CH631346A5 - Antibacterial oral hygiene composition - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Mundpflegemittel mit einem Gehalt an wenigstens einer stickstoffhaltigen antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Verbindung aus der Gruppe der kationischen antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Verbindungen und langkettigen Aminen mit einem Alkylrest von 12 bis 18 Kohlenstoffatomen.

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Kationische, antibakterielle Verbindungen sind beispielsweise aus dem Abschnitt «Quaternary Ammonium and Related Compounds» in dem Artikel «Antiseptics and Disin-fectants» in Kirk-Othmer, «Encyclopedia of Chemical Tech-5 nology», 2. Ausgabe, Band 2, Seiten 632 bis 635 bekannt. Kationische Verbindungen mit antibakterieller Wirksamkeit wie Germizide werden gegen Bakterien verwendet und sind in Mundpflegemitteln zur Verhinderung von Zahnbelagbildung, der durch Bakterien in der Mundhöhle verursacht io wird, benutzt worden.

Einer der bekanntesten antibakteriellen Zahnbelag verhindernden quaternären Ammoniumverbindungen ist Benzethoniumchlorid, das auch als Hyamin 1622 oder als Diisobutylphenoxyethoxyethyldimethylbenzylammoni-i5 umchlorid bekannt ist. Als Oralpräparat ist diese Verbindung äusserst wirksam, da durch eine Verringerung von Zahnbelag bzw. Zahnstein auch gleichzeitig eine Verringerung der Karies und Paradontosekrankheiten bewirkt wird. Andere kationische, antibakterielle Stoffe dieser Art sind 2o beispielsweise in den US-PS 2 984 639, 3 325 402, 3 431 208 und 3 703 583 und in der britischen Patentschrift 1 319 396 beschrieben.

Andere antibakterielle Zahnbelag verhindernde quaternäre Ammoniumverbindungen sind solche, bei denen ein 25 oder zwei der Substituenten des quaternären Stickstoffatoms eine Kohlenstoffkette, meist einen Alkylrest mit 8 bis 20 und meist 10 bis 18 Kohlenstoffatomen enthalten, während die anderen Substituenten einen kleineren Rest, meist einen Alkylrest oder Benzylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder 30 Methyl- oder Ethylreste enthalten. Typische antibakterielle quaternäre Ammoniumverbindungen sind Dodecyltrime-thylammoniumbromid, Benzyldimethylstearylammonium-chlorid, Cetylpyridiniumchlorid und quaternäres 5-Amino-l,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methylhexahydropyrimidm. 35 Andere kationische antibakterielle Verbindungen, die in Mundpflegemitteln vorteilhaft eingesetzt sind, um die Mundpflege durch Verringerung von Zahnsteinansatz zu fördern, sind Amide wie die substituierten Guanidine, beispielsweise Chlorhexidin und die entsprechende Verbindung, 40 Alexidin, welches 2-Ethylhexylreste anstelle von Chlor-phenylresten hat und andere Bis-Biguanide, wie sie in der am 10. Januar 1974 veröffentlichten DE-OS 2 332 383 mit der folgenden Formel offenbart sind:

nh nh r a-(x) -n-c-nh-c-nh(ch„) -nh-c-nh-c-n-(x1) '-a',

Z / XI z in der A und A' entweder (1) einen Phenylrest, der als Substituent bis zu 2 Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Ato-men, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom enthalten kann oder (2) einen Alkylrest mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder (3) einen acyclischen Rest mit 4 bis 12 C-Atomen bedeuten, während X und X'je nachdem einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, z und z', je nachdem entweder 0 oder 1 und R und R'je nachdem entweder Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder ein Aralkylrest mit 7 bis etwa 12 C-Atomen bedeuten und n eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 12 ist', wobei ferner die Polymethylenkette (CH,)n durch bis zu 5 Äther-, Thioäther-, Phenyl- oder Naphthylreste unterbrochen sein kann. Diese Verbindungen sind als pharmazeutisch einsetzbare Salze erhältlich. Weitere substituierte Guanidine sind N'-(4-Chlorbenzyl)-N5-(2,4-di-50 chlorbenzyl)-biguanid, p-Chlorbenzylbiguanid, 4-Chlor-benzhydrylguanylharnstoff, N-3-Lauroxypropyl-N5-p-chlorbenzylbiguanid, 5,6-Dichlor-2-guanidobenzimidazol und N-p-Chlorphenyl-N5-laurylbiguanid.

Die langkettigen, tertiären Amine besitzen ebenfalls an-55 tibakterielle und Zahnbelag verhindernde Eigenschaften. Derartige antibakterielle Stoffe sind tertiäre Amine mit einem Alkylrest mit in der Regel 12 bis 18 Kohlenstoffatomen und 2 Poly(oxyethylen)resten, die an dem Stickstoffatom gebunden sind und die gewöhnlich 2 bis 50 Ethenoxyreste je 60 Molekül enthalten, sowie deren Salze mit Säuren und Verbindungen der folgenden Struktur:

,(ch2ch2o) zh

.(ch2ch2o)xh r-n-ch2ch2ch2n-

(ch2ch20)yh

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in der R ein Alkylrest mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen ist und x, y und z zusammen 3 oder grösser sind, einschliesslich deren Salze. Im allgemeinen sind kationische Verbindungen wegen ihrer Zahnbelag verhindernden Wirksamkeit bevorzugt.

Die antibakterielle, Zahnbelag verhindernde Verbindung für S. aureus hat vorzugsweise eine antibakterielle Wirksamkeit entsprechend einem Phenolkoeffizienten von über 50, vorzugsweise über 100, insbesondere über 200. Der Phenolkoeffizient (A.O.A.C.) gegenüber S. aureus wird vom Hersteller für Benzethoniumchlorid beispielsweise mit etwa 410 angegeben. Kationische antibakterielle Verbindungen sind im allgemeinen monomer und manchmal dimer und haben ein Molekulargewicht unter 2000, meist unter 1000, jedoch lassen sich auch polymere, kationische Verbindungen verwenden. Diese werden in Form eines oral verträglichen Salzes, z.B. als Chlorid, Bromid, Sulfat, Alkylsulfonat, wie Methylsulfonat und Ethylsulfonat, Phenylsulfonate, wie p-Methylphenylsulfonat, Nitrat, Acetat, Gluconat und dergleichen eingesetzt.

Die kationischen antibakteriellen Verbindungen und die langkettigen, tertiären Amine mit antibakterieller Wirksamkeit fördern die Mundhygiene, insbesondere zur Entfernung von Plaque. Ihr Einsatz hat jedoch den Nachteil, dass eine Verfärbung oder Fleckenbildung der Zähne erfolgt, die anderer Art ist als die übliche Verfärbung durch Kontakt mit Lebensmitteln, Getränken, Tabak und dergleichen. Der Grund für die Fleckenbildung oder Verfärbung in Gegenwart antibakterieller, Zahnbelag verhindernder Verbindungen ist noch nicht völlig geklärt. Zahnschmelz von Zähnen ist üblicherweise von einer eiweisshaltigen Haut bedeckt, die von dem Speicheleiweiss stammt, und über dieser Haut liegt eine Schicht eines bakteriellen Belages, der sogenannten Plaque. Der Zahnschmelz enthält einen hohen Anteil von etwa 95% Hydroxyapatit mit einem Gehalt von Ca+2 und P04 ~3 -Ionen. Bei Abwesenheit von Plaque kann zusätzlich Ca+2 und P04-3, insbesondere aus dem Speichel, aufgenommen und auf dem Zahnhäutchen über dem Zahnschmelz abgelagert werden; diese Ablagerungen können Farbkörper enthalten, die letztlich den Zahn als verkalkte Ablagerung verfärben. Man kann annehmen, dass die kationischen oder langkettigen tertiären Amine den Zahnbelag entfernen und das Protein vom Speichel im Mundbereich denaturieren, wobei das denaturierte Protein als Keim für Ablagerung von Ca"1"2 und P04_3-Ionen dient, die dann als Hydroxyapatit kristallisieren. Kleine Kristalle von Hydroxyapatit ergeben eine grosse Oberfläche, auf der die Flecken oder die Verfärbung gehalten werden.

