DE2653920A1

DE2653920A1 - Verfahren zur reduktion unter wasserstoffuebertragung und umlagerung von 8-exo-hydroxymethyl-endo-tricyclo (5.2.1.0 hoch 2,6 )decan

Info

Publication number: DE2653920A1
Application number: DE19762653920
Authority: DE
Inventors: Yoshiaki Fujikura; Yoshiaki Inamoto; Eiji Kashihara; Kiyoshi Tsuchihashi
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1975-12-04
Filing date: 1976-11-27
Publication date: 1977-06-16
Also published as: CH597114A5; JPS5268166A; DE2653920C2; US4059643A; JPS5530776B2; GB1507599A

Description

DR. KARL TH. HBGBL I)I]⁵L-INO. KLAUS DICKBL

HAMBURG 50 GROSSB BERGSTRASSE 223 8 MÜNCHEN 60 JULIUS-KREIS-STRASSB 33 POSTFACH 500662 TELEFON (0 40) 39 62 95 TELEFON (O89) 88 5210

Telegramm-Adresse: Doellnerpatent Hamburg

Ihr Zeichen: Unser Zeichen: 2OOO Hamburg, den

H 2677 Dr.He/mk

KAO SOAP 00.,LTD.
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VEKB¹AHSEH ZUR REDUKTION

UiTTSE VASSERSTOFFÜBERTRAGUNG UITD UMLAGERUNG VON S-EXO-HiDROXYMETHYL-ENDO-TRICYCLO ( 5 - 2.1.0² ♦⁶ ) DEOAN.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Umlagerung von 8-Exo-Hydroxymeth3?l-Enao-Tricyclo(5.2.1.0. ' )Decan unter Reduktion durch Wasserstoffübertragung. Im besonderen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Isomerisierung von 8-Exo-Hydroxymethyl-Endo-Tricyclo(5.2.1.0 ' )decan der Formel (I):

HOOH₂

7098 2 4/1011

Postscheckkonto: Hamburg 291220-205 . Bank:

Bank AG. Hamburg, Kto.-Nr. 3 813 897 . · · C.

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in Gegenwart konzentrierter Schwefelsäure und einer Wasserstoffquelle unter gleichzeitiger Reduktion der Verbindung mit einem Hydrid zur Synthese von 4-Homoisotwistan(Tricyclo (5·3·1·

Cr' )undecan der Formel (II):

(II)

4-Homoisotwistan der Formel (II) ist eine Verbindung, die kürzlich von Krantz (vergl. Chem.Commun., Jahrgang 1971» Seite 1287 und J.Amer.Ohem.Soc. Band 95 aus 1973j Seite 5662) gefunden wurde. Es handelt sich um ein neues Tricycloundecan, das dasselbe Skelett wie Seychellen besitzt, d.h. es handelt sich um ein Sesquiterpen. Auf Grund von Forschungen hinsichtlich verschiedener funktioneller Reaktionen der Verbindung (II) haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung ixLher bereits gefunden, daß J-Amino-^-homoisotwistan, d.h. eines der entstehenden Derivate, eine sehr wirksame virusbekämpfende Droge darstellt (veogL. die japanische Anmeldung Nr. 95968/1975). Das Endprodukt der Formel (II) der vorliegenden Erfindung ist eine sehr wertvolle Substanz als Rohmaterial für Arzneimittel sowohl für menschliche wie tierische Lebewesen. ,

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Gemäß einer Ausführungsform kann die vorliegende Erfindung sehr einfach in der Weise durchgeführt werden, daß man den Ausgangsalkohol der Formel (I) mit konzentrierter Schwefelsäure und einem Kohlenwasserstoff verrührt, der als Wasserstoffquelle bei Zimmertemperatur dient. Nach Vervollständigung der Reaktion wird die Kohlenwasserstoffschicht abgenommen und aus ihr durch geeignete Verfahren, wie beispielsweise eine Destillation ,der Kohlenwasserstoff entfernt, wobei ein Rohprodukt in einer Ausbeute von 30 bis 40 % anfällt. Die Selektivität des beabsichtigten Produkts der Formel (II) beträgt 93 %· Im allgemeinen besteht bei einer sauren katalytischen Isomerisierungsreaktion von Tricycloundecanen das Endprodukt, wenn die Isomerisierung im Laufe der Reaktion abgebrochen und nicht bis zur Gewinnung des beabsichtigten Methyladamantans vollständig durchgeführt wird, selten aus einer einzigen Verbindung, vielmehr wird eine komplexe Mischung zahlreicher Tricycloundecanisomerer erhalten (vergl. die Veröffentlichung der Erfinder im J.Org.Ghem.,Band 40, Jahrgang 1975, auf Seite 276 und Seite 1483) Es ist daher überraschend, daß die Verbindung der Formel (II) mit einer Selektivität von 93 % bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung gewonnen wird. Diese Tatsache zeigt die Nützlichkeit des Verfahrens der vorliegenden Erfindung zur Synthetisierung der Verbindung der Formel (II)I

