DE2647052A1 - Pgd tief 2 -ester und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Pgd tief 2 -ester und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2647052A1
DE2647052A1 DE19762647052 DE2647052A DE2647052A1 DE 2647052 A1 DE2647052 A1 DE 2647052A1 DE 19762647052 DE19762647052 DE 19762647052 DE 2647052 A DE2647052 A DE 2647052A DE 2647052 A1 DE2647052 A1 DE 2647052A1
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ester
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Walter Morozowich
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

ade'ünv — - - * 3 · ^8° Oktt m
6230 FRANKFURT AM MAiN 80
Unsere Nr. 20 685
The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich., V.St.A.
PGD_-Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft PGDg-Ester der Formel
COOR/
worin R einen p-Benzamidophenyl-, p-(pf-Acetjamidobenzamido)-phenyl-, p-Acetylphenyl-, n-Decyl-, p-Bromphenacyl- oder Qfr-Semicarbazono-p-tolylrest bedeutet/ und Verfahren zur Herstellung dieser Ester. Die neuen PGD2~Ester können für die gleichen pharmakologischen Zwecke wie PGD2 eingesetzt werden, und insbesondere als Inhibitoren der Aggregation von Blutplättehen.
PGD2 stellt bekanntlich ein starkes pharmakologisch; wirksames Mittel dar und weist die vorstehende Formel auf, wobei R Wasserstoff bedeutet. Die Herstellung und Verwendung, insbesondere die Verwendung als Inhibitoren der Aggregation von Blutplättchen, von PGD2 ist z.B. beschrieben in den folgenden Referenzen: Nugteren, et al., Rec.Trav.Chim.Pays-Bas, 85, 104 (1966); Granstrom, et al., Journal of Biological Chemistry 2*13, 4lO4 (I968); C. Sin, et al., Biochem. 11, 227 (1972); Journal of Organic Chemistry 3, 38, 215 (1973); und Nishizawa, et al., Prostaglandins 9, 109 (1975). Auch ist
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bereits bekannt, dass man PGD „ in Form eines OeIs erhalten kenn, es kann aber auch leicht in kristalliner Form hergestellt vjerdr-m. Jedoch, in jeder der beiden weiter oben genannten physikalischen Formen, insbesondere, wenn die Verbindung als OeI hergestellt wird, weist PGD,, eine deutliche Unbeständigkeit auf. Insbesondere
1 # Wasserabspaltung
kann im Cyclopentanring von PGD9 eines . -, ;/Ptattfinden und/oder kann die Doppelbindung wandern.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf die überraschende und unerwartete Entdeckung, dass gewisse Estervon FGD0 in kristalliner Form vorliegen und überraschenderweise und unerwarteterweise stabiler als PGD. sind, während man sie mit Vorteil für die gleichen pharmakologischen Zwecke, wie für PGD,. bereits bekannt sind, einsetzen kann. Insbesondere bezieh+·
L-
sich nun die vorliegende Erfindung auf die Herstellung der folgenden Ester von PGD9 :
(a) der p-Benzamidophenylester (R ist eine Gruppe der Formel
(b) der p-(p'"Acetamidobenzann.do')-pher.ylesfer eine Gruppe der Formel
Q ο H I
-~V y-NH-C~£ y-NH-C-CiI3) ;
(c) der p-Acetylphenylester (R 5.3t eine Gruppe der Formel
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(d) der n-Decylester (R ist eine Gruppe der Formel
(e) der p-Bromphenacylester (R ist eine Gruppe der
Formel
H
und
(f) der oL-Semicarbazono-p-tolylester (R ist eine Gruppe der Formel
4f ^-CH=N-NH-C-NH2 ) .
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der vorstehend genannten Ester.
Hinsichtlich der Verwendung von substituierten Phenylestern sind die p-(p'-Acetamidobenzamido)phenyl-, p-Benzamidophenyl- und p-Acetylphenylester bestimmter Prostaglandine bereits bekannt aus der DT-OS 2 ^53 271 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 37929W/23). Ebenfalls sind die n-Decylester bestimmter Prostaglandine bereits bekannt aus den BE-PSs 765 64l (Derwent Farmdoc CPI Nr. 67533S-B) und 365 732 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 6758OS).
