DE2638676A1 - Neue cyclopentanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue cyclopentanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2638676A1
DE2638676A1 DE19762638676 DE2638676A DE2638676A1 DE 2638676 A1 DE2638676 A1 DE 2638676A1 DE 19762638676 DE19762638676 DE 19762638676 DE 2638676 A DE2638676 A DE 2638676A DE 2638676 A1 DE2638676 A1 DE 2638676A1
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DE19762638676
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Jean Buendia
Jeanine Schalbar
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmanr, - Dr. ??. Koemgsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE Λ « Λ
TELEFON: SAMMEL-NR. 225341 TELEGRAMME: ZUMPAT
POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-809, BLZ 7CX) 1OO 80
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO.-NR. 397997. BLZ 70030600
97/n
Cas 169 8 D
ROUSSEL-UCLAF, Pari s/Frankreich
Neue Cyclopentanolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Cyclopentanolderivate der allgemeinen Formel I
worin
R. eine freie Carboxylgruppe, eine Carboxylgruppe in der Salzform oder eine durch einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe oder einen Rest COR, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, darstellt,
Rp ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
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Rn ein Wasserstoffatom oder einen Tetrahydropyranylrest darstellt,
die Wellenlinien, die die Substituenten OH und R. mit dem
1 Cyclopentankern oder die Substituenten R2 und OR-, mit der Kette verbinden, angeben, daß diese Substituenten sich in der einen oder der anderen der möglichen Stellungen um das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, befinden können, und
die gestrichelte Linie die Gegebenenfalls-Anwesenheit einer Doppelbindung anzeigt. <■
R^ kann insbesondere einen freien Carboxylrest oder einen Carboxylrest, der durch ein Äquivalent Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium oder durch eine aminierte organische Base in die Salzform überführt ist, darstellen, und R^ kann ebenfalls insbesondere einen Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl- oder Dodecyloxycarbonyi-Rest darstellen. Wenn R. einen Rest COR darstellt, kann R für einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Hexyl-Rest stehen.
Rp kann insbesondere ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Vinyl-, Propenyl-, Butenyl-, Äthinyl- oder Propargyl-Rest darstellen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen die allgemeinen Formel I, worin R^ eine freie Carboxylgruppe, eine durch ein Alkalimetallatom in die Salzform überführte Carboxylgruppe oder eine durch einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe oder einen Rest COR darstellt, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,und Rp ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthinylrest darstellt.
Die Erfindung betrifft ganz besonders die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R. eine durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe und Rn
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ein Wasεerstoffatom oder einen Methyl- oder Äthinylrest darstellen.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I seien insbesondere die nachstehend in den Beispielen beschriebenen Verbindungen genannt., und insbesondere
der (IRS,2RS,5RS,3·i)(1«E)-2,3 «-Dihydroxy-5-(3·-methyl-1«- octenyD-cyclopentancarbonsäureäthyl ester,
octenyl^cyclopentancarbonsäurenthylester,
der (IRS,2SR,5RS,3'SR)(11E)~2-Hydroxy-5-(3'-a-tetrahydropyranyloxy—lt-octenyl)-cyclopentancarbonsäuremethylester,
der (IRS,2RS,5RS,3·SR)(1Έ)-2-Hydroxy~5-(3 «-hydroxy-I·- octenyD-cyclopentancarbonsäureäthylester,
der (IRS, 2SR,5RS,3 'SR) (ltE)-2-Hydroxy-5-(3 «-a-tetrahydro·- pyranyloxy-l'^-octenyD-cyclopentancarbonsaureathylester,
der (IRS,2RS,5RS,3·SR)(11E)-2-Hydroxy-5-(3'-a-tetrahydropyranyloxy-lf-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester,
der (lRS,2SR,5RS,3tSR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3t-hydroxy-3läthinyl-l'-octenyD-cyclopentancarbonsäureäthylester und
der (IRS,2RS,5RS,3 fSR)(11E)-2-Hydroxy-5-(3·-α-tetrahydropyranyloxy-3'-äthinyl-l'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ..
entweder eine Verbindung der Formel II
TI
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worin R, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatoraen darstellt und R5 ein Wasserstoffatom oder einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellt, mit einem Alkalihydrid unter milden Bedingungen behandelt, um eine Verbindung der Formel III
III
zu erhalten, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin R-1 eine durch einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe darstellt, Rp ein Wasserstoffatom darstellt und R3 ein Wasserstoffatom oder einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellt, welche Verbindung der Formel III man gewünschtenfalls behandelt
a) entweder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, um eine Verbindung der Formel IV
OH
IV
zu erhalten, die einer Verbindung der allgemeinen Formel I entspricht, worin R^ eine durch einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe darstellt, Rp ein Wasserstoffatom darstellt und R3 ein Wasserstoffatom oder einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellt,
b) oder mit einer Alkalibase und dann mit einer Säure, um eine Verbindung der Formel V
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)H
CO2 H
zu erhalten, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin R. eine freie Carboxylgruppe darstellt, Rp ein Wasserstoffatom darstellt und R_ ein Wasserstoffatom oder einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellt, welche Verbindung der Formel V man gewünschtenfalls nach den üblichen Methoden verestert oder in die Salzform überführt oder man mit einem Lithiumalkyl der Formel Li-R, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, behandelt, um eine Verbindung der Formel I1
zu erhalten, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin R. COR darstellt, R~ ein Wasserstoffatom darstellt und R3 ein Wasserstoffatom oder einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellt,
c) oder, wenn Rr ein Wasserstoffatom in der allgemeinen Formel III darstellt, mit einem Oxydationsmittel, um eine Verbindung der Formel VI
YI.
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zu erhalten, die man mit einem Organometallderivat der Formel R· -MgX behandelt, worin R1- einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom darstellen, um eine Verbindung der Formel I.
