DE2827472A1 - Chinolinsaeuren mit anti-inflammatorischer aktivitaet und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Chinolinsaeuren mit anti-inflammatorischer aktivitaet und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2827472A1
DE2827472A1 DE19782827472 DE2827472A DE2827472A1 DE 2827472 A1 DE2827472 A1 DE 2827472A1 DE 19782827472 DE19782827472 DE 19782827472 DE 2827472 A DE2827472 A DE 2827472A DE 2827472 A1 DE2827472 A1 DE 2827472A1
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compounds
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Giorgio Ferrari
Vittorio Vecchietti
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SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici SpA
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SIMES
SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici SpA
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Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. H. XThtckmannt, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke
Dipl.-Ing. F. A.^eickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
Dr. Ing. H. LisKA 2<:'°7i72
HWEMY '""" * Ä
44190 8000 MÜNCHEN 86, DEN ' 2. JlHil \$fö
POSTFACH 860820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici S.p.A. Via Bellerio 41
Milano / Italien
Chinolinsäuren mit anti-inflammatorischer Aktivität und Verfahren zu ihrer Herstellung
809882/0889
'ORIGINAL INSPECTED
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R^ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Q
X OH, Cl, 0-R4, S-R4, S-R4, SO2-R4,
N N N I bedeutet, worin R4 für Alkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, entweder einfaches Phenyl oder substituiert mit Halogenatomen, Methyl, Alkoxy etc., steht.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das im wesentlichen die folgenden Stufen umfaßt:
(a) Umsetzung bei niedriger Temperatur einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einem Oxydationsmittel in einem ätherischen Lösungsmittel unter Herstellung des entsprechenden N-Oxids der Formel
80988 2/0889
(b) Umsetzung bei einer Temperatur unter O0C des-N-Oxids mit einer Halogenierungsverbindung, ausgewählt unter POCl5, COCl2-J SOCl2, SO2Cl2, Benzoylchlorid, p-Toluolsulfοchlorid,in einem organischen Lösungsmittel unter Erzeugung eines Gemisches aus 2- und 4-Chlorderivaten,
(c) Umwandlung der 2- und 4-Chlorderivate in die entsprechenden 2- und 4-Chlorchinolinessigsäuren durch Umsetzung mit einem alkalischen Carbonat bzw. Alkalicarbonat und somit in die entsprechenden alkalischen bzw. Alkalisalze,
(d) Behandlung der alkalischen bzw. Alkalisalze in einem Lösungsmittel, ausgewählt unter Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethy!acetamid und Pyridin, bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 1500C mit einem nucleophilen Mittel,
ausgewählt unter R, 0~, R/S~
oder I K,
worin R^ die oben gegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R^ für H steht.
Erfindungsgemäß wird die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
beschrieben, in der
R^ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R~ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
8 0 9882/0889
ORIGINAL INSPECTED
ί J „■: / i
72
R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Q
X OH, Cl, 0-R4, S-R4, SO2-R4,
N oder N I
bedeutet, worin R4 für Alkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, entweder einfaches Phenyl oder Phenyl, substituiert mit Halogenatomen, Methyl oder Alkoxy, steht.
Die Verbindungen werden nach dem folgenden Schema hergestellt:
C-COO R3
•N
C-COOR3 (J I R2
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt somit die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel
worin R1, Rp und R^ die oben angegebenen Substituenten bedeuten, bei niedriger Temperatur mit einem Oxydationsmittel in einem ätherischen Lösungsmittel unter Erzeugung des entsprechenden N-Oxids der folgenden Formel
S098S2/0889
INSPECTED
2c27472
sowie die Umsetzung bei einer Temperatur unter 0 C des so erhaltenen N-Oxids mit einer Halogenierungsverbindung, ausgewählt unter POCl^, COCl9, SOCl9, SO9Cl9, Benzoylchlorid und p-Toluol-
sulfochlorid, in einem organischen Lösungsmittel unter Erzeugung eines Gemisches aus 2- und 4-Chlorderivaten,die, nachdem sie auf geeignete Weise getrennt wurden, in die entsprechenden 2- und 4-Chlor-chinolinessigsäuren durch Umsetzung mit einem alkalischen Carbonat bzv/. Alkalicarbonat und dann in die entsprechenden alkalischen Salze bzw. Alkalisalze überführt werden, die in einem Lösungsmittel, ausgewählt unter Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid und Pyridin, in einem Temperaturbereich von 50 bis 1500C mit einem nucleophilen Mittel, ausgewählt unter R-Z+O-, R^S" und N , unter Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R, für H steht, behandelt v/erden.