Die bislang verwendeten Zusätze zur Verringerung einer Zahnverfärbung durch kationische, antibakterielle und Belag verhindernde Mittel verringern jedoch im allgemeinen die Aktivität der antibakteriellen Mittel oder deren Fähigkeit, in messbarem Masse auf den Zahnbelag einzuwirken. Darüber hinaus wird die Verfärbung oder Fleckenbildung durch Victamide, wie beispielsweise Victamine C, nämlich Kondensationsprodukte von Ammoniak mit Phosphorpent-oxid, sogar in Abwesenheit von kationischen, antibakteriellen und Zahnbelag verhindernden Mitteln erhöht; diese und andere Phosphorverbindungen, wie beispielsweise Di-natriumethan-l-hydroxy-l,l-diphosphonsäure bzw. deren Salze (EHDP) fallen in Gegenwart von antibakteriellen Verbindungen wie Bis-Biguanidinoverbindungen aus und verringern dabei die Zahnbelag verhindernde Wirkung der antibakteriellen Stoffe.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, ein die Keimbildung verhinderndes Mundpflegemittel vorzuschlagen, das die Fleckenbildung von Zahnschmelz verhindert, die bei Einsatz kationischer oder langkettiger, tertiärer

Amine als antibakterielle Mittel auftritt, ohne dass die antibakterielle und Zahnbelag verhindernde Wirksamkeit im wesentlichen nachteilig beeinträchtigt wird.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird daher ein Mundpflege-5 mittel mit einem Gehalt an oral anwendbaren Trägerstoffen, einem kationischen oder langkettigen, tertiären Amin mit antibakteriellen und Zahnbelag verhindernden Eigenschaften und einem Zusatz, der die durch die stickstoffhaltige antibakterielle und Zahnbelag verhindernde Verbindung verur-lo sachten Flecken entfernt, wobei dieser Zusatz.eine oder mehrere der später beschriebenen Verbindungen enthält.

Das erfindungsgemässe Mundpflegemittel ist also dadurch gekennzeichnet, dass es eine oder mehrere der folgenden Verbindungen enthält:

15 (A) eine wasserlösliche quaternäre Aminoalkylenphos-phonverbindung der folgenden" allgemeinen Formel:

r

3-~

R*

! + N —

r" po3 =

n

M2n+ - 1

25

in der R einen Q bis C20 Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest, R' einen Cj bis C20 Alkyl- oder Alkenylrest, R" einen Ci bis C2 Alkylen- oder Alkenylenrest, n eine Zahl von I bis 3 und M ein oral verträgliches Kation bedeuten,

(B) eine wasserlösliche Disphonopyrrolidonverbindung der Formel

30

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40

r v

/■*

c — r x2O3P — C

=0

x203p r

in der die Substituenten R unabhängig Wasserstoff, einen Cl bis C6 Alkyl- oder C2 bis C6 Hydroxyalkylrest und X ein oral verträgliches Kation bedeuten,

(C) eine wasserlösliche N-Methylenphosphonat-45 Verbindung der Formel

/

50

n ch2po3x2

\A«

in der A' -CH2CH2OH, -CH2COOX oder CH2P03X2 und A" -CH2CH2OH oder -CH2COOX bedeuten, wobei die 55 Reste A' und A" gleich sind, wenn A' nicht-CH2P03X2 ist, und X ein oral verträgliches Kation bedeutet,

(D) Phosphonessigsäure (PAA) der Formel H203P-CH2-C00H oder ein oral verträgliches Salz derselben und so (E) eine oder mehrere wasserlösliche Phosphonverbin-dungen der Formel

::00h

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h-

cooh c — r'

(a)

r-

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in der R1 Wasserstoff, einen Cj bis C4 Alkylrest oder (CH2),_2COOH und R2 -P03H2,

po3h2 po3h2 cooh

-C^H' , -e—PO3H2, -C^R1

cooh ^r1 ch2p03h2

und ch,-« ch r2

I 2 ! (b)

cooh cooh

.-po,H7

in der R2 ein -P03H2 und/oder CH. Rest ist oder ein oral verträgliches Salz dieser Verbindungen ist.

Typische oral verträgliche Kationen sind Wasserstoff, Metalle wie Natrium und Kalium, Ammonium oder Q bis Cm mono-, di- und trisubstituiertes Ammonium, z.B. ein Alkanol, der durch Mono-, Di- und Triethanolammonium substituiert ist.

Die bevorzugten Verbindungen der Gruppe (A) sind jene, in denen n = 3 und R' ein Alkylrest von Q bis Cö, vorzugsweise Q bis C4 und am besten ein Methylrest und R" Methylen ist. Solche Verbindungen haben die Formel c-,-6 Alkyl N^CH2P03H2 ch2po3h"

In dieser Formel kann das Kation M beispielsweise Wasserstoff, Alkalimetall wie Natrium, Kalium, Lithium, Ammonium oder substituiertes Ammonium, wie Cj_18 mono-, dioder trisubstituiertes Ammonium, beispielsweise ein Alkanol, der durch Mono-, Di- und Triethanolammonium substituiert ist, sein.

Geeignete Phosphoncarbonsäuren der Formel (A) sind:

(a) 1 -Phosphonoethan-1,2-dicarbonsäure,

(b) 2-Phosphonopropan-2,3-dicarbonsäure,

(c) 2-Phosphonobutan-2,3-dicarbonsäure,

(d) 1 -Phosphonopropan-1,2-dicarbonsäure,

(e) 1 -Phosphonopropan-1,2,3-tricarbonsäure, (0 1 -Phosphonobutan-2,3,4-tricarbonsäure,

(g) 2-Phosphonobutan-2,3,4-tricarbonsäure,

(h) 1 -Phosphonobutan-1,2,3-tricarbonsäure,

(i) 2-Phosphonopentan-2,3,4-tricarbonsäure, (j) 1,1 -Diphosphonopropan-2,3-dicarbonsäure, (k) 1,1 -Diphosphonobutan-2,3-dicarbonsäure,

(1) 2,2-Diphosphonobutan-3,4-dicarbonsäure, und (m) 1,1 -Diphosphono-2-methylpropan-2,3-dicarbonsäure. Die unter (a) und (j) angeführten Verbindungen werden bevorzugt.

Die eingangs beschriebenen antibakteriellen Verbindungen, die entweder kationische oder langkettige Amin-Ger-mizide sind, werden in der Regel in solchen Mengen eingesetzt, dass das Mundpflegemittel 0,01 bis 15 Gew.-% der Verbindung enthält. Um die gewünschten Stufen der Zahnbelag verhindernden Wirkung zu erreichen, enthält das fertige Mundpflegemittel gewöhnlich 0,01 bis 5 Gew.-% und am besten 0,2 bis 1 Gew.-% dieser Verbindung. Diese Mengen beziehen sich auf die Menge der freien Base der Verbindung.

Die im allgemeinen auf dem Zahnschmelz sich bildenden Flecken werden unerwarteterweise vermieden, wenn die quaternäre Aminoalkylenphosphonsäure oder ihr wasserlösliches Salz eingesetzt wird. Diese Stoffe sind die Keimbildung verhindernde Verbindungen. Sie sind von sich aus und selbst bei Abwesenheit von kationischen den Zahnbelag verhindernden antibakteriellen Verbindungen wirksam, um die Bildung von Zahnstein zu reduzieren, ohne den Zahnschmelz übermässig zu entcalcifizieren. Jedoch sind nicht alle die Keimbildung verhindernde Verbindungen wirksam, um die Entstehung von Flecken durch kationische antibakterielle Stoffe zu vermeiden, während derartige Stoffe es erlauben, die Zahnbelag verhindernde Aktivität zu bewahren.

