar tandmlssfärgning som i vanliga ¥ail'biidas av bensetoniumkiorid. Dessa försök utföres med beredningens pH jus- terat tiil omkring 7,0, varvid pH-värdet före justeringen sträcker sig från om- kring 3.5 tiil 5,0. Beredningar som justerats tili pH-värden som sträcker sig från omkring 5 tili 8 ger liknande resultat.

Qe i exemplen 75 - 88 använda fosfonhaiciga föreningarna ersättes med ekviva- ienta mängder av nedan angivna Fosfonhaitiga föreningar, viiket ger beredningar sam också åstadkommer oväntade minskningar I tandmissfärgning: 28 Exemoel Fosfonhaltig_förenlng 39 2-fosfonpropan-2,3-dlkarbonsyra 90 2-fosfonbutan-2,3*dlkarbonsyra 9l l,l-difosfonbutan-2.3-dikarbonsyra 92 I-fosfonpropan-i,2.3-trikarbonsyra 93 2-fosfonbutan-2,3,ä-trikarbonsyra Den l exemplen 75 - 93 använda bensetoniumkloriden ersättas med ekvivaienta mängder av följande antibakterieiia plaquehämmande medel, vilket ger beredningar som också åstadkommer oväntade minskningar I tandmissfärgnlng: Exemoel Antibakteriellt plaqgehämmande medel äü klorhexidindlacetat 95 klorhexidlndigiukonat 36 dodecyitrimetyiammoniumbromíd 97 cetyipyrldinlumklorld gnzcflzou cflzcuzsu 98 c12_!3-aikyi-N-cnzcfizu«- cnzcaznn 99 alexídindlhydroklorid Det iakttages vidare att den in vitro plaquehämmande aktiviteten hos de ovan exempllfierade beredningarna, som innehåller de angivna fosfonhaltlga fåre- nlngarna, är l huvudsak lika med motsvarande beredningar såsom uteiämnar så- dana'föreningar.

Exemgel IOO 11 Försök in vlvo för att undersöka plaquehämmande förmåga och förmåga att hindra missfärgning utföres på beagle-hundar med munvattenberednlngar enligt exempel 6, lnnehållande 0,075 delar bensetoniumklorid och 0,5 delar DPPD, kontrollbered- ningen enligt exempel l innehållande 0,075 delar bensetonlumklorid och ingen DPPD, samt ett suggestionsmedel frltt'från både bensetoniumkiorid och DPPO.

Beagle-hundarna underkastas först profylaktlsk tandbehandling för att avlägsna föreflntliga mjuka och hårda tandavsättnlngar. En avslöjande lösning användes för att försäkra sig om fullständigt borttagande. Appiiceringar göres genom *måttlig sprayning två gånger om dagen, 5 dagar I veckan under 6 veckor. Ned- fläcknlng eller missfärgning uppskattas relativt genom visuell granskning av ...a-a 29 munhâlan. Plaque uposkattas efter spraynlng av tänderna med avslöjande lösnlng.

Resultaten anges nedan (placebo anger ovannämnda suggest|ønsmedel): skillnad I mlssfärg- nlng jämfört med placebo Antal genomsnittligt genomsnlttllg hundar plaquevärde missfärgning placebo 8 2,ä 0,38 0 kontroll (+80) 7 l,ß 0,53 459,1! Z +BC+0PPU 3 l,Ü 0,32 °Ü2,3 Z Av ovanstående resultat Framgår klart. att de Fosfonhaltlga förenlngarna enllgt föreliggande uppflnníng, såsom exemnllflerad med DPPD, slgniflkant och väsent- lig: reducerar tandmlssfärgnïng (med ü2,3 3) som förorsakas av antlbakterlella plaquehämmande medel såsom exempllflerax med den katjonlska bensetonlumklorlden (BC), och míssfärgnlngen reduceras Faktiskt tlll mlndre än placebo-medlet.

Dessa resultat visar också att sådana tïllsatsförenlngar inte inverkar på den plaquehänmande förmågan hos de fläckbíldande antlbakterlella plaquehänrnande medlen.