Die Ausgangsmaterialien dieses Schemas werden nach der bekannten Skraup-Reaktion unter Verwendung einer geeigneten Phenylessigsäureverbindung als Ausgangsmaterial hergestellt:
NH2—Sf J \—C-COOH (vergl.JACS 7£, 2S47, 1948)
CH - OH
CK - OH + KH CH - OH
- C00H
FeSO Λ5-Ν0
Die Umsetzung solcher Verbindungen mit dem Oxydationsmittel, bevorzugt Metachlorperbenzoesäure oder Essigsäure, und HpOp in Tetrahydrofuran wird unter Bildung der entsprechenden N-Oxide durchgeführt.
809882/0889
ORIGINAL INSPECTED
Die anschließende Reaktion mit POCl^ und COCIp oder SOCl2 oder SO2Cl2, Benzotrichlorid, p-Toluolsulfochlorid in Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Triäthylamin, Chloroform etc., ergibt ein Gemisch aus 2- und 4-Chlorderivaten, die durch fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie, z.B. an SiO2 oder Al2O,, getrennt werden. Die Behandlung solcher Ester mit Na2CO,, K2CO, etc. ergibt die entsprechenden 2- und 4-Chlor-chinolinessigsäuren.
Die Natriumsalze solcher Chlorsäuren werden anschließend mit einem Überschuß an einem nucleophilen Mittel, wie R4O" in R4OH oder R4O", R4S", j~~N~ in DMF, DMSO, Dimethylacetamid, Pyridin, bei Temperaturen von 50 bis 15O0C unter Bildung der entsprechenden Verbindungen der aligemeinen Formel I, worin R, für H steht, behandelt.
Weiterhin können die Verbindungen, worin X für R4S-
steht, zu den entsprechenden R/S-SuIfoxiden oder R.SO9-SuI-
q- 0 <+ <l
fönen mit H2O2, N-Chlorbenzotriazol, SO2CIo etc. nach an sich bekannten Verfahren, wie sie üblicherweise für diese Art von Reaktion verwendet werden, oxydiert werden.
Das racemische Gemisch d-1 der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann in die optischen Antipoden, z.B. durch Trennung durch fraktionierte Kristallisation des Gemisches der diastereomeren Salze, die z.B. aus d- oder 1-a-Methylbenzylamin, 1-Chinchonidin, d- oder 1-Amphetamin, d- oder 1-V/einsäur e usv/. erhalten werden, und anschließende Isolierung der optisch aktiven Verbindung aus solchen Salzen getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die Salze entsprechend den Verfahren, wie sie dem Fachmann geläufig sind, überführt werden, z.B. durch Umsetzung mit der stöchiometri-
2/0889 ORIGINAL INSPECTED
^ 2-27472
sehen Menge eines salzbildenden Mittels, wie z.B. einem Amin, einem Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, in dem Fall, wenn in der allgemeinen Formel R, für H steht. Die oben erwähnten Verbindungen können andererseits in Salze durch saure Salzbildungsmittel, wie HpSO-, HCl, HBr, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Salpetersäure, in der allgemeinen Formel I, worin R^ für H oder Alkyl steht, überführt werden.
Es wurde gefunden, daß die neuen Chinolinessigsäuren anti-inflammatorische Aktivität aufweisen. Die anti-inflammato rische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach standardisierten Tests für diese Art von Aktivität bestimmt werden. Beispielsweise zeigt die Verbindung 2-Methoxy-6-chinolin-oc-methylessigsäure bei dem Ödemtest unter Vervrendung von Karrageenin eine ED100 entsprechend 10 mg/kg per os, während Phenylbutazon eine ED^00 von 50 mg/kg per os aufweist.
Bei einem Modell von Adjuvansarthritis hat die Verbindung eine solche überragende Aktivität gezeigt, daß die Verabreichung der Verbindung während nur 5 aufeinanderfolgenden Tagen bei einer Dosis von 10 mg/kg/Tag die gleiche Wirkung ergibt wie 7 mg/kg/Tag Hydrocortison bei einer Behandlung von 19 Tagen. . "
Für die pharmazeutische Verwendung können die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als solche oder in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze, entweder oral oder parenteral oder rektal, verabreicht werden. Geeignete Dosisformen, wie Tabletten, Kapseln, mit Zucker beschichtete Tabletten, Suppositorien und Ampullen, die den aktiven Bestandteil entsprechend der allgemeinen Formel I in einer Dosis von 10 bis 500 mg enthalten, können für solche Zwecke zubereitet v/erden.