Zwar offenbart die US-Patentschrift 3 934 002 eine Kombination der oben beschriebenen Bis-Biguanide als Zahnbelag verhindernde Stoffe mit verschiedenen Zahnstein verhindernden Verbindungen, von denen einige Phosphono-gruppen enthalten, jedoch entspricht keine dieser Verbindungen den hier eingesetzten Phosphono enthaltenden Zusätzen.

Die am meisten bevorzugten Zusätze der Gruppe (A)

sind N-Methylamino-tri(methylenphosphonsäure) (hier QUMATMP) und ihre wasserlöslichen Salze, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze. Andere bevorzugte Verbindungen sind N-Ethylaminotri(methylen-phosphonsäure), N-n-Propylaminotri(methylenphosphon-säure), N-Methylaminotri(ethylenphosphonsäure) und die wasserlöslichen Salze dieser Säuren, z.B. Natrium-, Kalium-und Ammoniumsalze.

Mischungen der vorgenannten Verbindungen können im erfindungsgemässen Mundpflegemittel benutzt werden. Diese quaternären Aminoalkylenphosphonate können auf jede Art bereitet werden, beispielsweise gemäss den Lehren des US-Patents 3 925 453, auf dessen Offenbarung hier Bezug genommen wird.

Die Phosphonoverbindungn der Gruppe (B), die am meisten bevorzugt sind, sind Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäure und ihre wasserlöslichen Salze, wie Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze. Andere geeignete Verbindungen sind N-Methylpyrrolidon-5,5-disphosphonsäure, N-Ethylpyrroli-don-5,5-diphosphonsäure, N-Isopropylpyrrolidon-5,5-di-phosphonsäure, N-2-Hydroxyethylpyrrolidon-5,5-diphos-phonsäure und die wasserlöslichen Salze dieser Säuren, wie Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze.

Mischungen der vorgenannten Diphosphonpyrrolidone können in der praktischen Anwendung benutzt werden. Diese Diphosphonpyrrolidonverbindungen können auf jede zweckdienliche Art hergestellt werden, beispielsweise entsprechend der Lehre der DE-AS 2 343 147.

Die am meisten bevorzugten N-Methylenphosphon-verbindungen der Gruppe (C) sind Iminodiessigsäure-N-me-thylenphosphonsäure (hier IDANMPA) und ihre wasserlöslichen Salze, wie Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze. Andere N-Methylenphosphonatverbindungen sind N-Carb-oxymethyl-amino-dimethylenphosphonsäure, Monoethanol-amino-dimethylenphosphonsäure, Diethanol-amino-methy-lenphosphonsäure und die wasserlöslichen Salze dieser Säuren, z.B. Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze.

Diese Verbindungen können auch als Mischungen eingesetzt werden.

Diese N-Methylenphosphonsäureverbindungen können auf jede zweckdienliche Art hergestellt werden, beispielsweise entsprechend der Lehre des britischen Patentes 1 394 035.

Die Phosphonocarbonsäuren der Gruppe (E) und ihre Salze können auf jede zweckdienliche Art hergestellt werden,

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beispielsweise entsprechend der Lehre des britischen Patents 1 394 172.

Die Konzentration der Zusätze, mit denen die Entfernung der durch die stickstoffhaltige antibakterielle Zahnbelag verhindernde Verbindung entstandenen Flecken bewirkt wird, kann in Mundpflegemitteln weit schwanken und liegt in der Regel über 0,01 Gew.-%. Es gibt keine obere Konzentrationsgrenze mit Ausnahme jener, die durch Kosten und durch die Unverträglichkeit mit dem Träger bedingt ist. Konzentrationen von 0,01 bis 10 Gew.-% werden in der Regel benutzt. Mundpflegemittel, die bei gewöhnlichem Gebrauch zufallig verschluckt werden könnten, enthalten vorzugsweise niedrigere Konzentrationen der Flecken verringernden Verbindungen. Ein erfindungsgemässes Mundwasser enthält daher vorzugsweise weniger als 3 Gew.-% der Flecken verringernden Stoffe. Zahnpflegemittel, äusserlich anwendbare Lösungen und prophylaktische Pasten, von denen letztere nur nach ärztlicher Vorschrift benutzt werden dürfen, können 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 bis 5 Gew.-% der Flecken reduzierenden Verbindung enthalten. Das Flecken reduzierende Mittel ist am besten in einem molaren Überschuss, bezogen auf die Menge des antibakteriellen, Zahnbelag verhindernden Stoffes, vorhanden, und zwar, bezogen auf die freie Base, um so am besten die Flek-kenbildung durch den antibakteriellen, Zahnbelag verhindernden Stoff zu vermeiden.

Bei den bevorzugten Ausführungen ist das Mundpflegemittel flüssig, wie beispielsweise ein Mundwasser oder ein Mundspülmittel. In solchen Präparaten ist der Träger gewöhnlich eine Wasser/Alkohol-Mischung. Das Verhältnis von Wasser zu Alkohol schwankt gewöhnlich in den Bereichen von 1:1 bis 20:1, vorzugsweise von 3 :1 bis 20:1 und am besten von 17:3. Die Gesamtmenge an Wasser/Alkohol-Mischung liegt gewöhnlich im Bereich von 70 bis 99,9 Gew.-% des Mundwassers. Der pH-Wert derartiger flüssiger Präparate liegt gewöhnlich im Bereich zwischen 4,5 bis 9 und in der Regel zwischen 5,5 bis 8 und vorzugsweise im Bereich zwischen 6 bis 8. Es ist bemerkenswert, dass das erfindungs-gemässe Mittel den Gebrauch dieser Phosphonoverbindun-gen bei einem pH-Wert unter 5 erlaubt, ohne dabei den Zahnschmelz im wesentlichen zu entcalcifizieren.

Derartige flüssige Mundpräparate können auch einen oberflächenaktiven Stoff und/oder eine Fluor liefernde Verbindung enthalten.

Bei bestimmten anderen bevorzugten Ausführungsformen kann das erfindungsgemässe Mundpflegemittel im wesentlichen fest oder pastenförmig sein, z.B. als Zahnpulver, Zahntablette, Zahnpasta oder Zahncreme. Der Träger solcher fester oder pastenförmiger Mundpflegepräparate enthält in der Regel Poliermittel, wie beispielsweise wasserunlösliches Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tri-calciumphosphat, hydratisiertes oder wasserfreies Di-calciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Magnesiumortho-phosphat, Trimagnesiumphosphat, Calciumcarbonat, Aluminiumdioxid, hydratisiertes Aluminiumdioxid, Aluminiumsilikat, Zirkoniumsilikat, Siliciumdioxid, Ben-tonit und deren Mischungen, Bevorzugte Poliermittel sind kristalline Kieselerde mit Teilchengrössen bis zu 5 (im, einer mittleren Teilchengrösse bis zu 1,1 ixm und einer Oberfläche von 50 000 cm2/g sowie Silikagel, komplexe amorphe Alkalialuminiumsilikate und hydratisiertes Aluminiumoxid, wie beispielsweise a-Aluminiumoxidtrihydrat.

Aluminiumdioxid, insbesondere a-Aluminiumdioxidtri-hydrat, mit einem Aluminiumoxidgehalt von 64,9 Gew.-%, einem Kieselsäuregehalt von 0,008 Gew.-%, einem Eisen-(Ill)oxidgehalt von 0,003 Gew.-% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,037 Gew.-% bei 110 °C und einer spezifischen Dichte von 2,42 und mit einer Teilchengrösse, dass 100%

der Teilchen kleiner als 5 um und 84% der Teilchen kleiner als 20 jxm sind, ist besonders geeignet.

Bei Verwendung von klaren Gelen können als Poliermittel kolloidale Kieselsäure und insbesondere Alkalialuminiumsilikatkomplexe verwendet werden, da deren Refraktionsindices nahe an denen des Geliermittels-Flüssig-keitssystems einschliesslich Wasser und/oder Feuchthaltemittel liegen, die gewöhnlich in Zahnpflegemitteln benutzt werden.