Zur Herstellung des Phenacylesters (p-Bromphenacylester) von PGD2 oder des Alkylesters (n-Decylester) von PGD2 kann die Veresterung von PGD2 nach beliebigen, bereits bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Ester durchgeführt werden. So kann man z.B. die Veresterung ausführen, indem man mit Natriumhydroxid neutralisiert und anschließend die Reaktion mit dem entsprechenden Phenacyl- oder Alkylhalogenid und einem Lösungsmittel durchführt. Das bevorzugte Verfahren besteht jedoch darin, daß man einfach PGD2 mit dem Phenacyl- oder Alkylhalogenid, vorzugsweise dem Bromid oder Jodid, und einem tertiären Amin in einem Lösung-
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• G,
mittel vermischt und anschließend die Reaktion bei Zimmertemperatur, etwa bei 20 bis 300C, bis zur vollständigen Umsetzung fortschreiten läßt. Man kann den Verlauf der Reaktion leicht verfolgen, indem man während der Umsetzung Proben der Mischung einer DünnschichtChromatographie unterwirft. Dabei wurde festgestellt, daß die Umsetzung in der Regel innerhalb von 15 Minuten bis 4 Stunden vollständig abgelaufen ist. Anschließend wird das erhaltene Reaktionsgemisch nach nachstehend näher beschriebenen oder an sich bekannten Methoden aufgearbeitet, wobei man die entsprechenden Ester erhält. So kann das Produkt z.B. durch Chromatographie an Silicagel gereinigt werden.
Beispiele für geeignete tertiäre Amine sind Ν,Ν-Dicyclohexyläthylamin, Triethylamin, Diäthylamin, N,N-Diisopropyläthylamin, Dimethylisobutylamin und Dimethylanilin. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid sowie auch Dimethylsulfoxid.
Die Phenacyl- oder Alkylhalogenide werden vorzugsweise in äquivalenten Mengen oder auch im Überschuß eingesetzt, damit die gesamte Menge an PGDp in den entsprechenden Ester übergeführt werden kann. Den Überschuß an Phenacyl- oder Alkylhalogenid kann man dann aus dem erhaltenen Produkt nach bekannten oder nachfolgend beschriebenen Methoden abtrennen, so z.B. durch Chromatographie an Silicagel.
Die vorstehend genannten festen Ester können durch Kristallisation aus den verschiedensten Lösungsmitteln in freifließende Kristalle übergeführt werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind z.B. Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol oder Aceton. Die Kristallisation wird durch Kühlen oder Eindampfen einer gesättigten Lösung des Esters in einem
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Lösungsmittel oder durch Zugabe eines mischbaren Nicht-Lösungsmittels, wie z.B. Diäthylather} Hexan cdev Wasser, durchgeführt. Die Kristalle werden darm gewöhnlich nach bekannten Verfahren abgetrennt, z.B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, mit geringen Mengen des Lösungsmittels gewaschen und schliesslich unter reduziertem Druck getrocknet. Man kann die Ester auch in einem Strom von warmem Stickstoff oder Argon oder durch Erwärmen
etwa °
auf eine Temperatur von'/1+5 C trocknen, wobei man den Schmelzpunkt der erhaltenen Kristalle berücksichtigen muss. Obwohl die erhaltenen Kristalle in der Regel für die verschiedensten Anwendungen rein genug sind, kann man sie anschliessend nach bekannten Methoden, die weiter oben beschrieben sind, umlcriptallisieren, um verbesserte Produkte nach jeder Umkristallisation zu erhalten.
Zur Herstellung der erfindungsgemässen phenolischen Ester, nämlich die p-Benzamidophenylester, die p-(p1-Acetamidobenz?mido)phenylester>, die Acetylphenylester und die a-Semi™· carbazono-p-tolylester von PGD-, wer-den auf ähnliche Weise dem Fachmann bekannte Verfahren eingesetzt. Siehe z.3. die Verfahren, die j η der wei.ter oben genannten Deutschen Offenlegungsschrift 2 4 b 3 271 offenbart sind.