8 0988 2/088 9 OR,g,nal
■■■*
Weiterhin können mit solchen aktiven Bestandteilen Zubereitungen hergestellt werden, deren Abgabe bzw. Freigabe verzögert ist.
Zur Herstellung solcher Dosisformen wird der aktive Bestandteil mit einem festen Arzneimittelträger, wie Lactose, Mannit, Stärke, Cellulose, und Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat, unter Herstellung von Tabletten oder Kernen vermischt.
Diese letzteren können mit einer konzentrierten Lösung aus Saccharose vermischt -werden, die weiterhin Gummiarabikum, Talk, Titandioxid enthalten kann, wobei mit Zucker beschichtete Tabletten erzeugt werden. Weiterhin können Dosisformen für die orale Verwendung harte oder v/eiche Gelatinekapseln sein. In letzteren wird der aktive Bestandteil in einem geeigneten, flüssigen Träger, z.B. PoIyäthylenglykol, gelöst oder suspendiert.
Die Ampullen für die parenterale Verabreichung können mit Lösungen hergestellt v/erden, die 0,5 bis 5% aktiven Bestandteil enthalten und die Verbindung der allgemeinen Formel I, gelöst als solche in geeigneten Lösungsmitteln oder in Wasser, in Form physiologisch annehmbarer Salze enthalten.
Suppositorien können durch Mischen des aktiven Bestandteils mit synthetischen oder natürlichen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter) oder mit höheren Alkoholen, Polyäthylenglykol hergestellt werden oder sie können als Gelatinekapseln für die rektale Verwendung zubereitet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
β Ο 988 2/ 088 9 νΠΙϋΙΝ41 ..._.,
£■-■■- <: i I
Beispiel 1
14 g Äthyl-6-chinolinacetat v/erden in 150 ml Tetrahydrofuran auf 100C gekühlt und mit 13,8 g 85^iger m-Chlorperbenzoesäure in Portionen behandelt, so daß die Temperatur im Bereich von 3 "bis 100C gehalten wird. Das Gemisch wird dann 24 h unter Rühren bei Zimmertemperatur (22°C) stehengelassen. Es wird dann im Vakuum bei einer Temperatur über 250C zur Volumenverringerung konzentriert, mit 500 ml 1Obigem NapCO^r verdünnt und dann mit CH2CI2 extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockene konzentriert. Das restliche Öl wird in 100 ml 98&Lgem EtOH gelöst und mit einem Überschuß an ätherischer HCl behandelt. Das Hydrochlorid von Äthyl-G-chinolinacetat-N-oxid wird dann filtriert und aus 99 EtOH/EtpO kristallisiert; man erhält 16g reine Verbindung; Fp. 144 bis 145°C.
Ähnlich können
Äthyl-ö-chinolin-a-methylacetat-H-oxid, Äthyl-6-chinolin-o:, cc-dimethylacetat-IT-oxid und Äthyl-6-chinolin-oc-äthylacetat-lJ-oxid hergestellt werden.
Beispiel 2
10 g Äthyl-o-chinolinacetat-W-oxid-hydrochlorid werden in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und auf -5°C gekühlt. 30 ml POCl^ werden langsam im Verlauf von 45 min zugegeben, wobei die Temperatur zwischen -5° und O0C gehalten wird. Das Gemisch wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und wird dann über 500 ml Eis und Wasser gegossen. Mit ΝΗλΟΗ wird ein basischer pH-Wert eingestellt und dann wird mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird zur Trockene konzentriert, und der ölige Rückstand wird in 15 ml Aceton und 15 ml Hexan gelöst. Durch Kühlen kristallisiert Äthyl-2-chlor-6-chinolinacetat, das dann aus Ligroin umkristallisiert wird; man erhält 3,3 g reine Verbindung; Pp. 86 bis 880C.
ORIGINAL INSPECTED
Al·
Die Mutterlaugen der ersten Kristallisation werden zur Trockene eingedampft und unter Rühren mit 35 ml 10biger HNO, behandelt. Nach 1 stündigem Rühren wird der so erhaltene, kristalline Feststoff abfiltriert und nach dem Trocknen aus Aceton kristallisiert; man erhält 3,5 g Nitrat von 4-Chlorchinolin-äthylacetat; Fp. 142 bis 1440C.