.CO2 R4
HO
zu erhalten, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin R^ eine durch einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe darstellt und Rp einen Alkylrest darstellt,
oder die Verbindung der Formel II, worin Rj- ein Wasserstoffatom darstellt, mit Diazomethan behandelt, um eine Verbindung der Formel VII
YII
zu erhalten, die man mit einem Oxydationsmittel behandelt, um eine Verbindung der Formel VIII
VIII
zu erhalten, die man mit einem Organometall- oder Organometalloid-Derivat R1^MgX behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
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OCH
HO R1.
zu erhalten, die man mit einer Säure behandelt, um eine Verbindung der Formel X
HO R'2
zu erhalten, die man
entweder mit einem Reduktionsmittel unter milden Bedingungen behandelt, um eine Verbindung der Formel I., wie vorstehend beschrieben, zu erhalten,
oder mit 2,3-Dihydropyran behandelt, um eine Verbindung der Formel X1
I2 R4
R'2
zu erhalten, die man mit einem Reduktionsmittel unter milden Bedingungen behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel In
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1B
Η·2
zu erhalten, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin R- eine Tetrahydropyranylgruppe darstellt, Rp einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest darstellt und R. eine durch einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlemstoffatomen veresterte Carboxylgruppe darstellt, und daß man gewünschtenfalls die vorstehend erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R1 CO5R4 darstellt, mit einem Alkali und dann einer Säure behandelt, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, worin R. eine freie Carboxylgruppe darstellt, die man gewünschtenfalls in üblicher Weise in die Salzform überführen oder verestern kann.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens ist das Alkalihydrid, das man auf die Verbindung der allgemeinen Formel II einwirken läßt, vorzugsweise ein Alkaliborhydrid, wie Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, die in der Kälte verwendet werden, jedoch kann man ebenfalls andere Alkalihydride, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, wenn es be:
verwenden.
wenn es bei einer Temperatur unterhalb 0 C eingesetzt wird,
Der Katalysator, den man zur Reduktion der Doppelbindung der Verbindung der Formel III, um die Verbindung der Formel IV zu erhalten, verwenden kann, ist vorzugsweise Palladium auf Kohle bzw. Aktivkohle, jedoch kann man beispielsweise ebenfalls Platin oder ein Platinsalz verwenden.
Die Alkalibase, die man auf die Verbindung der Formel III einwirken lassen kann, um eine Verbindung der Formel V zu erhalten, ist vorzugsweise Natriumhydroxyd, jedoch kann man ebenfalls beispielsweise Kaliumhydroxyd oder ein Alkalibicarbonat
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oder -carbonat, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumbicarbonat, verwenden.
Das Oxydationsmittel, das man auf die Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R5 ein Wasserstoffatom darstellt, einwirken läßt, um die Verbindung der allgemeinen Formel VI zu erhalten, ist vorzugsweise Dichlordicyanchinon, jedoch kann man ebenfalls beispielsweise Silbersilicat unter milden Bedingungen einsetzen.
Die Reaktion eines Organometall- oder Organometalloid-Derivats mit der Verbindung der Formel VI oder der Verbindung der Formel VIII erfolgt unter den üblichen, bei einer solchen Reaktion angewandten Bedingungen, d.h. in wasserfreiem Milieu in einem aprotisehen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther oder Tetrahydrofuran.
Das Oxydationsmittel, das man zur Überführung der Verbindung der Formel VII in eine Verbindung der Formel VIII verwendet, ist vorzugsweise Silbersilicat, jedoch kann man ebenfalls Dichlordicyanchinon verwenden.
Die Säure, die man verwendet, um die Verbindung der Formel IX in die Verbindung der Formel X zu überführen, ist vorzugsweise wäßrige Chlorwasserstoffsäure, jedoch kann man ebenfalls andere Säuren, wie wäßrige Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, verwenden.
Das Reduktionsmittel, das man zur Überführung der Verbindung der Formel X in eine Verbindung der Formel I verwendet, ist vorzugsweise Natriumborhydrid, welches bei einer üblichen Temperatur verwendet wird, jedoch kann man ebenfalls Natriumaluminiumhydrid bei einer Temperatur unterhalb 0 C einsetzen. Dasselbe gilt für die überführung der Verbindung der Formel X' in eine Verbindung der Formel I .
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Das alkalische Milieu, das man zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R. COpR* darstellt, verwendet, um die entsprechenden Säuren zu erhalten, ist vorzugsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, jedoch kann man ebenfalls Bariumhydroxyd, Lithiumhydroxyd oder Natrium- oder Kaliumbxcarbonat verwenden. Um die den Säuren der Formel I entsprechenden Ester zu erhalten, kann man sie entweder mit einem dem gewünschten Ester entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines sauren Mittels behandeln, oder man kann die bereits erhaltenen Ester durch Umesterung mit Hilfe eines geeigneten Alkohols behandeln.
Die Überführung der Verbindungen der Formel I, worin R^ eine freie Carboxylgruppe darstellt, in die Salzform kann nach den üblichen Methoden erfolgen. Die Überführung in die Salzform kann beispielsweise durch Einwirkung einer Mineralbase, wie beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder einer organischen Base, wie Triäthylamin, auf diese Säuren erzielt werden. Diese Überführung in die Salzform erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, wie Wasser, Äthyläther, Äthanol oder Aceton.
Die allgemeine Formel I weist Wellenlinien auf, die die verschiedenen möglichen Konformationen der Substituenten um die Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, anzeigen. Gegebenenfalls können die durch diese verschiedenen Verbindungen gebildeten Mischungen in die einzelnen Bestandteile nach den üblichen physikalischen Methoden, insbesondere durch Chromatographie, getrennt werden. Die Verbindungen der Formel I können in racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen, wobei die optisch aktiven Xsomeren nach den üb Ii eher v/eise verwendeten Methoden getrennt werden können. Als solche kommt beispielsweise die Aufspaltung der Säuren mit Hilfe der mit den optisch aktiven Basen gebildeten Salze in Frage.
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Die Verbindungen der Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine Prostag landin-antagonistische Aktivität. Die Verbindungen besitzen ebenfalls eine Anti-Prostaglandin-Biosynthese-Aktivität.
Sie besitzen insbesondere analgetische, anti-inflammatorische und die glatte Muskulatur relaxierende Eigenschaften.
Sie können für die Behandlung von Erkrankungen auf Grund der HyperSekretion von Prostaglandinen oder zur Verhinderung solcher Erkrankungen verwendet werden.
Sie können somit in der Heilkunde verwendet werden, insbesondere bei der Behandlung von Schmerzen der glatten Muskulatur, von akuten oder chronischen Schmerzen, bei Entzündungen, wie rheumatischen Erkrankungen, oder bei denjenigen der Haut und der Augen (Entzündung der Gefäßhaut des Augeninneren) (Uveitis), bei Hyperthermyen, die eine Abwehrreaktion anzeigen. Sie können auch bei Erkrankungen eingesetzt werden, die einer Hyperaktivität bestimmter glatter Muskeln entstammen, wie Gefäßerkrankungen (diabetische Retinopathien und Gehirnverengungen), die Bronchokonstriktionen (Asthma und Allergie), Darmhypermotilität, die Dismenorrhöe, Fehlgeburtsprobleme oder Frühgeburt,
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen der vorstehenden Formel I, insbesondere die in den Beispielen aufgeführten und ganz besonders die vorstehend aufgezählten, können somit als Arzneimittel verwendet werden.