In"den nachfolgenden Beispielen werden bevorzugte Verfahren zur Herstellung der ei^findungsgcmässen Ester von PGD,. beschrieben.
Beispiel 1
p-Benzamidophenylester von PGD2
Eine Lösung, die aus 600 mg PGD ? in 10 ml Aceton besteht, wird mit 0,283 ml Triethylamin behandelt. Unter Anwendung einer Stickstoffatmosphäre wird die Lösung auf eine Temperatur von -100C abgekühlt und dann gibt man 0,267 ml Isobutylchlorformiat hinzu. Es tritt eine langsame Kristallisation des Tri-
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äthylamin-Hydrochlorids ein und nach 6 Minuten, bei einer Temperatur von -5 bis 0 C wird eine Lösung von 1,03 g p-Bensamidophenol in 5 ml trockenem Pyridin hinzugefügt. Nachdem die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gestanden hatte, wird sie mit 100 ml Aethylacetat verdünnt und zweimal mit 100 ml eines 0,2 molaren wässrigen Phosphatpuffers, der einen pH-Wert von 6,95 aufweist, extrahiert. Anschliessend trocknet man die organische Phase mit Natriumsulfat, ur.d nach Abdampfung des Lösungsmittels bei einer Temperatur von 45 C bei vermindertem
man
Druck erhält/tinen weissen Feststoff. Dieser auf diese Weise erhaltene Feststoff wird dann 30 Minuten lang mit 15 ml Chloroform gerührt und anschliessend abfiltriert, um die grösste Menge des Ausgangsphenols zu entfernen. Nach der Verdampfung des FiI-trats wird der erhaltene weisse Feststoff an einer Kolonne, die mit Silicagel gefüllt ist, chromatographiert. Die genannte Kolonne wird mit einer Mischung extrahiert, die aus Methylenchlorid, Acetonitril und Methano^70:30:1) besteht und man sammelt Fraktionen von 25 ml. Diese Fraktionen, die das reine Produkt enthalten, werden dann abgekühlt und man entfernt das Lösungsmittel bei einer Temperatur von 400C unter reduziertem Druck, wobei man einen weissen Feststoff erhält. Dieser· weisse Feststoff wird dann in 10 irl heissen Acetonitrils gelöst und bei der Abkühlung kann man 310 big weisser Kristalle isolieren. Durch die Konzentration des Filtrates kann man zusätzlich 150 mg des Produktes erhalten. Die weiter oben genannten Kengen werden vereinigt und zeigen bei der Dünnschichtchromatographie einen R_-Wert von 0,5 (Methylenchlorid in Acetonitril, 7:3). Der
* ο
Schmelzpunkt liegt in einem Bereich von 152,0 bis 152,5 C.
Beispiel 2
p-(p'-Acetamidobenzamido)-phenylester von PGD2
Eine Lösung von 600 mg PGD« in ' 10 ml trockenem Aceton
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wird mit 0,83 ml Triäthylamin umgesetzt. Man kühlt die erhaltene Lösung in einer Stickstoffatmosphäre auf eine Temperatur* von -100C ab und dann gibt man 0*267 ml Isobiitylchlorformiat hinzu. Es tritt eine langsame Kristallisation von Triäthylamin-Hydrcchlorid ein und nach 6 Minuten Lei einer Temperatur von -5 bis 0 C gibt man eine Lösung von SlS mg p-Cp'-AcetainidobenzairaJo)-phenol in H ml trockenem Pyridin und 2 ml Dimethylformamid hinzu. Man lässt die erhaltene Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur stehen und dann wird sie mit 100 ml Aethylacetat verdünnt und zweimal mit 100 ml einer wässrigen 0,2 molaren Phosphatpufferlösung, die einen pH-Wert von 6,95 aufweist, extrahiert. Man trocknet die organische Phase anschließend über Natriumsulfat und verdampft, wobei man einen weissen Feststoff erhält. Dieser weisse Feststoff wird dann in 10 ml warmem Methanol aufgelöst und anschliessend kühlt man auf Zimmertemperatur ab, wobei 625 mg eines weissen Feststoffes auskristallisieren. Durch Umkristallisation der Verbindung aus 15 ml heissem Methanol erhält man 470 mg des Produktes, das einen Schmelzpunkt in einem Bereich von 179,5 bis 182,4°C aufweist. Die erhaltene Verbindung zeigt bei der Dünnschichtchromatocraphie an Silicagel einen Rp-Wert von 0,6 (Methylenchlorid und Acetonitril; ?.:3).