Zahlreiche der sogenannten «wasserunlöslichen» Poliermittel sind anionisch und enthalten geringe Mengen lösliche Anteile; beispielsweise kann das unlösliche Natriummetaphosphat analog Thorpe's, «Dictionary of Applied Chemi-stry», Band 9,4. Auflage, Seiten 510 bis 511, hergestellt werden. Geeignete Poliermittel sind ferner Natriummetaphosphat in der Form der Mandrell'schen und Kurrol'schen Salze. Diese Metaphosphate zeigen nur eine geringfügige Wasserlöslichkeit und werden daher gewöhnlich als unlösliche Metaphosphate bezeichnet, auch wenn sie geringe Mengen, beispielsweise bis zu 4 Gew.-%, lösliche Phosphate als Verunreinigungen enthalten. Der Anteil an wasserlöslichen Phosphaten, das bei unlöslichem Natriummetaphosphat vermutlich lösliches Natriumtrimetaphosphat ist, kann durch Auswaschen mit Wasser entfernt werden. Die unlöslichen Alkalimetaphosphate werden im allgemeinen in Pulverform mit einer Teilchengrösse eingesetzt, bei denen nicht mehr als 1% des Materials grösser als 37 um ist.

Das Poliermittel ist im allgemeinen in Mengen von 20 bis 99 Gew.-% der Mundpflegepräparate bei Zahnpasten bevorzugt in einer Menge von 20 bis 75 Gew.-% und bei Zahnpulver in Mengen von 70 bis 99 Gew.-% vorhanden.

Bei pastenförmigen Mundpflegemitteln soll die Kombination des antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Mittels und der Phosphonsäure mit den anderen Komponenten der Zahnpasta verträglich sein. Bei einer Zahnpasta kann der flüssige Träger aus Wasser und einem Feuchthaltemittel meist in einer Menge von 10 bis 90 Gew.-% vorliegen, wobei Glycerin, Sorbitol oder Polyethylenglykol als Feuchthaltemittel oder Bindemittel vorhanden sein können. Besonders vorteilhafte, flüssige Bestandteile sind Mischungen aus Wasser, Glycerin und Sorbitol.

Bei klaren Gelen, bei denen der Refraktionsindex beachtet werden muss, werden insbesondere 3 bis 30 Gew.-% Wasser, 0 bis 80 Gew.-% Glycerin und 20 bis 80 Gew.-% Sorbitol vorzugsweise verwendet. Als Geliermittel können natürliche oder synthetische Gumme oder gumartige Stoffe, wie Irish moss, Natriumcarboxymethylcellulose oder Hy-droxyethylcellulose verwendet werden. Andere Geliermittel sind beispielsweise Gum Tragacanth, Polyvinylpyrrolidon und Stärke. Sie sind im allgemeinen in Mengen bis zu 10 Gew.-% und vorzugsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 Gew.-% in der Zahnpasta vorhanden. Bevorzugte Geliermittel sind Methylcellulose und Hydroxyethylcellulose. In einer Zahnpasta oder in einer gelförmigen Zahnpasta sind die flüssigen und festen Bestandteile so aufeinander abgestimmt, dass eine cremeförmige oder gelartige Masse erhalten wird, die aus einem unter Druck stehenden Behälter oder aus einer aus Aluminium oder Blei bestehenden zusammendrückbaren Tube auspressbar ist.

Die festen oder pastenförmigen Mundpflegemittel haben gewöhnlich einen pH-Wert von 4,5 bis etwa 9 und im allgemeinen zwischen 5,5 bis 8 und vorzugsweise zwischen 6 und 8, wobei dieser pH-Wert mit einer 20%igen Aufschlämmung bestimmt wird. Die Mittel können ferner oberflächenaktive Stoffe und/oder Fluor liefernde Verbindungen enthalten.

In Mundpflegemitteln, wie in Mundspülmitteln und Zahnpasten, ist oft ein oberflächenaktives Mittel vorhanden, das die Schaumbildung fördert. Als Tenside werden vorzugs6

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weise nichtionische Tenside statt anionischer Verbindungen verwendet. Wasserlösliche, nichtionische, oberflächenaktive Stoffe sind z. B. Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen, hydrophoben Verbindungen, z.B. mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die «Ethoxamere», die hydrophobe Polyoxyethylengruppen haben; ferner Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid und Fettsäuren, Fettalkoholen, Fettamiden einschliesslich Alkoholen wie Sorbitanmonostearat oder Polypropylenoxid.

In den Mundpflegemitteln kann eine Fluor liefernde Verbindung vorhanden sein, die leicht wasserlöslich oder auch voll wasserlöslich ist. Sie sind gekennzeichnet durch ihre Fähigkeit, Fluoridionen in Wasser freizugeben, und gehen keine Reaktionen mit anderen Verbindungen des Mundpflegemittels ein. Geeignete Fluorverbindungen sind z.B. anorganische Fluoridsalze wie lösliche Alkali-, Erdalkali- und Schwermetallsalze, z. B. Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Ammoniumfluorid, Bleifluorid, Kupferfluoride wie Kupfer-(I)fluorid, Zinkfluorid, Zinnfluoride wie Zinntetrafluorid oder Zinn(II)chlorfluorid, Bariumfluorid, Natriumfluorsilikat, Ammoniumfluorsilikat, Natriumfluorzirkonat, Natriummonofluorphosphat, Aluminiummono- und -di-fluorphosphat und fluoriertes Natriumcalciumpyrophos-phat. Alkali- und Zinnfluoride wie Natrium und Zinn(II) fluoride, Natriummonofluorphosphate und ihre Mischungen, besonders Natriumfluorid und Natriummonofluorphosphate werden bevorzugt.

Die Menge der Fluor liefernden Verbindung hängt von der Art der Verbindung, ihrer Löslichkeit und der Art des Mundpflegemittels ab, wobei die Konzentration im nicht giftigen Bereich liegen muss. Bei festen Mundpflegemitteln wie Zahnpasten oder -pulvern wird in der Regel soviel an Fluorverbindungen zugesetzt, dass höchstens etwa 1 Gew.-% Fluor freigesetzt werden, vorzugsweise jedoch 0,005 bis 1 und insbesondere 0,1 Gew.-% Fluoridionen. Bei Alkali-fluoriden und Zinn(II)fluoriden sind diese Komponenten insbesondere in Mengen bis zu 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Gesamtgemisches und vorzugsweise in einer Menge von 0,05 bis 1 Gew.-% vorhanden. Natriummonofluorphosphat kann in Mengen bis zu 7,6 Gew.-% und insbesondere in Mengen von 0,76 Gew.-% vorhanden sein. Bei Mischungen von Natriummonofluorphosphat und Natriumfluorid beträgt das Gewichtsverhältnis vorzugsweise etwa 1 : 1 bis 3 : 1, bezogen auf den zur Verfügung gestellten Fluoranteil.

Bei Mundwässern oder anderen flüssigen Präparaten ist die Fluor liefernde Substanz meist in solchen Mengen vorhanden, dass bis zu 0,13 und vorzugsweise 0,0013 bis 0,1, zweckmässig 0,0013 bis 0,05 Gew.-% Fluoridionen, zur Verfügung gestellt werden.

Die Mundpflegemittel gemäss Erfindung können weitere Zusätze wie Weissmachungsmittel, Konservierungsmittel, Silikone, Chlorophyllverbindungen oder Ammoniak enthaltende Verbindungen wie Harnstoff, Diammoniumphosphat und Mischungen davon enthalten. Diese Zusätze sind in den Mundpflegemitteln gewöhnlich in Mengen vorhanden, die im wesentlichen die gewünschten Eigenschaften nicht nachteilig beeinflussen.

Geeignete Aroma- oder Süssungsmittel können auch eingesetzt werden. Geeignete Aromabestandteile sind Aromaöle wie beispielsweise grüne Minze, Pfefferminzöl, Wintergrünöl, Nelkenöl, Salbeiöl, Eukalyptusöl, Majoranöl, Zimtöl, Zitronen- und Orangenöle sowie Methylsalicylate. Geeignete Süssungsmittel sind Saccharose, Lactose, Maltose, Sorbit, Natriumcyclamat, Perillartin und Natriumsaccharin. Aroma- und Süssungsmittel können in den Mundpflegemitteln in Mengen von 0,01 bis 5 Gew.-% oder mehr vorhanden sein.