Ähnlich werden hergestellt:
Äthyl-2-chlor-6-chinolin-a-methylacetat, Äthyl-4-chlor-6-chinolin-a-methylacetat, Äthyl-2-chlor-6-chinolin-a-methylac e tat, Äthyl-4-chlor-ö-chinolin-cc-methylacetat und Äthyl^-chlor-e-chinolin-cCjCc-dimethylacetat.
Beispiel 3
3 g Äthyl-2-chlor-6-chinolin-acetatäthyl werden mit 1,12 g NapCO-z, gelöst in 5 ml Wasser, behandelt. Das Gemisch wird 15 h am Rückfluß erhitzt und dann zur Trockene konzentriert. Man gibt 50 ml Wasser hinzu, dann wird filtriert und mit Essigsäure angesäuert. Die ausgefallene 2-Chlor-6-chinolinessigsäure wird auf einem Filter gesammelt, getrocknet und aus Äthylacetat kristallisiert; man erhält 2,6 g reine Verbindung; Fp. 164 bis 166°C.
Ähnlich v/erden die folgenden Säuren hergestellt: (4-Chlor-6-chinolin)-essigsaure,
(2-Chlor-6-chinolin) -cc-methylessigsäure, (4-Chlor-6-chinolin) -cc-methylessigsäure, (2-Chlor-6-chinolin) -oc-äthylessigsäure, (A-Chlor-ö-chinolin)-a-äthy!essigsäure, (2-Chlor-6-chinolin)-α,cc-dimethylessigsäure und (4-ChIo r-6-chino lin)-ct, cc-dimethylessigsäure.
809882/0889 °R'G'NAL
A Ψ
Beispiel 4
5 g (2-Chlor-6-chinolin)-essigsäure werden in 100 ml CH3OH mit 4,2 g CEzONa behandelt. Die Suspension wird 4 h auf Siedetemperatur erhitzt, dann im Vakuum zur Trockene konzentriert und der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst. Die Ansäuerung erfolgt mit Essigsäure zur Ausfällung von 2-Methoxy-6-chinolin-essigsäure,das nach Filtrieren und Trocknen durch Kristallisation aus Benzol/Hexan gereinigt wird; man erhält 315 g reine Verbindung; Fp. 154 bis 1560C.
Ähnlich v/erden die folgenden Säuren hergestellt:
4-Methoxy-6-chinolin-essigsäure, 2-Methoxy-ö-chinolin-a-methy!essigsäure, Fp. 104 bis 1050C
(Benzol/Hexan),
4-Methoxy-6-chinolin-a-methylessigsäure, 2-Methoxy-6-chinolin-a-methylessigsäure, 4-Methoxy-6-chinolin-a-methylessigsäure, 2-Methoxy-6-chinolin-a, oo-dimethy !essigsäure, 4-Methoxy-6-chinolin-a,a-dimethylessigsäure, 2-Isopropoxy-6-chinolin-essigsäure, Fp.119 bis 122°C (Ligroin), 4-Isopropoxy-6-chinolin-essigsäure, 2-Isopropoxy-6-chinolin-a-methylessigsäure, Fp. 68 bis 70 C
(Hexan/Cyclohexan),
4-Isopropoxy-6-chinolin-α-methylessigsäure, 2-Isopropoxy-6-chinolin~a,a-dimethylessigsäure, 4-Isopropoxy-6-chinolin-a,a-dimethylessigsäure, 2-Buto:-:y-6-chinolin-essigsäure, Fp.112 bis 113°C(Cyclohexan), 4-Butoxy-6-chinolin-essigsäure, 2-Butoxy-6-chinolin-α-methylessigsäure, 4-Butoxy-6-chinolin-a-methylessigsäure, 2-Phenoxy-6-chinolin-essigsäure, 4-Phenoxy-6-chinolin-essigsäure, 2-Phenoxy-6-chinolin-a-methylessigsäure, 4-Phenoxy-6-chinolin-a-methy!essigsäure,
809882/0889
A?