Beispiel 3
p-Acetylphenylester von PGD_
Eine Lösung von 600 mg PGD^ und 10 ml trockenem Aceton wird mit 0,283 ml Triäthylamin behandelt. In einer Stickstoffatmosphäre wird die erhaltene Lös'.tng auf eine Temperatur von -100C abgekühlt und fügt man 2,7 ml Isobutylchlorforniidt hinzu. Es tritt eine langsame Kristallisation von Triäthylamin-Hydrochlorid ein und nach 6 Mimiten bei einer Temperatur von -5 bis 00C gibt man eine Lösung von 695 mg p-Hydroxyacetophenon in 5 ml trockenem Pyridin hinzu. Man lässt die erhaltene Mischung 30
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Minuten lang bei Zimmertemperatur stehen, verdünnt dann mit 100 ml Äthylacetat und extrahiert schließlich zweimal mit 100 ml eines 0,2 molaren wässrigen Phosphatpuffers, welcher einen pH-Wert von 6,95 aufweist. Die erhaltene organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet, und man entfernt das Lösungsmittel bei einer Temperatur von 40°C unter reduziertem Druck, wobeivemen bräunlichen Feststoff erhält, welcher an einer Kolonne, die mit Silicagel gefüllt ist, chromatographiert wird. Diese Kolonne wird dann mit einer Mischung aus Methylenchlorid, Acetonitril und Methanol (70 :30 : 0,5) extrahiert, während man Fraktionen von 25 ml sammelt. Die Fraktionen, welche das reine Produkt enthalten, werden vereinigt, und man verdampft das Lösungsmittel, wobei man 65,3 mg eines weißen Feststoffes erhält. Dieser erhaltene weiße Feststoff wird dann in 6 ml Äthylacetat aufgelöst und mit 6 ml Hexan verdünnt. Durch Kristallisation erhält man auf diese Weise 355 mg einer weißen Verbindung. Zusätzliche 180 mg dieser Verbindung können durch Konzentration des Filtrates erhalten werden. Beide genannten Mengen, welche das im Titel genannte Produkt enthalten, zeigen bei der Dünnschichtchromatographie an Silicagel einen .R^-Wert von 0,4 (Methylenchlorid in Acetonitril, 7:3). Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung liegt in einem Bereich von 81,9 bis 83,50C.