Bei der Herstellung der erfindungsgemässen Mundpflegemittel in einem oralen Trägerstoff, der gewöhnlich Wasser enthält, ist es äusserst zweckdienlich oder sogar wesentlich, die Phosphonoadditive zuzufügen, nachdem die anderen Bestandteile, mit Ausnahme vielleicht von etwas Wasser, gemischt oder in Kontakt miteinander gebracht sind, um die Bildung von Präcipitaten zu vermeiden usw.

Beispielsweise kann man ein Mundspülmittel oder Mundwasser dadurch herstellen, dass man Ethanol und Wasser mit Aromaölen, einem nichtionischen Tensid, einem Feuchthaltemittel, einem kationischen antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Mittel wie Benzethoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid oder Chlorhexidin, einem Süssungsmittel und Farbstoff vermischt und dann anschliessend die Flecken reduzierende Verbindung zusetzt und schliesslich noch gegebenenfalls Wasser zufügt.

Bei Herstellung einer gelförmigen Zahnpasta werden in der Regel das Feuchthaltemittel, die gumartigen Stoffe oder das Verdickungsmittel wie Hydroxyethylzellulose und das Süssungsmittel zu einem Gel verarbeitet, mit Poliermitteln, Aromastoffen und dem antibakteriellen Mittel wie Benzethoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid oder Chlorhexidin vermischt, weiteres Wasser zugegeben und anschliessend der Flecken reduzierende Stoff zugesetzt. Bei Verwendung von Natriumcarboxymethylzellulose als Geliermittel kann nach dem Verfahren gemäss US-PS 3 842 168 oder 3 843 779 gearbeitet werden, wobei zum Schluss quaternäre Aminoalkylen-phosphonsäureverbindung zugegeben wird.

In der praktischen Anwendung der erfindungsgemässen Mundpflegemittel wird das Mundwasser oder die Zahnpasta mit dem Gehalt an kationischen oder langkettigen Aminen als antibakterielle Zahnbelag verhindernde sowie den Flek-ken verringernden Mittel gewöhnlich regelmässig auf den Zahnschmelz aufgebracht, vorzugsweise 3mal täglich bis 5mal wöchentlich, bei einem pH-Wert von 4,5 bis 9, im allgemeinen von 5,5 bis 8, vorzugsweise jedoch zwischen 6 bis 8.

Beispiel 1 bis 3 Es wurde ein Mundwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt und geprüft:

Gewichtsteile

Aromatisierter Alkohol 15 Pluronic F-I08 (Polyalkenoxidblockpolymer) 3

Glycerin 10

Benzethoniumchlorid (BC) 0,075

Natriumsaccharin 0,03

QMATMP x

Wasser lauf 100

pH-Wert 7,0 (eingestellt mit 5n Natriumhydroxid)

Alle Verbindungen waren frei von sichtbaren Ausfallungen. N-Methylaminotri-(methylenphosphonsäure) (QMATMP) und 10 Teile Wasser wurden den bereits vorher gemischten Bestandteilen zugesetzt.

Die Verfärbungschrakteristik des Mittels in vitro wird in diesem und in den anderen Beispielen wie folgt geprüft:

Fleckentest: 250 g Bovinalbumin (dreimal kristallisiert) werden mit 2 g Hydroxyapatit (HAP)-Pulver (Biogel) vermischt, das als Schicht für die Fleckenbildung dient, während die Proteine die Zahnhaut simulieren und als Amin-quelle dienen. Das Mundspülmittel wird der Mischung zugesetzt und anschliessend mit 7,5%igem gepuffertem Acetalde-hyd versetzt, das als Carbonylquelle dient. Die Mischung wird 18 Stunden bei 37 °C geschüttelt. Das Flecken enthaltende Hydroxyapatit (HAP) wird von der Lösung abfiltriert und bei 37 °C getrocknet. Die Farbe am Pulver wird mit Hil-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

631346

8

fe des Gardner-Farbdifferenzmeters abgelesen. Vor und nachdem das Textmittel dem gefärbten Material unterworfen wird, werden Farbstufen am Gardner-Farbdifferenz-meter bestimmt.

Die folgende Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Fleckenverhinderung, wenn die angeführten Mengen (x) von QMATMP bei dem obigen Mundwasser angewendet werden.

Tabelle 1 Fleckenverhinderung

Beispiel

Teile (x) QMATMP

Reflexion

Reflexionsdifferenz

1

2

3

0

0,1 0,2

41,0 56,0 58,0

0

15,0 17,0

Zahnbelag verhindernder Aktivität und verringerter Verfärbung.

5

Beispiele 15

16

Hydratisiertes Aluminiumoxid

30

30

Glycerin

16

16

Sorbitol (70%)

6

6

io Pluronic F-108

3, ..

3

Hydroxyethylzellulose

1,2

1,2

Benzethoniumchlorid

0,5

—

Chlorhexidindigluconat (20%)

-

4,725

QMATMP

2

2

is Natriumsaccharin

0,17

0,17

Aromastolfe

0,8

0,8

Wasser

1 auf 100

lauf 100

Die obigen Ergebnisse bestätigen deutlich, dass diese quaternären Aminoalkylenphosphonsäureverbindungen, gezeigt am Beispiel von QMATMP, wesentlich und bedeutsam die Fleckenbildung verringern, die gewöhnlich durch BC verursacht wird. Diese Tests wurden bei einem auf 7,0 eingestellten pH-Wert durchgeführt, der pH-Wert vor der Einstellung bewegte sich zwischen 4 bis 4,8. Zusammensetzungen mit eingestelltem pH-Wert zwischen 5 und 8 liefern ähnliche Ergebnisse.

Beispiele 4 bis 7 Es wurden äquivalente Mengen der folgenden Phos-phonoverbindungen anstelle des in den Beispielen 2 und 3 angewandten QMATMP eingesetzt, wobei Präparate erhalten wurden, die ebenfalls unerwartet eine Verringerung der Zahnverfärbungen bewirkten.

Beispiele 17 bis 23 20 Es wurde ein basisches Mundwasser hergestellt und wie folgt geprüft:

Mundwasser

Gewichtsteile

25 Aromatisierter Alkohol 15 Pluronic F108 (Polyalkenoxidblockpolymer) 3

Glycerin 10 Benzethoniumchlorid (BC) 0,075

Natriumsaccharin 0,03 30 Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäure (PYDP) x Wasser 1 auf 100 pH-Wert 7,0 (eingestellt mit 5n NaOH)

Erscheinung, Stabilität klar

Beispiel

Quaternäre Aminoalkylenphosphonate

4

5

6

7

N-Ethylaminotri-(methylenphosphonsäure) N-Isobutylaminotri-(methylenphosphonsäure) N-Ethylaminotri-(ethylenphosphonsäure) N-Methylaminotri-(butylenphosphonsäure)

Beispiele 8 bis 14 Es wurden äquivalente Mengen der folgenden antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Stoffe anstelle des in den Beispielen 2 bis 7 eingesetzten BC verwendet, wobei Präparate erhalten wurden, die ebenfalls unerwartet Verringerungen der Zahnverfärbungen bewirkten.

Beispiel

Antibakterieller Zahnbelag verhindernder Stoff

Chlorhexidin-diacetat

Chlorhexidin-digluconat

Alexidin-dihydrochlorid

Dodecyltrimethyl-ammoniumbromid

Benzyldimethylstearyl-ammoniumchlorid

Cetylpyridiniumchlorid

9

10

11

12

13

14

CH,CH2OH CH2CH2OH / - / Ct2 ,8-Alkyl-N-CH2CH2N-CH2CH2OH

Es ist bemerkenswert, dass die Zahnbelag verhindernde Aktivität der oben angeführten Zusammensetzungen mit den angegebenen quaternären Aminoalkylenphosphon-verbindungen im wesentlichen gleich den entsprechenden Zusammensetzungen ist, die solche Verbindungen auslassen.