Die Erfindung erstreckt sich somit auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine der vorstehend definierten, therapeutisch wirksamen Verbindungen enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können buccal, rektal, parenteral oder lokal durch topisches Auftragen auf die Haut oder die Schleimhäute verabreicht werden.
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Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in den üblicherweise in der Humanmedizin angewandten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise die einfachen Tabletten oder Dragees, die Gelkügelchen, die Granulate, die Suppositorien, die injizierbaren Präparate, die Salben, die Cremes, die Gelees und die Aerosolpräparate. Sie werden nach den üblichen Verfahren hergestellt. Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe kann bzw. können in Excipienten eingearbeitet sein, die üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, die wäßrigen oder nicht-wäßrigen Vehikel bzw. Träger, die Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, die paraffinischen Derivate, die Glykole, die verschiedenen Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und die Konservierungsmittel·
Die Dosierung variiert insbesondere in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg, der zu behandelnden Erkrankung, dem Patienten und dem Produkt.
Beim Erwachsenen kann sie beispielsweise, oral verabfolgt, 20 mg bis 2 g Wirkstoff pro Tag betragen.
Die Verbindungen der Formel II, worin R. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, sind bekannt. Die Verbindungen der Formel II, die nicht bekannt sind, können,ausgehend von den bekannten Verbindungen, durch Umesterung mit dem geeigneten Alkohol erhalten werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
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Beispiel 1
(IRS,2RS,5RS,3'SR)(11E)-2-Hydroxy-5-(3'-hydroxy-1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester und (IRS,2SR,5RS,31SR)(1'E)-2-Hydroxy-5-(3'-hydroxy-1f-octenyl)-cyclopentancarbonsäurearylester
Man vermischt 572 mg 3-(3'-a-Hydroxy-trans-l1-octenyl)-cyclo-
3 .. 3
pentanon~2-carbonsäureäthylester, 23 cm Äthanol, 2,3 cm Wasser und gibt 85 mg Natriumborhydrid hinzu, rührt 2 Stunden bei 5°C, gibt einige Tropfen Aceton hinzu und gießt dann in eine gesättigte Mononatriumphosphatlösung.
Man filtriert, verdampft das Lösungsmitel, nimmt mit Äthylacetat auf, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft zur Trockne. Man erhält 520 mg der 2a-0H- und 2ß-0H-Isomeren, die man durch Chromatographie auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit Methylenchlorid mit 2 % Methanol trennt. Man erhält 203 mg des α-Isomeren und 226 mg des ß-Isomeren der gewünschten Verbindung.
Analyse: C16H28O4
Berechnet: C 67,6 % H 9,85 % Gefunden: α: 6 7,6 B: 67,9% α: 9,5 d: 9,5 %
Beispiel 2
(IRS, 2RS, 5RS, 3' £ ) (1'E>-2, 3 ' -Dihydroxy-5- (3 ' -methyl-I' -octenyl )-cyclopentancarbonsäureäthylester
Stufe A: (IRS,2RS,5RS,l'E)-2-Hydroxy-5-(3'-oxo-l1-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthy!ester
Man rührt eine Mischung aus 1 g des in Beispiel 1 erhaltenen
3
ß-Isomeren, 20 cm Dioxan und 1,6 g Dichlordicyanochinon 20 Stunden, filtriert dann ab, wäscht das Filtrat mit Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit verdünnter Natronlauge und dann mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (l/l) und erhält 940 mg der gewünschten Verbindung.
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Stufe B: (IRS, 2RS, 5RS, 3 ' j ) (1Έ )-2,3'-Dihydroxy-5-(3 '-methyll'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester
Man löst 850 mg des in Stufe A erhaltenen Produkts in 50 ml Tetrahydrofuran, gibt anschließend bei OC 9,3 cm O,965n-Methylmagnesiumjodid in Äther hinzu, rührt 20 Stunden bei 20°C, gießt in Eiswasser mit Ammoniumchlorid, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Salzwasser, trocknet anschließend und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 873 mg des Rohprodukts, welches man auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit Cyclohexan/Äthylacetat- und Methylenchlorid/Äthylacetat-Mischungen chromatographyert. Man erhält 475 mg der gewünschten Verbindung. Rf = 0,22 [Siliciumdioxydgel , Cyclohexan/Äthylacetat (l/l)].
Beispiel 3
(IRS, 2SR, 5RS, 3 ' SR) (1Έ )-2,3'-Dihydroxy-5-(1'-octenyl )-cyclopentancarbonsäurenonylester
Man erhitzt eine Mischung aus 200 mg des in Beispiel 1 erhal-
3 3 3
tenen 2a-Isomeren, 4 cm Methanol, 1,5 cm Wasser und 1,4 cm ln-Natronlauge 1 Stunde bei 40 bis 45 C, verdampft zur Trockne, nimmt mit Wasser auf, wäscht mit Äthylacetat, säuert mit In-ChlorwassersLorfsäure an und extrahiert mit Äthyiacetat. Man trocknet, verdampft das Lösungsmittel und erhält 189 mg der rohen Säure.
3 3
Man gibt zu dieser Säure 4 cm Methylenchlorid, 0,5 cm Nonyl-
3
alkohol und 0,22 cm Triäthylamin und rührt 10 Minuten und gibt anschließend 150 mg p-Toluolsulfonylchlorid hinzu. Man rührt 1 l/2 Stunden, gibt Äthylacetat hinzu, wäscht mit Salzwasser, trocknet und verdampft zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit Methylenchlorid mit 2 % Methanol und erhält 78 mg des gewünschten Produkts, P = 40°C.
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Beispiel 4
(IRS, 2SR, 5RS, 3 'SR)(I Έ)-2, S'-Dihydroxy-S-(l'-octenyl)-cyclopentancarbonsäuredecylester
Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, indem man intermediär 166 mg des Natriumsalzes der Säure durch Einwirkung von Natriumbicarbonat herstellt und dann Decyljodid in Dimethylformamid verwendet. Man erhält 138 mg des gewünschten Produkts, P = 3 7°C.
Beispiel 5 ' . '
(IRS,2SR,5RS,3'{)(1Έ)-2,3'-Dihydroxy-5-(3'-methyl-l'-octenyl)- cyclopentancarbonsäureäthylester
Stufe A; (lRS,2SR,5RS,l'E)-2-Hydroxy-5-(3'-oxo-l'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester
Man arbeitet in analoger Weise wie in Stufe A des Beispiels 2 beschrieben, ausgehend .von 1 g des in Beispiel 1 erhaltenen α-Isomeren, und erhält 930 mg des gewünschten Produkts.