Beispiel 1J
oL-Semicarbazono-p-tolylester von PGDp
Eine Lösung von 600 mg PGDp in 10 ml Aceton wird mit 0,83 ml Triäthylamin behandelt. Unter einer Stickstoffatmosphäre kühlt man die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von -10°C ab und gibt dann 0,283 ml Isobutylchlorformiat hinzu. Die Kristallisation von Triäthylamin-Hydrochlorid wird innerhalb von einer Minute eingeleitet, und dann gibt man nach Ablauf von 6 Minuten bei einer Temperatur von -5 bis 00C eine Lösung von 950 mg p-Hydroxybenzaldehyd-
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Semicarbason in 5 ml Pyridin hinzu. Man lässt 15 Minuten lang bei-Zimmertemperatur stehen und dann v-ird die erhaltene Mischung m? t 100 ml Aethylacetat verdünnt. Die erhaltene Mischung wird änschliessend mit 100 ml eines 0,2 molaren Phosphatpuffer& extrahiert, welcher einen pH-Wert von 6.95 auf v/eist. Durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel wird angezeigt, dass in der organischen Phase die. Esterbildung quantitativ war. Die organische Phase wird dann anschliessen über Natriumsulfat getrocknet und man verdampft das Lösungsmittel bei vermindertem Druck bei einer Temperatur von H5 C, um einen bräunlich gefärbten Feststoff zu erhalten. Dieser bräunlich gefärbte Feststoff wird dann in 25 ml Acetonitril aufgelöst und nach einer Stunde Rühren kristallisieren 250 mg des als Ausgangsprodukt eingesetzten p-Hydroxybenzaldehyd-Semicarbazons aus. Nach dem Abfiltrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene weisse Feststoff an einer Kolonne, welche Silicagel enthält, chromatographiert. Diese Kolonne wird mit einer Mischung aus Acetonitril, Tetrahydrofuran und Wasser (50:50:2) extrahiert, wobei man Fraktionen von 20 ml abtrennt. Man kombiniert die einzelnen Fraktionen, die das reine Produkt erhalten und durch Verdampfung des Lösungsmittels erhält man 8.15 mg eines weissen Feststoffes. Dieser weisse Feststoff wird in 15 ml heissem Acetonitril gelöst und nach dem die Lösung über Naclfc in einem Gefriergefäss stand, kristallisierte ein weisser Feststoff aus. Die Ii se hung wurde dann auf Zimmertempei'atur erwärmt und anschliessend konnte man 350 mg weisser Kristalle durch Filtration in einer Stickstoffatomsphäre erhalten. Durch die Konzentration des Filtrates erhielt man zusätzlich 450 mg des im Titel genannten Produktes. Durch DünnschichtChromatographie an Silicagel der ν£; ' & oben genannten Produkte stellte man einen R--Wert von 0,6 fest (Acetonitril in Methanol; 9:1). Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produktes lag in einem Bereich von 130,8 bis 133,7 C.
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Beispiel 5
p-Bromphenacylester von 2
Man löst 600 mg PGDp in IO ml Acetonitril auf und behandelt
die erhaltene Lösung mit 0,877 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin und 1,42 g 2,4'-Dibromacetophenon. Man läßt die erhaltene Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen, verdünnt
mit 100 ml Äthylacetat und extrahiert anschließend zweimal mit 100 ml eines 0,2 molaren wässrigen Phosphatpuffers, welcher einen pH-Wert von 6,95 aufweist. Die organische Phase des Extraktes
wird dann über Natriumsulfat getrocknet, und man verdampft das Lösungsmittel bei einer Temperatur von 40°C unter vermindertem Druck wobei man einen gelben Feststoff erhält, der an einer Kolonne, die mit Silicagel gefüllt ist, chromatographiert wird. Diese
Kolonne wird zunächst mit 450 ml eines Gemisches aus Methylenchlorid und Acetonitril (80 : 20) und dann mit 500 ml eines Gemisches aus Methylenchlorid und Acetonitril (70 : 30) eluiert, wobei man Fraktionen von 25 ml sammelt. Die Fraktionen, welche das reine Produkt enthalten, werden vereinigt, und dann dampft man das Lösungsmittel ab und erhält 755 mg eines hellgelben Öls. Dieses hellgelbe öl wird dann in 5 ml Äthylacetat gelöst und mit 10 ml Hexan verdünnt, worauf 480 mg einer weißen Verbindung
auskristallisieren. Zusätzliche 23^ mg dieser weißen Verbindung, die die reine Titelverbindung darstellt, können durch Einengen des Filtrates erhalten werden. Beide Proben besitzen bei der
DünnschichtChromatographie an Silicagel einen Rf-Wert von 0,5
(Methylenchlorid in Acetonitril, 70 : 30). Der Schmelzpunkt
des erhaltenen Produktes liegt in einem Bereich von 89,8 bis 91,6°C.