Beispiele 15 bis 16 Die folgenden Zusammensetzungen sind Zahnpasten mit

35 Das PYDP und 10 Gewichtsteile Wasser wurden den vorher gemischten Bestandteilen zugefügt.

Die folgende Tabelle 1 zeigt die in vitro erhaltenen Ergebnisse über Fleckenverhinderung, wenn die angegebenen Mengen (x) von PYDP in dem obigen Mundwasser ange-40 wandt werden.

Tabelle 1 Fleckenverhinderung

Beispiele

Phosphon-

Gewichts

Reflexion

Reflexions

verbindung teile (x)

differenz

17

_

0

40,0

0

18

PYDP

0,1

52,0

12,0

19

PYDP

0,2

55,0

15,0

20

PYDP

0,3

50,0

10,0

21

PYDP

0,4

54,0

14,0

22

PYDP

0,5

52,0

12,0

23

PYDP

1,0

51,0

11,0

55

Die obigen Resultate bestätigen eindeutig, dass die Pyrr-olidondiphosphonsäurezusätze der vorliegenden Erfindung, wie hier an der Verbindung PYDP gezeigt, wesentlich die Zahnfarbung verringern, die gewöhnlich durch BC hervor-60 gerufen wird. Die Teste wurden bei einem auf 7,0 eingestellten pH-Wert der Zusammensetzung durchgeführt, der pH-Wert vor der Einstellung lag zwischen 3,5 bis 4,6. Zusammensetzungen mit eingestelltem pH-Wert schwankten zwischen 5 und 8 und lieferten ähnliche Ergebnisse.

65

Beispiele 24 bis 30 Ein Einsatz von äquivalenten Mengen der folgenden Phosphonverbindungen für das in den Beispielen 2 bis 7 an

9

631346

gewandte PYDP liefern Zusammensetzungen, die ebenfalls unerwartet Verringerungen der Zahnverfarbungen hervorrufen.

Beispiele Phosphonoverbindungen

24 N-Methylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure

25 N-Ethylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure

26 N-Butylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure

27 N-(2-Hydroxyethyl)-pyrrolidon-diphosphonsäure

28 3-Butylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure

29 3,4-Tetramethylpyrrolidon-5,5-diphosphon-säure

30 4,4-Diethylpyrrolidon-5,5-diphosphonsäure

Beispiele 31 bis 36 Ein Ersatz äquivalenter Mengen der folgenden antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Stoffe für das in den Beispielen 18 bis 30 verwendete BC liefern Zusammensetzungen, die ebenfalls unerwartet Verringerungen der Zahnverfärbungen hervorrufen.

Beispiel Antibakterioeller Zahnbelag verhindernder Stoff

31 Chlorhexidin-diacetat

32 Chlorhexidin-digluconat

33 Dodecyltrimethyl-ammoniumbromid

34 Cetylpyridiniumchlorid ch2ch3oh //ch2ch2oh

35 C12_j 8-Alkyl-N-CH2CH2N-CH2CH2OH

36 Alexidindihydrochlorid

Beispiele 37 bis 38 Die folgenden Zusammensetzungen sind Beispiele von Zahnpasten mit Zahnbelag verhindernder Aktivität und verringerter Verfärbung:

Beispiel 37

38

Hydratisiertes Aluminiumoxid

30

30

Glycerin

16

16

Sorbitol (70%)

6

6

Pluronic F-108

3

3

Hydroxyethylzellulose

1,2

1,2

Benzethoniumchlorid

0,5

-

Chlorhexidindigluconat (20%)

-

4,725

PYDP

2

2

Natriumsaccharin

0,17

0,17

Aromastoffe

0,8

0,8

Wasser

1 auf 100

100

Beispiele 39 bis 45 Eine Mundwasserzusammensetzung wurde hergestellt und wie folgt geprüft:

Gewichtsteile

Aromatisierter Alkohol 15

Pluronic F-108 (Polyalkenoxidblockpower) 3

Glycerin 10

Benzethoniumchlorid (BC) 0,075

Natriumsaccharin 0,03

IDANMPA x Wasser 1 auf 100

pH-Wert 7,0 (eingestellt mit 5n Natriumhydroxid)

Alle Verbindungen sind frei von sichtbarer Ausfallung. Die Verbindung IDANMPA und 10 Gewichtsteile Wasser wurden den anderen vorher gemischten Bestandteilen zugefügt. Farbabstufungen wurden in vitro am Gardner-Farbdifferenzmeter bestimmt, und zwar wurde das Testmittel vor und danach mit dem gefärbten Material verglichen. Die folgende Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Fleckenverringerung, wenn die angegebenen Mengen (x) der Verbindung IDANMPA in der obigen Mundwasserzusammensetzung angewandt wurden.

Tabelle 1 Fleckenverringerung

Beispiele Gewichtsteile Reflexion Reflexions-

(x) IDANMPA differenz

39 0 40,0 0

40 0,1 52,0 12,0

41 0,2 56,0 16,0

42 0,3 57,0 17,0

43 0,4 51,0 11,0

44 0,5 58,0 18,0

45 1,0 57,0 17,0

Die obigen Ergebnisse bestätigen eindeutig, dass die N-Methylenphosphonatzusätze der vorliegenden Erfindung, wie am Beispiel von IDANMPA gezeigt, wesentlich und bedeutsam die Zahnverfarbung unterdrücken, die gewöhnlich durch BC hervorgerufen wird. Die Teste wurden bei einem auf 7,0 eingestellten pH-Wert durchgeführt, der pH-Wert vor der Einstellung schwankte zwischen 3,5 und 4,8. Zusammensetzungen mit eingestelltem pH-Wert schwankten zwischen 5 und 8 und lieferten ähnliche Ergebnisse.

Beispiele 46 bis 48 Durch Ersatz äquivalenter Mengen der folgenden Phos-phonverbindungen für die in den Beispielen 2 bis 7 verwendete Verbindung IDANMPA wurden Zusammensetzungen erhalten, die ebenfalls unerwartet Verringerungen in der Zahnverfarbung hervorriefen.

Beispiele N-Methylenphosphonate

46 N-Carboxymethyl-amino-di-methylen-phosphonsäure

47 N-Hydroxyethylamino-di-methylen-phosphonsäure

48 N,N-Dihydroxyethyl-amino-methylen-phosphonsäure

Beispiele 49 und 55 Es wurden äquivalente Mengen der folgenden antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Stoffe für die in den Beispielen angewandte Verbindung BC verwendet; die Präparate bewirkten ebenfalls eine unerwartete Verringerung der Zahnverfärbungen.

Beispiele Antibakterieller Zahnbelag verhindernder Stoff

49 Chlorhexidindiacetat

50 Chlorhexidindigluconat

51 Alexidindihydrochlorid

52 Dodecyltrimethyl-ammoniumbromid

53 Benzyldimethylstearyl-ammoniumchlorid

54 Cytylpyridiniumchlorid

CH2CH2OH /,CH2CH2OH

55 C12_! 8-Alkyl-N-CH2CH2N-CH2CH2OH

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

631346

10

Es ist weiter bemerkenswert, dass die Zahnbelag verhindernde Aktivität der oben angeführten Zusammensetzungen mit den angegebenen Phosphonoverbindungen im wesentlichen den entsprechenden Zusammensetzungen gleich ist, die keine solchen Verbindungen enthalten.

Beispiele 56

Gewichtsteile

57

Hydratisiertes Aluminiumoxid

30

30

Glycerin

16

16

Sorbitol (70%)

6

6

Pluronic F-108

3

3

Hydroxyethylzellulose

1,2

1,2

Benzethoniumchlorid

0,5

—

Chlorhexidindigluconat (20%)

4,725

IDANPMA

2

2

Natriumsaccharin

0,17

0,17

Aromastoffe

0,8

0,8

Wasser lauf 100

1 auf 100

Beispiele 58 bis 64 Die folgende Mundwasserzusammensetzung wurde hergestellt und geprüft.