Stufe B; (IRS, 2SR, 5RS, 3 'j)(l'E)>-2,3 '-Dihydroxy-5-(3 '-methyll'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthy!ester
Man arbeitet in analoger Weise wie in Stufe B des Rei spiels 2 beschrieben, ausgehend von 700 mg des in der vorherigen Stufe erhaltenen Produkts, und erhält 390 mg des gewünschten Produkts, Rf = 0,25 [Siliciumdioxydgel, Methylenchlorid/Äthylacetat (85/15)].
Beispiel 6 .
(IRS, 2SR, 5RS, 3 ' SR) (1'E)-2-Hydroxy-5- (3 ' -oc-tetrahydropyranyloxy-1'-octeny1)-cyclopentancarbonsäureäthylester,(iRS,2RS,5RS,3'SR)-(1' E )-2-Hydroxy-5- (3 '-oc-tetrahydropyranyloxy-1' -octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester und (ISR,2RS,5RS,31SR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3 '-cc-tetrahydropyranyloxy-1' -octenyl )-cyclopentancarbonsäureäthylester ·
Man rührt eine Mischung aus 14 g 3-(3'-a-Tetrahydropyranyloxytrans-1'-octenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäureäthylester,
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3 3
200 cm Isopropylalkohol, 20 cm Wasser und 5,6 g Natriumborhydrid 2 Stunden, gibt langsam Aceton zu der Mischung und gießt anschließend in eine gesättigte wäßrige Mqnonatriumphosphatlösung.
Man filtriert ab, verdampft zur Trockne und nimmt mit Äthylacetat auf. Man wäscht mit Wasser und trocknet und verdampft dann das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/ Äthylacetat-Mischung (8/2) mit 0,1 % Triäthylamin und erhält 3,4 g des a-0H-(2SR)-Isomeren, 4 g des ß-0H-(2RS)-Isomeren und 570 mg des ß-C-OEt-(ISR),ß-OH-(2RS)-Isomeren des gewünschten
Il
Produkts. 0
Analyse; C2iH36°5
Berechnet: C 68,44 % H 9,85 %
Gefunden: oc-OH-Isomeres 68,2 % a-OH-Isomeres 9,6 %
ß-OH-Isomeres 68,1 % ß-OH-Isomeres 9,7 %
Beispiel 7
(IRS,2SR,5RS,3'SR)-2-Hydroxy-5-(3'-a-tetrahydropyranyloxyl'-octyD-cyclopentancarbonsäureäthylester
Man löst 513 mg des in Beispiel 6 erhaltenen oc-OH-Isomeren
3
in 12,5 cm Äthylacetat und gibt 150 mg Aktivkohle mit 10 % Palladium hinzu und hält unter einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Beendigung der Absorption. Man filtriert, verdampft das Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdiovydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (7/3) mit 0,1 % Triäthylamin. Man erhält 313 mg der gewünschten Verbindung, R^ = 0,29 [siliciumdioxydgel, Cyclohexan/Äthylacetat (7/3), 0,1 % Triäthylamin].
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Beispiel 8
(lRS,2SR,5RS,3'SR)(l<E)-2-Hvdroxy-5-(3'-g-tetrahydropyranyloxy-l'-octenyl)-cyclopentancarbonsäure
Man rührt eine Mischung aus 3,1 g des in Beispiel 6 erhaltenen
3 3
α-OH-Isomeren, 50 cm Methanol und 8,15 cm 2n-Natronlauge 3 Stunden bei 20°C, verdampft anschließend die Lösungsmittel bei 35 bis 40°C, nimmt mit Wasser auf, wäscht mit Äther, sättigt die Lösung mit Natriumchlorid und säuert dann mit Chlorwasserstoff säure an. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel»Man erhält 2,6 g der gewünschten Verbindung.
Analyse: C^H-20^
Berechnet: C 67,03 % H 9,47%
Gefunden: 66,8 9S5 %
Beispiel 9
(1RS,2SR,5RS,3 8SR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3 «-a-tetrahydropyranyl pxy-l'-octenyD-cyclopentancarbonsäurebutylester
3 Man löst 240 mg des in Beispiel 8 erhaltenen Produkts in 1 cm Äthanol auf und gibt anschließend 59 mg Natriumbicarbonat in
3
1 cm Wasser hinzu und verdampft zur Trockne.
3
Man nimmt das Natriumsalz in 3,8 cm Dimethylformamid auf, gibt 0,8 cm Butyljodid hinzu, rührt 3 Stunden bei 20°C, verdamfpt das Lösungsmittel nimmt den Rückstand mit einer Wasser/ Äthylacetat-Mischung auf, dekantiert ab, trocknet die organische Phase und verdampft zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (75/25) mit 0,1 % Triäthylamin und erhält 220 mg der gewünschten Verbindung, Rf = 0,22 [Siliciumdioxydgel, Cyclohexan/Äthylacetat (75/25), 0,1 % Triäthylamin].
709810/1177
Beispiel 10
(lRS,2SR,5RS,3lSR)(l>E)-2-Hvdroxy-5-(3t-a-tetrahydropvranvloxy-l'-octenyD-cyclopentancarbonsäuremethylester
3 Man löst 400 rag des in Beispiel 8 erhaltenen Produkts in 3 cm Methanol auf und gibt langsam eine Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid hinzu.
Man rührt 10 Minuten, verdampft dann zur Trockne und chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (7/3) mit 0,1 % Triäthylamin. Man erhält 363 mg des gewünschten Produkts, Rf = 0,28 [Siliciumdioxydgel, Cyclohexan/Äthylacetat (6/4), 0,1 % Triethylamin].
Beispiel 11
(IRS,2SR,5RS,3 8 SR) (1Έ)-2-Hydroxy-5-(3'-a-tetrahydropyranyloxy-1'octenyl)-cyclopentancarbonsäurepropylester
Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, ausgehend von 703 mg des Natriumsalzes und n-Propyljodid in Dimethylformamidj und erhält 434 mg der gewünschten Verbindung, Rf: = 0,45 [Siliciumdioxydgel, Cyclohexan/Äthylacetat (6/4), 0,1 % Triäthylamin].
Beispiel 12
(IRS,2RS,5RS,3'SR)-2-Hydroxy-5-(3'-α-tetrahydropyranyloxyl'-octyp-cyclopentancarbonsäureäthyl ester
Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 7 beschrieben, ausgehend von 500 mg des in Beispiel 6 erhaltenen lRS-ß-OH-Isomeren, und erhält 191 mg des gewünschten Produkts, Rf = 0,25 [Siliciumdioxydgel, Cyclohexan:Äthylacetat (7/3), 0,1 % Triäthylamin] .