Die bei dem Verfahren der Erfindung angewandte konzentrierte Schwefelsäure soll eine Konzentration von 75 bis 100 %_r

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vorzugsweise 90 bis 98 %, aufweisen. 'Wenn die Konzentration der Schwefelsäure geringer als 75 % ist, stellt sich eine wirksame Isomerisierung als unmöglich heraus; wenn andererseits die Konzentration der Schwefelsäure höher als 100 °/o ist, also bei Verwendung rauchender Schwefelsäure, erfolgt gleichzeitig eine Oxydatioiisreaktion, welche die Ausbeute an dem beabsichtigten Produkt vermindert. Die Schwefelsäure wird in einer Menge zwischen dem Xquivalentgewicht und dem 1.000-fachen auf das Gewicht des Ausgangsalkohols der Formel (I) bezogen, vorzugsweise in Mengen von 10 bis dem 100-fachen der Ausgangsverbindung, angewendet.

Als Wasserstoffquelle sind aliphatische und alizyklische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen brauchbar. Dabei soll jedoch die Verwendung von Kohlenwasserstoffen mit zu hohen Siedepunkten vermieden werden, da deren Abtrennung von dem beabsichtigten Produkt (II) Schwierigkeiten bereitet. Als Wasserstoff quellen seien beispielsweise erwähnt: n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, Cyclopentan, Oyclohexan, Gyclooctan, Methylcyclohexan, und Isooctan, sowie deren Mischungen und sogenannter Petroläther.

Obwohl die Menge der Wasserstoffquelle keinen großen Einfluß auf die Ausbeute an dem beabsichtigten Produkt der Formel (II) ausübt, wird diese zweckmäßig In einer Menge im Bereich des 1-1000-fachen, vorzugsweise des 10 bis 100-fachen, des

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Gewichts des Ausgangsalkohols der Formel (I) angewendet. Die Reaktionstemperatur kann in der Größenordnung von -20 G bis +100⁰G, vorzugsweise zwischen null und 80⁰G, liegen; eine Temperatur in der Gegend der Zimmertemperatur, also 20 "bis 30 0, ist optimal.

Das Ausgangsmaterial der vorliegenden Erfindung, d.h. 8-Exohydroxymethyl-endo-tricyclo(5.2.1.0 * )decan läßt sich "beispielsweise durch Hydrieren von 8- und 9-Exoformylendotricyclo-(5-2.1.0 ' )deca-3—en gewinnen, eine Verbindung, die durch eine Oxoreaktion aus Endotricyclo(5.2.1.0 ' )deca-3,8-dien in Gegenwart eines Ehodiumkatalysators gewonnen wird.

Das folgende Beispiel erläutert weiterhin die vorliegende Erfindung:

BEISPIEL·.

Eine Mischung aus 1,0 g 8-Exo-hydroxymethyl-endo-tricyclo(5«2. 1.0 ' )decan, 10 g 95%iger Schwefelsäure und 50 ecm n-Pentan werden bei Zimmertemperatur 10 Minutenlang kräftig miteinander verrührt. Man läßt die Reaktionsmischung stehen, und die sich bildende n-Pentanschicht wird abgenommen, mit Wasser gewaschen und mit Calciumchlorid getrocknet. Nach der Abdestillation des n-Pentans aus der getrockneten Mischung erhält man 0,41 g (eine Ausbeute von 45 %) eines Rohprodukts als Destillationsrückstand. Das Rohprodukt wird gaschromatographisch mit Hilfe der

•. .6

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Massenspektrometrie&nalysiert, wobei sich, ergibt, daß 93 % 4-Homoisotwistan der Formel (II) darin enthalten sind. Das Rohprodukt wird durch Sublimation unter vermindertem Druck gereinigt j dabei erhlält man 0,35 S der reinen Verbindung der Formel (II) in einer Ausbeute von 39 %· Der Schmelzpunkt, das Infrarot Spektrum, das H-Kernmagnetische Resonanzspektrum und die Massenspektroskopie der entstandenen Verbindung der Formel (II) stimmten mit denen der Standardprobe überein (vergl. den Aufsatz der Erfinder im J.Org.Cnem., Band 40, Jahrgang 1975» Seite 276).