2-(4-Chlorphenoxy)-6-chinolin-essigsäure, 2-(4-Chlorphenoxy)-ö-chinolin-a-methylessigsäure, 2-(4-Methylphenoxy)-6-chinolin-essigsäure, 2-(4-Methylphenoxy)-ö-chinolin-cc-dimethylessigsäure, 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-6-chinolin-essigsäure, 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-6-chinolin-a-methylessigsäure, 2-(4-Methoxyphenoxy)-6-chinolin-essigsäure, 2- (4-Methoxyph.enoxy) -6-chinolin-essigsäure, 2-Methylthio-6-chinolin-essigsäure, 2-Methylthio-6-chinolin-a-me"thylessigsäure, 4-Methylthio-6-chinolin-essigsäure, 4-Methylthio-6-chinolin-a-methylessigsäure, 2-Methylsulfinyl-6-chinolin-essigsäure, 2-Methylsulfinyl-6-chinolin-a-methylessigsäure, 2-Methylsulfonyl-6-chinolin-essigsäure, 2-Methylsulfonyl-6-chinolin-a-methylessigsäure, 2-(1-Pyrrolin)-6-chinolin-essigsäure, 2- (1 -Pyrrolin) -ö-chinolin-oc-methylessigsäure, 2-(1-Imidazolyl)-6-chinolin-essigsäure, 2-(1-Imidazolyl)-ö-chinolin-a-methylessigsäure, 2-(1-Pyrazolyl)-6-chinolin-essigsäure und 2- (1 -Pyrazolyl) -6-chinolin-cc-methylessigsäure.
s"
809882/0889

Claims (8)

  1. 72
    Patentansprüche
    Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    _. r C-COOR3 OU
    in der
    bedeutet,
    . Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
    bedeutet,
    bedeutet,
    Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
    X OH, Cl, 0-R4, S-R4, S-R4,
    oder Ν χ I .bedeutet, v/orin R4 für Alkyl mit
    1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl,'entweder einfaches Phenyl oder Phenyl, substituiert mit Halogenatomen, Methyl, Alkoxy etc., steht.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der aligemeinen Formel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die folgenden Stufen durchführt:
    (a) bei niedriger Temperatur eine Verbindung der allgemeinen Formel
    •ft
    •C-COOR3
    R2
    mit einem Oxydationsmittel in einem ätherischen Lösungsmittel unter Bildung des entsprechenden M-Oxids der Formel
    809882/0889
    ORIGINAL INSPECTED
    2S27472
    umsetzt,
    (b) bei einer Temperatur unter O0C das N-Oxid mit einer Halogenierungsverbindung, ausgewählt unter POCl^, COCl2, SOCl2, SO2Cl2* Benzoylchlorid und p-Toluolsulfochlorid, in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung eines Gemisches aus 2- und 4-Chlorderivaten umsetzt,
    (c) die 2- und 4-Chlorderivate in die entsprechenden 2- und 4-Chlorchinolin-essigsäuren durch Umsetzung mit einem alkalischen Carbonat bzw. Alkalicarbonat und somit in die entsprechenden alkalischen Salze bzw. Alkalisalze überführt,
    (d) die alkalischen Salze bzw. Alkalisalze in einem Lösungsmittel, ausgewählt unter Dimethylformamid, Dimethylsulf-
    oxid, Dimethylacetamid und Pyridin, bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 1500C mit einem nucleophilen Mittel, ausgewählt unter R/0"
    R4S"
    J'
    H=/
    die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung
    der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin steht, behandelt.
    für H
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der Stufe(a) bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 100C in Tetrahydrofuran durchgeführt wird, und daß das Oxydationsmittel ausgewählt wird unter m-Chlorperbenzoesäure und HpO- in Essigsäure.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
    daß die Reaktion der Stufe (b) bei einer Temperatur im Bereich von -5 bis O0C in einem Lösungsmittel, ausgewählt unter Dimethylformamid, Triäthylamin und Chloroform, durchgeführt wird.
    809882/0889
    ORIGINAL !MSPEC«ED
    -.44—
  5. 5. Verfahren nach. Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus 2- und 4-Chlorderivaten, das bei der Stufe (b) anfällt, in seine Komponenten durch fraktionierte Kristallisation oder durch Säulenchromatographie getrennt wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungaa,die bei der Stufe (d) anfallen, worin X für R^S~ steht, zu den entsprechenden SuIfoxiden oder SuIfonen mit einem Oxydationsmittel oxydiert v/erden.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
    daß das racemische Gemisch d-1 der Verbindungen der allgemeinen Formel I in die optischen Antipoden durch fraktionierte Kristallisation des Gemisches der diastereoisomeren Salze und anschließendes Freisetzen der optisch aktiven Verbindung überführt wird.
  8. 8. Pharmazeutische Zubereitung mit anti-inflammatorischer Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und die üblichen Arzneimittelträger und Trägerstoffe pharmazeutischer Zubereitungen enthält.
    a09882/0889
DE19782827472 1977-06-22 1978-06-22 Chinolinsaeuren mit anti-inflammatorischer aktivitaet und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE2827472A1 (de)

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