709810/1 177
Beispiel 13
(IRS,2RS,5RS,3 «SR)(1'E)-2-HyUrOXy-S-(3'-g-tetrahydropyranyloxy—1'—octenyl)—cyclopentancarbonsäure
Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 8 beschrieben, ausgehend von 3,5 g des in Beispiel 6 erhaltenen IRS-ß-OH-Isomeren, und erhält 3,1 g der gewünschten Verbindung.
Analyse; c-jgH32°5
Berechnet: C 67,03 H 9,47 %
Gefunden; 66,8 9,4 %
Beispiel /14
(IRS,2RS,5RS,3 * SR)(1'E)-2-Hydroxy-5-(3'-a-tetrahydropyranyloxy-L'-pctenyD-cyclopentancarbonsauremethylester
Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben, ausgehend von 0,85 g des in Beispiel 13 erhaltenen Produkts, und erhält 0,8 g der gewünschten Verbindung, Rf = 0,25 [SiIiciumdioxydgel, Cyclohexan/Äthylacetat (6/4), 0,1 % Triäthylatnin].
Beispiel 15
(IRS,2RS,5RS,3'SR)(1'E)-2-Hydroxy-5-(3'-a-tetrahydropyranyloxy-11-octenylj-cyclopentancarbonsäurepropylester
Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel'11 beschrieben, ausgehend von 457 mg des Natriumsalzes der in Beispiel 13 hergestellten Verbindung und n-Propyljodid, und erhält 392 mg der gewünschten Verbindung, Rf = 0,32 [Siliciumdioxydgel, Cyclohexan/Äthylacetat (6/4), 0,1 % Triäthylamin].
709810/1177
Beispiel 16
(lRS,2SR,5RS,3'SR)(l'E)-2-Hvdroxy-5-(3'-hydroxv-3'-äthinyl-1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester
Stufe A: (5RS,3'SR,l'E)-2-Methoxy-5-(3f-hydröxy-l'-octenyl)-1-cyclopentencarbonsäureäthylester
Man löst 7,01 g 3-(3'-a-Hydroxy-trans-l·-octenyl)-cyclopen-
3 tanon-2-carbonsäureäthylester in 100 cm Methylenchlorid und gibt bei 0°C 300 cm einer Diazomethanlösung in Methylenchlorid mit einem Titer von 15 g/l hinzu. Man rührt 4 Stunden bei 20°C, konzentriert zur Trockne und chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (4/6) mit 0,01 % Triäthylamin. Man erhält 6,3 g der gewünschten Verbindung.
Stufe B: (5RS, 1' E)^-Methoxy-S-(3'-oxo-1'-octenyl)-l-cyclopentencarbonsäureäthylester
Man erhitzt eine Mischung aus 100 mg des in Stufe A erhaltenen
3
Produkts, 15 cm Benzol und 211 mg 93%-iges Silbersilicat 1 Stunde unter Rückfluß, filtriert und verdampft das Filtrat zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (8/2) mit 0,5 % Triäthylamin und erhält 70 mg der gewünschten Verbindung, Rf = 0,2 in der vorstehend verwendeten Mischung.
Stufe C: (5RS,3'RS,l'E)-2-Methoxy-5-(3'-hydroxy-3'-äthinyl·- 1'-octenylj-l-cyclopentencarbonsäureäthylester und (5RS,3'SR,l'E)-2-Methoxy-5-(3'-hydroxy-3'-äthinyl- 1'-octenvl)-l-cyclopentencarbonsäureäthylester
3 Man löst 660 mg des in Stufe B erhaltenen Produkts in 10 cm Tetrahydrofuran auf und gibt bei -10 C 3,3 cm einer 0,9m-Äthinylmagnesiumbromid-Lösung (erhalten ausgehend von Äthyl— magnesiumbromid und Acetylen in Tetrahydrofuran) hinzu. Man rührt bei -5 C bis zum Verschwinden des Ausgangsprodukts und gießt dann in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Äther, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter
709810/1177
Eluierung mit einer Methylenchlorid/Äthylacetat-Mischung (9/l) mit 0,5 % Triäthylamin und erhält 144 mg des erwarteten ß-OH-Isomeren und 216 mg des erwarteten a-OH-Isomeren, Rf = 0,26 bzw. 0,23 in der vorstehend verwendeten Mischung.
Stufe D; (lRS,5RS,3<SR,llE)-2-Oxo-5-(3'-hydroxy--3t-äthinvl-1'-octenyl^cyclopentancarbonsäureäthylester
Man rührt eine Mischung aus 1,135 g des in Stufe C erhaltenen a-OH-Isomeren, 35 cm Äthanol, 3,5 cm Wasser und 0,87 cm ln~Chlorwasserstoffsäure 70 Stunden bei 20°C, gießt in Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (8/2) und erhält 846 mg des gewünschten Produkts, Rf = 0,33 in der vorstehend verwendeten Mischung.
Stufe E; (IRS,2SR,5RS,3'SR,1Έ)-2-Hydroxy-5-(3'-hydroxy-3'-
äthinyl-11-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester
Man vermischt 390 mg des in Stufe D erhaltenen Produkts,
3 ·· 3
10 cm Äthanol und 1 cm Wasser und gibt anschließend bei +50C 53 mg Natriumborhydrid hinzu und rührt 2 Stunden. Man gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (8/2) und erhält I80 mg des gewünschten Produkts, R,- = 0,13 in der vorstehend verwendeten Mischung.
Beispiel 17
(IRS,2SR,5RS,3'SR)(1'E)-2-Hydroxy-5-(3'-g-tetrahydropyranyloxy-3 f-äthinyl-l'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester und (IRS,2RS,5RS,3'SR)(1'E)-2-Hydroxy-5~(3'-g-tetrahydropyranyloxy-3'-äthinyl-l*-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester
Stufe A; (IRS, 5RS, 3 ' SR, 1'E )-2-Oxo-5- (3 ' -oc-tetrahydropyranyloxy-3'-äthinyl-11-octenyl)~cyclopentancarbonsäureäthylester
Man rührt eine Mischung aus 840 mg des in Stufe D des Bei-
3 ■· 3
spiels 16 erhaltenen Produkts, 17 cm" Äther, 0,84 cm Dihydro-
70981 0/1177
pyran und 8,4 mg p-Toluolsulfonsäure 16 Stunden bei 20°C, gibt anschließend erneut einige Tropfen Pyridin hinzu, gießt dann in Wasser und extrahiert mit Petroläther. Man wäscht den Extrakt mit Natriumbicarbonat und Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (75/25) mit 0,1 % Triäthylamin und erhält 1,05 g des gewünschten Produkts. Man chromatographiert das vorstehend erhaltene Produkt ein zweitesmal und trennt die beiden Isomeren bezüglich des Tetrahydropyranyls. Man erhält so 545 mg des A-Isoroeren (Rf =0,3) und 433 mg des B-Isomeren (Rf = 0,22).