Mundwasserzusammensetzung

Beispiele 65 bis 71 Durch Ersatz äquivalenter Mengen der folgenden antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Stoffe für die in den Beispielen 2 bis 7 angegebene Verbindung BC wurden Zusammensetzungen erhalten, die ebenfalls unerwartet Verringerungen der Zahnverfärbungen hervorriefen.

Beispiele

Antibakterieller Zahnbelag verhindernder Stoff

10

65

66

67

68

69

70

71

Chlorhexidindiacetat

Chlorhexidindigluconat

Alexidindihydrochlorid

Dodecyltrimethyl-ammoniumbromid

Benzyldimethylstearyl-ammoniumchlorid

Cetylpyridiniumchlorid

CH2CH2OH /CH2CH2OH C12_18-Alkyl-N-CH2CH2N-CH2CH2OH

20

Gewichtsteile

Es ist weiter bemerkenswert, dass die Zahnbelag verhindernde Aktivität der oben angeführten PAA enthaltenden Zusammensetzungen im wesentlichen den entsprechenden Zusammensetzungen ohne die Verbindung PAA gleich ist.

25 Die folgenden Zusammensetzungen sind Beispiele von Zahnpasten mit Zahnbelag verhindernder Aktivität und reduzierter Verfärbung.

Aromatisierter Alkohol 15 Pluronic F108 (Polyalkenoxidblockpolymer) 3

Glycerin 10 Benzethoniumchlorid (BC) 0,075 Natriumsaccharin 0,03 Phosphonessigsäure (PAA) x Wasser lauf 100 pH-Wert 7,0 (eingestellt mit 5n NaOH)

Erscheinung, Stabilität klar

Die Verbindung PAA und 10 Gewichtsteile Wasser wurden den vorher gemischten Bestandteilen zugesetzt.

Die folgende Tabelle 1 zeigt die in vitro gewonnenen Ergebnisse der Fleckenverhinderung, wenn die angegebenen Mengen (x) der Verbindung PAA in den obigen Mundwässern angewandt werden.

Tabelle 1 Fleckenverhinderung

30

Beispiele 72

Gewichtsteile

73

Hydratisiertes Aluminiumoxid

30

30

Glycerin

16

16

Sorbitol (70%)

6

6

Pluronic F-108

3

3

Hydroxyethylzellulose

1,2

1,2

Benzethoniumchlorid

0,5

-

Chlorhexidindigluconat (20%)

-

4,725

Phosphonoessigsäure

2

2

Natriumsaccharin

0,17

0,17

Aromastoffe

0,8

0,8

Wasser

1 auf 100

1 auf100

Beispiele 74 bis 99 In den folgenden Beispielen wurde ein basisches Mundwasser hergestellt und wie folgt geprüft:

Beispiel

Gewichtsteile (x) PAA

Reflexion

Reflexions-differenz 5

Mundwasserzusanmiensetzung

Gewichtsteile

58

59

60

61

62

63

64

0

0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 1,0

39,0 56,0 54,0 56,0 53,0 55,0 53,0

0

17,0 15,0 17,0 14,0 16,0 14,0

Die obigen Ergebnisse bestätigen eindeutig, dass die Verbindung PAA bei allen Konzentrationen von x wesentlich und bedeutsam die Zahnverfärbung reduziert, die gewöhnlich durch die Verbindung BC hervorgerufen wird. Die Teste werden bei einem auf 7,0 eingestellten pH-Wert durchgeführt, der pH-Wert vor der Einstellung schwankte zwischen etwa 3,5 bis 4,6. Zusammensetzungen mit eingestelltem pH-Wert schwankten zwischen 5 bis 8 und lieferten ähnliche Ergebnisse.

55

60

Aromatisierter Alkohol 15 Pluronic F-108 (Polyalkenoxidblockpolymer) 3

Glycerin 10

Benzethoniumchlorid (BC) 0,075

Natriumsaccharin 0,03

Phosphon enthaltende Verbindung x Wasser 1 auf 100 pH-Wert 7,0 (eingestellt mit 5n NaOH)

Erscheinung, Stabilität klar

Die PhosphonoVerbindung und 10 Gewichtsteile Wasser wurden den vorher gemischten Bestandteilen zugefügt.

Die folgende Tabelle 1 zeigt die in vitro gewonnenen Ergebnisse der Fleckenverhinderung, wenn die angegebenen Mengen (x) der angeführten Phosphonverbindung in dem obigen Mundwasser eingesetzt werden.

631 346

Tabelle 1 zungen mit den angegebenen Phosphono enthaltenden Zu-Fleckenverhinderung Satzverbindungen im wesentlichen den entsprechenden Zu- sammensetzungen gleich ist, die solche Verbindungen auslas-

Beispiel

Phosphono-

Gewichts

Reflexion

Reflexions sen.

verbindung teile (x)

differenz

5

Beispiel 100

75

-

0

40,0

0

In vivo Teste für die Zahnbelag und Flecken verhindern

76

DPPD*

0,1

45,0

5,0

de Aktivität wurden an Versuchshunden mit dem Mundwas

77

DPPD*

0,2

49,0

7,0

ser gemäss Beispiel 6 durchgeführt, das 0,075 Gewichtsteile

78

DPPD*

0,3

53,0

13,0

io der Verbindung BC und 0,5 Gewichtsteile der Verbindung

79

DPPD*

0,4

60,0

20,0

DPPD enthielt und ferner mit einer Kontrollzusammenset

80

DPPD*

0,5

53,0

13,0

zung gemäss Beispiel 1, die 0,075 Teile BC und kein DPPD

81

DPPD*

1,0

56,0

16,0

enthielt und einem Placebo-Mundwasser, das frei von beiden

82

PEDA**

0,1

43,0

3,0

Verbindungen BC und DPPD war. Die Versuchshunde wur-

83

PEDA**

0,2

54,0

14,0

i5 den anfänglich zahnprophylaktisch behandelt, um bestehen

84

PEDA**

0,3

58,0

18,0

de weiche und harte Zahnablagerungen zu entfernen. Es

85

PEDA**

0,4

52,0

12,0

wurde eine Indikationslösung benutzt, um die vollständige

86

PEDA**

0,5

54,0

14,0

Entfernung zu gewährleisten. Ihre Anwendung erfolgte

87

PEDA**

0,6

60,0

20,0

durch leichtes Besprühen zweimal täglich, 5 Tage wöchent-

88

PEDA**

1,0

51,0

11,0

20 lieh in einem Zeitraum von 6 Wochen. Die Fleckenbildung

wurde relativ durch Beobachtung des Rachenraumes bewer

*1,1 -Diphosphonopropan-2,3-dicarbonsäure

tet. Der Zahnbelag wurde nach Besprühen der Zähne mit

** 1-Phosphonoethan-l ,2-dicarbonsaure

der Lösung ermittelt. Die Ergebnisse sind wie folgt:

Die obigen Ergebnisse bestätigen eindeutig, dass die Phosphonoalkanpolycarbonsäurezusätze der vorliegenden Erfindung, wie an den Beispielen DPPD und PEDA gezeigt, die Zahnverfärbung erheblich verringern, die gewöhnlich durch die Verbindung BC hervorgerufen wird. Die Teste werden bei einem auf 7,0 eingestellten pH-Wert durchgeführt; der pH-Wert vor der Einstellung schwankte zwischen 3,5 bis 5,0. Zusammensetzungen mit eingestelltem pH-Wert schwankten zwischen 5 und 8 und lieferten ähnliche Ergebnisse.

Durch Ersatz äquivalenter Mengen der folgenden Phos-phonoverbindungen, wie sie für die in den Beispielen 75 bis 88 angewandt wurden, erhielt man Zusammensetzungen, die ebenfalls eine unerwartete Verringerung der Zahnverfärbungen hervorriefen.