Exempel lül och 102 Följande beredningar exemplifïerar tandpastor med plaquehämmande verkan och re- ducerad missfärgnlng: Exempel l0l Exemoel lU2 delar _ , \ hydratlserad alumlniumoxld 30 3Q glycerln l6 lá sorbltol (70 2) 6 6 Pluronlc F-l08 3 3 hydroxletyleellulosa l,2 l,2 bensetonlumklorld 0,5 - klorhexldlndlglukonat (20 Z) ~ ü,72S Deva 2 2 natrlumsackarln 0,17 fl,l7 aromämne 0,8 0,8 . vatten q.s. tlll l00 q.s. tlll lO0 na 1- ~ 1 .n nu 1 nu -1 en-n fu 1 u « a a v u 1 0 v 1 o . . » 1 I , >~ n a s n 0 ~ 1 - g.. n. 1 a o n v" a | n n u o v q v u. 1 I v v ~ < n » - - 0 a» .u u u" u. u 30 'In Uppfínníngen har beskrívlts med avseende på roredragna utförlngsformer och det: skall förstås att modifieringar och variationer av upnfïnníngen, vilka är upoenbara för fackmannen inom omrâdet, falïer inom upníïnnlngstanken och ramen för afterföljande patentkrav.

W- ...____-:_..__ ...nu

Claims (14)

31 P a t e n t k r a v

1. Munvárdskomposition omfattande en oral bärare, minst ett kvävehaltigt antibakteriellt plaquehämmande medel valt ur en grupp som består av katjoniskt antibakteriellt plaquehämman- de medel och làngkedjig~aminbaserat antibakteriellt plaque- hämmande medel innehållande en fettalkylgrupp med 12 - 18 kolatomer, och ett medel som minskar missfärgning som bildas av nämnda kvävehaltíga antibakteriella plaquehämmande medel, k ä n n e t e c k n a d av att det missfârgníngshämmande med- let väljes ur en grupp bestående av (A) en vattenlöslig kvater- när aminoalkylenfosfonförening med formeln: +- 2%! N 11"' Po " Il 3 R3-n n 2n - l vari R är Cl-C20-alkyl, -alkenyl, -cykloalkyl eller -aralkyl; R' är C1~C20-alkyl eller -alkenyl; R" är Cl-C6-alkylen eller -alkenylen; n är ett heltal från 1 - 3; och M är en oralt god- tagbar katjon, (B) en vattenlöslig difosfonpyrrolidonförening med formeln h.) // -z \ å "' vari R-grupperna var för sig är H, Cl-C6-alkyl eller C2C6- É .; -hydroxialkyl, och X är en øralt godtagbar katjon, av hu c a u v» goa: nu. G I n n n a c q p u o nu .- u . . n u n I n a n u n . 32 : ~I :_ n u u co n n n 4 ~ v v I v n a . .... .. :'.:.---- | . f, . u u u (C) en vattenlöslig N-metylenfosfonatförening med formeln: AI N ---- CHZPOBX Al! vari A' är - CHZCHZOH, -CHZCOOX eller -CH2P03X2; A" är -CHZCHZOH eller - CHZCOOX, varvid A' är lika med A” när A' inte är -CH2P03X2; och Xjär en oralt godtagbar katjon; (D) fosfonättiksyra (PAA) med fimmeln H203P-CHZCOOH eller ett oralt godtagbart salt,_och (E) en vattenlöslig fosfonhaltig förening med formeln: CIOOH (IIOOH “'*f"“""" ?"""R2 Rl Rl vari Rl är väte, Cl-C4-alkyl eller (CH2)l_2-COOH; och R2 är -Po3H2, PO3H2 /PO3H2 COOH J. / 1 n , -c Po3H2 R , -C -- -- eller -C \\\\'COOB \\\\Rl \\\\CH P0 H 2 3 2 och blandningar därav, och företrädesvis med formeln: CH2---CH R2 COOH COOH PO H _ 2 . »// 3 2 . u varm R är -PO3H2 eller -Cfl.\\ , och blandnlngar darav, PO3H2' a o - ø u n .nun a o . 0 u v n... n - p unna u n a t o u- vara uno; .. u n u 33 eller ett oralt godtagbart salt därav, och att det plaque- hämmande medlet är en antíbakteriell plaquehämmande kvater- när ammoniumförening.

2. Munvàrdskomposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d av att nämnda antibakteriella plaquehämmande medel in- går i en mängd som ger omkring 0,001 vikt-% till omkring 15 vikt-%, baserat pà den fria basformen av nämnda medel, och nämnda missfärgningsreducerande medel ingår i en mängd av omkring 0,01 vikt-% till omkring 10 vikt-%.

3. Munvàrdskomposition enligt krav 2, k ä n n e t e c k - n a d av att nämnda antibakteriella plaquehämande medel in- går i en mängd av omkring 0,01 vikt-% till omkring 5 vikt-% baserat på den fria basformen av nämnda medel, och nämnda missfärgningsreducerande medel ingår i ett molöverskott i förhållande till nämnda medel.

4. Munvàrdskomposition enligt något av kraven 1 - 3, k ä n n e t e c k n a d av att den plaquehämmande kvater- nära ammoniumföreningen är bensetoniumklorid.

5.' Munvàrdskomposition enligt något av kraven 1 - 3, k ä n n e t e c k n a d av att den antibakteriella plaque- hämmande kvaternära ammoniumföreningen innehåller 1 - 2 alkylgrupper med 8 - 20 kolatomer.

6. Munvàrdskomposition enligt krav 5, k ä n n e t e c k - n a d av att nämnda antibakteriella plaquehämmande förening är cetylpyridiniumklorid.

7. Munvàrdskomposition enligt något av föregående krav, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda fläck- eller missfärg- ningsreducerande medel har formeln: ae co,v- vvøø nu e .f 1 1. a a o a u a se .fa-c 34 CH2PO3H2 + H3C N --CH2PO3H2 CHZPO H 3 2 Munvàrdskomposition enligt något av kraven l - 6, av att nämnda fläck~ eller miss-

8. k ä n n e t e c k n a d färgningsreducerande medel är pyrrolidon-5,5-difosfonsyra eller ett oralt godtagbart salt därav.

9. k ä n n e t e c k n a d Munvàrdskomposition enligt något av kraven l - 6, av att nämnda fläck- eller miss- färgningsreducerande medel har formeln: CH2PO3X2 N CH2COOX CH2COOX vari X är en oralt godtagbar katjon.

10. k ä n n e t e c k n a d färgningsreducerande medel är fosfonättiksyra eller ett Munvàrâskomposition enligt något av kraven 1 - 6, av att nämnda fläck- eller miss- oralt godtagbart salt därav.

11. ll. k ä n n e t e c k n a d ningsreducerande medlet är 1,1-difosfonpropan -2,3-dikarbon- syra eller 1-fosfonetan-1,2-dikarbonsyra eller ett oralt god- tagbart salt därav. Munvárdskomposition enligt något av kraven 1 - 6, av att äet fläck- eller missfärg-

12. l2. Munvàrdskomposition enligt något av kraven 1 - 11, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda bärare är en vatten- haltig alkohol och att kompositionen är ett munvatten med ett pH omkring 4,5 till omkring 9. a- o-..»|;.- »a 1 ,, 35 Mnnvàrdskomposition enligt något av kraven 1 - ll, av att nämnda bärare omfattar en

13. k ä n n e t e c k n a d flytande bärare och ett gelmedel, och att ett dentalt god- tagbart polermaterial ingår, vilken komposition utgör en tandpasta med ett pH av omkring 4,5 till omkring 9. Munvàrdskomposition enligt krav 12, i form av ett mun- av att den innehåller om~

14. vatten, k ä n n e t e c k n a d kring 0,01 % till omkring 5 %, baserat pà vikten av dess fria bas, av bensetoniumklorid och ett, i förhållande till denna förening, molöverskott inom området från omkring 0,1 vikt-% till omkring 5 vikt~% av nämnda fläck- eller miss- färgningsreducerande medel.