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Beispiel 6
n-Decylester von PGDp
Eine Lösung von 600 mg PGDp in 5 ml Acetonitril und 2 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0,877 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin und 1,37 g Joddecan vermischt. Man rührt auf magnetischem Weg 4 Stunden lang bei einer Temperatur von 30°C und kann dann durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel feststellen, daß das PGDp etwa zu 50 % verestert wurde. Zusätzlich kann man auch die Bildung einer weniger polaren Verunreinigung feststellen. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und zweimal mit 100 ml eines 0,2 molaren wässrigen Phosphatpuffers extrahiert, der einen pH-Wert von 6,95 aufweist. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet, und anschließend verdampft man das Lösungsmittel bei einer Temperatur von 40°C unter vermindertem Druck, wobei man ein braunes öl erhält, welches an einer Kolonne, die mit Silicagel gefüllt ist, chromatographiert wird. Diese Kolonne wird mit 600 ml eines Gemisches aus Methylenchlorid, Acetonitril und Methanol (70 : 30 : 0,5) und anschließend einem Gemisch aus Methylenchlorid, Acetonitril und Methanol (70 : 30 : 1,5) eluiert, wobei man Fraktionen von 25 ml sammelt. Die die reine Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt. Aus den vereinigten Fraktionen erhält man nach Entfernung des Lösungsmittels 200 mg eines weißen Feststoffes, der bei der Dünnschichtchromatographie an Silicagel einen R«-Wert von 0,7 aufweist (Methylenchlorid in Acetonitril, 7:3). Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produktes liegt bei 49,2 bis 54,3°C.
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Claims (9)

  1. Patentansprüche
    ./ PGD2-Ester der Formel
    COOR
    worin R einen p-Benzamidophenyl-, p-(p'-Acetamidobenzamido) phenyl-, p-Acety!phenyl-, n-Decyl-, p-Bromphenacyl- oder Cfc-Semicarbazono-p-tolylrest bedeutet.
  2. 2. p-Benzamidophenylester von
  3. 3. p-(p'-Acetamidobenzamido)-phenylester von
  4. 4. p-Acetylphenylester von PGD2.
  5. 5. n-Decylester von PGD2.
  6. 6. p-Bromphenacylester von PGD2.
  7. 7. Semicarbazono-p-tolylester von
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der PGD2-Ester nach Anspruch 2, 3, oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) durch Umsetzung von PGD2 mit Isopropylchlorformiat in Gegenwart eines tertiären Amins ein gemischtes Anhydrid von PGD2 herstellt, und
    (b) das in Stufe (a) hergestellte Anhydrid mit einem Phenol, welches dem herzustellenden Phenylester entspricht, umsetzt.
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  9. 9. Verfahren"zur Herstellung der PGDp-Ester nach Anspruch oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) PGDp in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem p-Bromphenacy!halogenid oder n-Decy!halogenid umsetzt, wobei als Halogenid ein Chlorid, Bromid oder Jodid ein gesetzt wird, und
    (b) den erhaltenen Ester abtrennt.
    Für: The Upjohn Company
    Kalamazoo, Μί_φ., V.St.A.
    Dr rk.J.Wolff Rechtsanwalt
    709818/1058
DE19762647052 1975-10-23 1976-10-19 Pgd tief 2 -ester und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE2647052A1 (de)

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CH (1) CH624388A5 (de)
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FR (1) FR2328462A1 (de)
GB (1) GB1507635A (de)
NL (1) NL7610251A (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1204988A (en) * 1968-06-04 1970-09-09 Bengt Samuelsson Prostaglandins and manufacture thereof
JPS503362B1 (de) * 1970-06-10 1975-02-04
DE2322655C2 (de) * 1973-05-03 1984-06-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Prostaglandin F↓2↓↓α↓-ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Reinigung von Prostaglandin-F↓2↓↓α↓

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BE847548A (fr) 1977-04-22
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NL7610251A (nl) 1977-04-26
JPS5251348A (en) 1977-04-25
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FR2328462A1 (fr) 1977-05-20
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AU1830876A (en) 1978-04-06
GB1507635A (en) 1978-04-19

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