4-Homoisotwistan läßt sich durch Bromieren mit flüssigem Brom in 3-Brom-4-homoisotwistan umwandeln. Das 3-B3?om-4-h.omoisotwistan kann der Eitter'sehen Reaktion mit konzentrierter Schwefelsäure in Acetonitril unterworfen werden, und liefert hierbei 3-Acetamino-4-homoisotwistan. Dieses 3--A-cetamino-4-homoisotwistan kann in 3-Amino-4-homoiso twist an durch. Alkalihydrolyse umgewandelt werden. Ein saures Salz von 3-Amino-4-Homoisotwistan hat bioaktive Eigenschaften.

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H 267?

Br.

-Br ^CH3^CN

4- Homoisotwistan 3-Brom-4-

homoiSO-twistan

3—Amino-4-homo i so tw i st an

NHC-CH₀ Il ³ O

5—Acetamino-4-". homo i so twist art:

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H 267? - gr -

Saure Salze von 3-Amino-4~homoisotwistan üben eine offensichtliche Hinderung eines Viruswachstums in einem 1/10 der Konzentration im Vergleich, mit derjenigen von Adamantylaminhydrochlorid aus, das als Influenza-bekämpfendes Virus wohl bekannt ist.

Diese Ergebnisse werden im folgenden durch, experimentelle Resultate bewiesen.

Eine Hühnerembryo-fibroblastenzelle, die in einem Reagenzrohr 2 bis 3 £age bebrütet worden war, wurde mit einer Probe von Fewcastle-Krankheitsvirus in einer Menge von etwa 128 HAU (Hämagglutinationseinheiten) beimpft. Hierauf wurde ein Kulturmedium in schrittweiser Verdünnung gesch.ich.tet, das die unten angegebenen Verbindungen enthielt, und die entstehende Mischung wurde dann bei 37°ö 48 Stundenlang bebrütet; die Wirkungen wurden nach der Hämäagglutinationsreaktion bewertet. Die erhaltenen Ergebnisse sind aus Tabelle 1 ersichtlich.

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TABELLE 1

	Konzentration (ug/ccm)	% HAU*	** CT
Verbindungen	40	0,4	₊
3-Amino-4-homoisο- twistanhydrochlorid	20	2,7	—
	10	5,3	-
	5	18	-
	2,5	21	—
	500	1,0
Adamanty1amin- hydrochlorid (zum Vergleich)	250	9	+
	125	100	-
	62	100

Die .Prozentwerte wurden nach folgender !formel berechnet:

HAU in dem die Verbindungen enth.Medium * (Mehrfach Verdünnung,welohe die Hämagg.verhindert)

% HAU * : χ 100

HAU im reinen Medium

GT: bedeutet den Grad der Beschädigung der Hühner-

embryo-fibroblastzellen, die durch die Versuchsverbindungen verursacht wurde.

(-) bedeutet: keine Schädigung

(+_) bedeutet: auf der Oberfläche der Zellen wurden kleine Ausschläge beobachtet;

(+) bedeutet: eine einzelne Zellschicht der Hühnerembryo-Fibroblast trennte sich von der Wand des Reagenzrohres. _ACS

... IU

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

Verfahren zur Umlagerung von 8-Exo-hydroxymethyl-endo-tricyclo-(5.2.1.0 ' )decan der Formel (I):

HOCH,

(D

unter Reduktion durch Wasserstoffübertragung, dadurch gekennzeichnet, daß das 8-Exo-hydroxymethyl-Endo-tricyclo(5.2.1.0 ' )decan in Ge genwart von konzentrierter Schwefelsäure und einer Wasserstoffquelle zu 4-Homoisotwistan der Formel (II)s

(II)

umgelagert wird.

...11

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ORIGINAL INSPECTED

H 2677 - 1*

-a-

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wasserstoffquelle aliphatische oder alizyklische Kohlenwasserstoffe mit 5 ΐ>ίε ΊΟ Kohlenstoffatomen verwendet werden.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wasserstoffquelle aus n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, Oyclopentan, Cyclohexan, Cyclooctan, Metlrylcyclohexan, Isooctan, Petroläther oder Mischungen dieser Verbindungen besteht.

4-. Verfahren nach Anspruch 3j dadurch gekennzeichnet, daß die Wasserstoffquelle in Mengen in der Größenordnung von dem 1- "bis 1.000-fachen des Gewichts des als Ausgangsmaterial verwendeten Alkohols der Formel (I) verwendet wird.

5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Seaktion "bei Temperaturen zwischen -20°0 bis +10O⁰G durchgeführt wird.

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