Stufe B; (IRS,2SR,5RS,3'SR,1'E)-2-Hydroxy-5-(3'-a-tetrahydropyranyloxy—3'-äthinyl-1'-octenyD-cyclopentancarbonsäur eäthylester und (IRS,2RS,5RS,3'SR,l'E)-2-Hydroxy-5-(3'-g-tetrahydropyranyloxy-3'-äthinyl-1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester
Man vermischt 545 mg des in Stufe A erhaltenen Produkts (A-Isomeres), 13,9 cm Äthanol und 1,4 cm V/asser, gibt bei -5 C bis OC 56 mg Natriumborhydrid hinzu und rührt 1 Stunde. Man gießt in eine wäßrige Mononatriumphosphatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (8/2) mit 0,1 % Triäthylamin und erhält 205 mg des oc-OH-Isomeren und 167 mg des ß-0H-Isomeren des gewünschten Produkts, Rf = 0,4 bzw. 0,35 in der vorstehend verwendeten Mischung.
7098 10/1177
Beispiel 18
(lRS,2RS?5RS,3tRS)(l>E)-2-Hydroxy~5-[3t-äthinyl-3'-(g-tetrahydropyranyloxy)-l'-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester und (lRS,2SR,5RS,3fRS)(l!E)-2-Hydroxy-5-[3'-äthinyl-3'-(g-tetrahydropyranyloxy)-1'-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester
Stufe A: (lRS,5RS,3'RS,l'E)-2~Oxo-5-(3'-hydroxv-3'-äthinyl-1'-octenyl^cyclopentancarbonsäureäthylester
Man arbeitet in analoger Weise wie in Stufe D des Beispiels 16 beschrieben, ausgehend von 130 mg des in Stufe C des Beispiels 16 erhaltenen 3'RS-ß-OH-Isomeren, und erhält 70 mg des gewünschten Produkts [r£ = 0,4, Siliciumdioxydgel, Benzol/ Äthylacetat (8/2)].
Analyse; C^gH26O4
Berechnet: C-7O,56 H 8,55 %
Gefunden: 70,3 8,4 %
Stufe B: (IRS,5RS,3'RS,l'E)-2-Oxo-5-[3'-äthinyl-3'-(a-tetryhydropyranyloxy)-1'-octenyl]-cyclopentancarbonsäure -äthylester
Man arbeitet in analoger Weise wie in Stufe A des Beispiels beschrieben, ausgehend von 258 mg des in der vorherigen Stufe erhaltenen Produkts, und erhält 306 mg des gewünschten Produkts [R^ = 0,32, Siliciumdioxydgel, Cyelohexan/Äthylacetat (7/3) mit 0,1 % Triethylamin].
Stufe C: (lRS,2RS,5RS,3'RS,l'E)-2-Hydroxy-5-[3'-äthinyl-3'-(α-tetrahydropyranyloxy)-1'-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester und (IRS,2SR,5RS,3'RS,1'E)-2-Hydroxy-5-[3'-äthinyl-3'-(a-tetrahydropyranyloxy)-1'-octenyl]-cyclopentancarbonsäureäthylester
Man arbeitet in analoger Weise wie in Stufe B des Beispiels beschrieben, ausgehend von 280 mg des in der vorherigen Stufe erhaltenen Produkts, und erhält 55 mg des erwarteten oc-OH-Iso«
7098 10/1177
2838676
meren und 27 mg des erwarteten ß-OH-Isomeren [R^ = 0,25 bzw. 0,21, Siliciumdioxydgel, Cyclohexan/Äthylacetat (7/3) mit 0,1 % Triäthylamin].
Beispiel 19
(IRS, 2RS, 3RS, 3"SR) (1"E )-2-(1' -Butanon-1' -yl )-3- ( 3 "-cc-tetrahydropyranyloxy-l"-octenyl)-cyclopentanol
Man vermischt 260 mg des in Beispiel 13 erhaltenen Produkts und 13 cm Äther, gibt bei 0 C 1,97 cm einer l,2ra-Lösung von Propyllithium in Äther hinzu, rührt 30 Minuten bei 0 C, gießt in eine Eis/Wasser/Äthylacetat/Mononatriumphosphat-Mischung, dekantiert ab, extrahiert erneut mit Äthylacetat, trocknet den erhaltenen Extrakt und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (8/2) und erhält 126 mg des gewünschten Produkts (Rf = 0,2 in der vorstehend verwendeten Mischung).
Beispiel 20
(ISR,2RS,3RS,3"SR)(1"E)-2-(1'-Butanon-1'-yl)-3-(3"-a-tetrahydropyranyloxy—!"-octenyD-cyclopentanol
Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 19 beschrieben, ausgehend von 230 mg des in Beispiel 8 erhaltenen Produkts, und von 1,68 cm einer I,25m-Propyllithium-Lösung in Äther und erhält 102 mg des gewünschten Produkts [R = 0,27, Siliciumdioxydgel , Cyclohexan/Äthylacetat (7/3)].