Beispiel Phosphono enthaltende Verbindung

89 2-Phosphonopropan-2,3-dicarbonsäure

90 2-Phosphonobutan-2,3-dicarbonsäure

91 1,1 -Diphosphonobutan-2,3-dicarbonsäure

92 l-Phosphonopropan-l,2,3-tricarbonsäure

93 2-Phosphonobutan-2,3,4-tricarbonsäure

Durch Ersatz äquivalenter Mengen der folgenden antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Stoffe für das in den Beispielen 75 bis 93 verwendete BC wurden Zusammensetzungen erhalten, die ebenfalls eine unerwartete Verringerung der Zahnverfärbung hervorriefen.

Beispiel Antibakterieller Zahnbelag verhindernder Stoff

94 Chlorhexidindiacetat

95 Chlorhexidindigluconat

96 Dodecyltrimethyl-ammoniumbromid

97 Cetylpyridiniumchlorid ch2ch2oh ch2ch2oh

98 CH ! 2^-Alkyl-N-CH2 CH2N-CH2CH2OH

99 Alexidindihydrochlorid

Es ist weiter bemerkenswert, dass die in vitro gewonnene Zahnbelag verhindernde Aktivität der obigen Zusammenset-

Anzahl durch durch

Flecken

der schnitt schnitt unterschied

Versuchs licher liche verglichen

hunde

Belag

Flecken mit Placebo

bildung

Placebo

8

2,4

0,38

0

Kontrolle

(+BC)

7

1,8

0,53

+ 39,4%

+ BC + DPPD

8

1,8

0,32

-42,3%

Aus den genannten Ergebnissen wird deutlich, dass die Phosphonoverbindungen gemäss Erfindung, wie am Beispiel von DPPD gezeigt, wesentlich und bedeutsam die Zahnverfärbung um 42,3% reduzieren, die durch die antibakteriellen 40 Zahnbelag verhindernden Stoffe, wie kationisches BC verursacht waren. Die Verfärbungen wurden auch gegenüber dem Placebo reduziert. Diese Ergebnisse zeigen auch, dass derartige Zusätze nicht die Zahnbelag verhindernde Aktivität der Flecken produzierenden antibakteriellen Zahnbelag verhin-45 dernden Stoffe beeinflussen.

Beispiele 101 bis 102 Die folgenden Zusammensetzungen sind Beispiele von Zahnpasten mit Zahnbelag verhindernder Aktivität und re-50 duzierter Verfärbung:

Beispiele 101

Gewichtsteile

102

Hydratisiertes Aluminiumoxid

30

30

Glycerin

16

16

Sorbitol (70%)

6

6

Pluronic F-108

3

3

Hydroxyethylzellulose

1,2

1,2

Benzethoniumchlorid

0,5

-

Chlorhexidindigluconat (20%)

-

4,725

DPPD

2

2

Natriumsaccharin

0,17

0,17

Aromastoffe

0,8

0,8

Wasser

1 auf 100

1 auf 100

s

Claims (13)

631346

1 +

r ii r-

2. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es die antibakteriellen Zahnbelag verhindernde Verbindung in Mengen von 0,001 bis 15 Gew.-%, bezogen auf die freie Base enthält und die quaternäre Amino-alkylenphosphonverbindung in Mengen von 0,01 bis 10 Gew.-% enthält.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Mundpflegemittel mit einem Gehalt an wenigstens einer stickstoffhaltigen antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Verbindung aus der Gruppe der kationischen antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Verbindungen und lang-kettigen Aminen mit einem Alkylrest von 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, dadurch gekennzeichnet, dass es zur Verringerung der Flecken, die durch die stickstoffhaltigen Zahnbelag verhindernde Verbindung erzeugt werden, eine oder mehrere der folgenden Verbindung enthält: (A) eine wasserlösliche, quaternäre Aminoalkylenphosphonver-bindung der Formel in der die Substituenten R unabhängig Wasserstoff, einen Cj bis C6 Alkyl- oder C2 bis C6 Hydroxyalkylrest und X ein oral verträgliches Kation bedeuten,

(C) eine wasserlösliche N-Methylenphosphonat-verbindung der Formel

3

631 346

3. Mundpflegemittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es die antibakteriellen Zahnbelag verhindernde Verbindung in Mengen von 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die freie Base enthält, und dass die quaternäre Amino-

alkylenphosphonverbindung einen molaren Überschuss gegenüber dieser Verbindung vorhanden ist.

/ 3 -

"vpo3H2

Rest oder ein oral verträgliches Salz dieser Verbindungen ist.

/ 3 2

-C-P03h2

r1

oder -C"

/

, cooh -r1

'CH^PO^

und ch — c«: dooH ■' i ch — r2 00h

(b)

in der R2 ein -P03H2 und/oder CH

POoH o

3 y' \

k-

R

■r£

(a)

x2o3p

•N I

r

35 in der R1 Wasserstoff, einen Q bis C4 Alkylrest oder (CH2)1_2COOH und R2 -P03H2,

/°3H2 •C—R1

Ò00H

P0qHo

3-n

R" POo =

N CH2P03X

M

+

2n -- 3

in der R einen Cx bis C20 Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest, R' einen Q bis C20-Alkyl- oder Alkenylrest, R" einen C1 bis C2 Alkylen- oder Alkenylenrest, n eine Zahl von 1 bis 3 und M ein oral verträgliches „Kation bedeuten, (B) eine wasserlösliche Diphosphonopyrrolidonverbin-dung der Formel r r

\ /

R c c-r in der A' -CH2CH2OH, -CH2COOX oder CH2P03X2 und A" -CH2CH2OH oder -CH2COOX bedeuten, wobei die Reste A' imd A" gleich sind, wenn nicht-CH2P03X2 ist und X ein oral verträgliches Kation bedeutet, 20 (D) Phosphonessigsäure (PAA) der Formel H203P-CH2-C00H oder ein oral verträgliches Salz derselben, und

(E) eine oder mehrere wasserlösliche Phosphonverbin-dungen der Formel

30

cooh h'-c

cooh x20op C C =0

4. Mundpflegemittel nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die antibakteriellen Zahnbelag so verhindernde Verbindung ein pharmazeutisch verträgliches, wasserlösliches Salz des Chlorhexidins und/oder Alexidins ist.

5. Mundpflegemittel nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die antibakteriellen Zahnbelag

55 verhindernde Verbindung ein Benzethoniumchlorid ist.

6. Mundpflegemittel nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die antibakteriellen Zahnbelag verhindernde Verbindung ein Cetylpyridiniumchlorid ist.

7. Mundpflegemittel nach den Ansprüchen 1 bis 6, da-

6o durch gekennzeichnet, dass die Flecken reduzierende Verbindung die Formel hat:

65

h3c

+ N'

'ch2p03h2

-ch2po3h2 ch2p03h2

8. Mundpflegemittel nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Flecken verringernde Verbindung eine Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäure oder ein oral verträgliches desselben ist.

9. Mundpflegemittel nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Flecken verringernde Verbindung die Formel hat:

ch2po3x2

n : ch2coox vCH2COOX

in der X ein oral verträgliches Kation darstellt.

10. Mundpflegemittel nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Flecken verringernde Verbindung Phosphonoessigsäure oder ein oral verträgliches Salz dieser ist.

10

H'

11. Mundpflegemittel nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Flecken verringernde Verbindung l,l-Diphosphonopropan-2,3-dicarbonsäure oder l-Phosphonoethan-l,2-dicarbonsäure oder ein oral verträgliches Salz dieser ist.

12. Mundpflegemittel nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass es als Trägerstoff einen wasserlöslichen Alkohol enthält und einen pH-Wert zwischen 4,5 bis 9 hat.

13. Mundpflegemittel nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass es einen flüssigen Träger, ein Geliermittel und ein dental verträgliches Poliermaterial enthält und eine Zahnpasta mit pH-Werten zwischen 4 und 4,5 bis 9 ist.