70981 (J/1177
_ OR _
Pharmakoloqische Untersuchung
In der folgenden Untersuchung bezeichnet man
mit Verbindung A den (IRS,2RS,5RS,31SR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3'-
hydroxy-1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester,
mit Verbindung B den (IRS,2SR,5RS,31SR)(1'E)-2-Hydroxy-5-(3·-
hydroxy-1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester,
mit Verbindung C den (IRS,2RS,5RS,3·j)(l'E)-2,3-Dihydroxy-5-
(3'-methyl-11-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester,
mit Verbindung D den (IRS,2SR,5RS,3'SR)(l'E)-2,3'-Dihydroxy-5-
(1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäurenonylester,
mit Verbindung E den (IRS,2SR,5RS,3'f)(l'E)-2,3'-Dihydroxy-5-
(3'-methyl-1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester,
mit Verbindung F den (IRS,2SR,5RS,3'SR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3'-
a-tetrahydropyranyloxy-1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester,
mit Verbindung G den (IRS,2RS,5RS,31SR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3'-
a-tetrahydropyranyloxy-1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester,
mit Verbindung H den (IRS,2SR,5RS,3«SR)-2-Hydroxy-5-(3'-a-tetrahydropyranyloxy-1 '-octyl^cyclopentancarbonsäuren thylester ,
mit Verbindung I den (IRS,2SR,5RS,3'SR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3'-
a-tetrahydropyranyloxy-1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäuremethylester,
mit Verbindung J den (IRS,2SR,5RS,3'SR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3'-oC
tetrahydropyranyloxy-I'-octenyl)-cyclopentancarbonsäurepropylester,
mit Verbindung K den (IRS,2RS,5RS,3'SR)-2-Hydroxy-5-(3'-a-tetrahydropyranyloxy-1 '-octyl )-cyclopentancarbonsäureäthylester,
7 0 9 8 1 ü / 1 1 7 7
mit Verbindung L den (IRS,2RS,5RS,3'SR)(lfE)-2-Hydroxy-5-(3'-
α-tetrahydropyranyloxy-l'-octenyl)-cyclopentancarbonsäuremethylester,
mit Verbindung M den (IRS,2RS,5RS,31SR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3«-
a-tetrahydropyranyloxy-l'-octenyl)-cyclopentancarbonsäurepropylester,
mit Verbindung N den (IRS,2SR,5RS,31SR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3'-
hydroxy-3'-äthinyl-11-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester,
mit Verbindung 0 den (IRS,2SR,5RS,31SR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3·-
a-tetrahydropyranyloxy-3'-äthinyl—11—octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester,
mit Verbindung P den (IRS,2RS,5RS,31SR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3'-
a-tetrahydropyranyloxy-3·-äthinyl-1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester,
mit Verbindung Q das (IRS,2RS,3RS,3"SR)(l"E)-2-(lI-Butanon-
l!-yl)-3-(3"-a-tetrahydropyranyloxy-l"-octenyl)-cyclopentanol,
mit Verbindung R den (ISR,2RS,5RS,31SR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3'-
a-tetrahydropyranyloxy-l'-octenyl)-cyclopentancarbonsäur eäthyl ester und
mit Verbindung S das (ISR, 2RS, 3RS, 3"SR) (l"E)-2-(l'-Butanon-l'~
yl)-3-(3"-a-tetrahydropyranyloxy-l"-octenyl)-cyclopentanol.
1) Antagonistische Aktivität gegenüber dem Kontratkions-Effekt von Prostaglandin E2
Zur Messung dieser Aktivität verv/endet man eine Technik von Magnus.
Einer Ratte wird ein Teil des Colon, das an das Caecum angrenzt, entnommen und dann mit einer Krebs-Lösung von 37 C gewc.schen· Das Colon wird in einem Bad von oxygenierter
Krebsflüssigkeit von 37 C suspendiert. Die Kontraktionen
des Organs werden mit Hilfe eines mit einem Sanborn-Poly-
7 0 9 8 1(1/ . I !' ■-
graphen verbundenen Aufnahmegerätes festgehalten.
Das Organ wird zunächst rait Prostaglandin Ep geeicht.
Man bestimmt die notwendige Konzentration, um eine merkliche Kontraktion zu erzielen ( 5 bis 10 pg/ml). Die zu testende Antagonistverbindung wird dem Bad 30 Sekunden vor der Eichdosis an PGEp zugegeben, und man bestimmt die Intensität der erhaltenen Kontraktion.
Die Konzentration der Verbindung, die die durch PGE ? hervorgerufene Kontraktion um 50 % inhibiert, v/ird abgeleitet von der Geraden Effekt/log-Dosis; diese CI5 wird in )xq/i ausgedrückt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind wie folgt:
i
«
■
Verbindung A
1
Verbindung F ;
Ϊ
.Verbindung G i
ϊ Antagonismus gegen- )
. über PGE2 S
; CI50 in }ig/ml
:20
' 20 )
20 I
2) Relaxierende Aktivität auf das Meerschweinchen-Ileum
Man verwendet zur Messung dieser Aktivität dieselbe Technik, wie sie vorstehend verwendet wurde.
Der Endteil des Ileums wird dem Meerschweinchen entnommen und dann mit einer Tyrode-Lösung von 37°C gewaschen. Das Ileum wird in einem Bad von oxygenierter Tyrode-Flüssigkeit von 37 C suspendiert. Die Kontraktionen werden mit derselben Vorrichtung wie vorstehend angegeben ermittelt.
709810/1 177
Die zu testende Verbindung wird dem Bad mit dem Organ unter einem schwachen Volumen zugegeben. Die Konsentration, die eine Unterdrückung der spontanen Kontraktionen und eine Relaxation des Organs hervorruft, die eine Erniedrigung der Basislinie mit sich bringt, wird als relaxierende Konzentration erachtet.
Die Ergebnisse sind in pg/ml ausgedrückt. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
■
Verbindung A
1
Verbindung B
Verbindung C
Verbindung D
Verbindung E :
I Verbindung P
Verbindung G «
Verbindung H ;
Verbindung I :
I
t
• Relaxierende
. Aktivität auf
•'das Meer-
. schweinchen-
.' Ileum, pg/ml
I
: 20
r
: 20
>
: 1
>
: .10 j
! 5 :
I
: 20 :
' I
: 20 i
; 10 !
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5 J
I
*
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·, Verbindung L
> 4
t I
{Verbindung M
i Verbindung N :
* I
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> Verbindung P <
Verbindung Q .
•
Relaxierende S
', Aktivität auf j
das Meer- j
schweinchen- ι
,' Ileum, /ig/ml j
: 10 I
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5 I
: 5
5
• "Ό
I
I
: 5
10. j
J
)
3) Analqetische Aktivität: Test der durch Essigsäure hervorgerufenen Streckbewegungen
Dieser Test beruht auf der Beobachtung von Koster et coll., gemäß der die intraperitoneale Injektion von Essigsäure an der Maus wiederholte Streck- und Drehbewegungen hervorruft, die mehr als 6 Stunden anhalten können. Die Analgetika verhindern oder vermindern dieses Syndrom. Die Essigsäure wird verdünnt in Wasser in einer Konzentration von 1 % verwendet,
709810/1177
und die das Syndrom auslösende Dosis beträgt 100 mg/kg.
Die untersuchten Verbindungen werden oral l/2 Stunde vor der Essigsäure-Injektion verabreicht, wobei die Mäuse seit dem Vortag des Versuchs nüchtern gehalten wurden. Die Streckbewegungen werden für jede Maus während einer Beobachtung sz ext spanne von 15 Minuten, beginnend unmittelbar nach der Essigsäure-Injektion, gezählt. Der analgetische Effekt für jede Dosis der untersuchten Verbindung wird als prozentualer Schutz,bezogen auf Vergleichstiere, ausgedrückt, und man bestimmt die Dosis DA50, d.h. die notwendige Dosis, die ausreicht, um die Anzahl der Streckbewegungen um 50 % zu verringern.
Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:
i
i
i 		[ Analgetische
[ Aktiv!tat
DA50 in mg/kg
i
I Verbindung B !
( Verbindung P j
4
4
Verbindung G <
i
1
Verbindung P		 ί 100
• ^w100 ;
ί . OJ 100
ί AViOO
4) Untersuchung des inhibierenden Effekts der Verbindungen der Formel I auf die Biosynthese von Prostaglandinen
Synthese von Prostaqlandinen, ausgehend von Arachidonsäure durch Prostaqlandin-Synthetasen der Meerschweinchenlunqe
Von J.R. Vane [Nature New-Biology 231 (1971) S. 232-235] angeregte Technik.
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Methodik;
Die Lungen von erwachsenen Meerschweinchen (2 pro Serie) werden schnell herausgeschnitten und mit einem eisgekühlten modifizierten Bucher-Milieu gewaschen. Das Lungengewebe wird mit Hilfe eines Turrax-Zerstoßers während 1 Minute homogenisiert. Das Homogenat wird bei 1200 g 20 Minuten zentrifugiert. Das Überstehende wird als Prostaglandin-Synthetasen-Präparat verwendet.
Die Arachidonsäure wird in Äthanol derart gelöst, um eine Konzentration von 10 mg/ml zu erhalten, und anschließend führt man eine neue Verdünnung in einerowäßrigen 0,2%-igen .Natriumcarbonatlösung durch. Schließlich wird erneut mit dem modifizierten Bucher-Milieu derart verdünnt, um eine Endkonzentration von 200 pg/ml zu erhalten.
Die Biosynthese-Inhibitoren werden in wäßrigen oder'leicht alkoholischen (maximal 20 %) Medien gelöst.
Man stellt so Reagensgläser her, die enthalten:
1 ml des Prostaglandin-Synthetasen-Präparats IO pg Arachidonsäure und
O1I ml einer Inhibitorlösung oder für die Vergleichstiere ein gleiches Volumen Wasser oder verdünnten Alkohols.
Die Reagensgläser werden unter Rühren 30 Minuten bei 37°C aerob inkubiert. Jeder Versuch umfaßt
1 Reagensglas mit dem Biosynthese-Inhibitor, 1 Vergleich der Biosynthese (inkubierte Arachidonsäure) und 1 Vergleich (nicht-inkubierte Arachidonsäure).
Dieser letztere Vergleich erlaubt es, die Menge der natürlichen .Prostaglandine auszuwerten, die im Lungen-Zerstoßungsprodukt anwesend sind. Die mit diesem Vergleich erhaltenen Ergebnisse müssen somit vom Vergleich der Biosynthese und
709810/1177
von allen Versuchen abgezogen werden.
Die Reaktionen werden durch Eintauchen in siedendem Wasser, bis die Proteine koagulieren, gestoppt.
Messung
Die Messung bzw. Bestimmung der "Prostaglandin-like"-Aktivität wurde biologisch am isolierten Colon der Ratte, suspendiert in Krebs-Flüssigkeit, durchgeführt, die zur Erhöhung der Spezifizität Antagonisten für andere Kontraktionsvermittler, die einwirken könnten, zugegeben wurde. Die Antagonisten sind: Mepyramin, Scopolamin, Methysergid, Phenoxybenzamin und Propanolol.
Ergebnisse:
Der Vergleich der aufgezeichneten Kontraktionen in Abwesenheit oder Anwesenheit der zu testenden Verbindung erlaubt es, die prozentuale Inhibierung der Biosynthese zu errechnen.
Man drückt die Antibiosynthese-Aktivität als CI50 aus (50 % Inhibition), die Konzentration, die graphisch durch Ziehen der Geraden, % Inhibierung im Vergleich zum inkubierten Vergleich/log der Konzentration in μg/τalΨ ermittelt wird.
709810/1 177
Verbindung CI50 Λ<Γ* molar
M 6,52
E 5,4-2
P 0,54
G •2,04
S 6,28
B 3,76
C 5,05
D 5,23
E 6,04
P 3,82
O 2,29
709810/1 177

Claims (15)

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
R3O R2
worin
R-1 eine freie Carboxylgruppe, eine Carboxylgruppe in der Salzform oder eine durch einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe oder einen Rest COR, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, darstellt,
Rp ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
R3 ein Wasserstoffatom oder einen Tetrahydropyranylrest darstellt,
die Wellenlinien, die die Substituenten OH und R-1 mit dem Cyclopentankern oder die Substituenten R2 und OR3 mit der Kette verbinden, anzeigen, daß die Substituenten sich in der einen oder anderen der möglichen Stellungen um das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, befinden können, und
die gestrichelte Linie die Gegebenenfalls-Anwesenheit einer Doppelbindung anzeigt.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R^, eine freie Carboxylgruppe, eine durch ein Alkalimetallatom in die Salzform überführte Carboxylgruppe oder eine durch einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe oder einen Rest COR, worin R für eine Alkyl-
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gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, darstellt und
Rp ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthinylrest darstellt.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R1 eine
durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe darstellt und R„ ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthinylrest darstellt.
4. (lRS,2RS,5RS,3in(l'E)-2,3'-Dihydroxy-5-(3'methyl-lloctenyl^cyclopentancarbonsäurenthylester.
5. (IRS,2SR,5RS,3'i)(1Έ)-2,3'-Dihydroxy-5-(3'-methyl-l'-octenyD-cyclopropancarbonsäureäthylester.
6. (IRS,2SR,5RS,3'SR)(1fE)-2-Hydroxy-5-(3 «-a-tetrahydropyranyloxy-l'-octenyD-cyclopentancarbonsäuremethylester.
7. (IRS,2RS,5RS,3'SR) (1Έ)-2-Hydroxy-5-(3·-hydroxy-I'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester.
8. (IRS,2SR,5RS,3·SR)(1·E)-2-Hydroxy-5-(3 »-a-tetrahydropyranyloxy-l'-octenyD-cyclopentancarbonsäureäthylester.
9. (IRS,2RS,5RS,3'SR)(1'E)-2-Hydroxy-5-(3·-a-tetrahydropyranyloxy-11-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester.
10. (lRS,2SR,5RS,3'SR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3l-hydroxy-3t-äthinyl-1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester.
11. (IRS,2RS,5RS,31SR)(I1E)-2-Hydroxy-5-(3·-a-tetrahydropyranyloxy-3'-äthinyl-11-octenylJ-cyclopentancarbonsäureäthylester«
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
- entweder eine Verbindung der Formel II
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1*4
(II)
worin R* einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt und Rj- ein Wasserstoff atom oder einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellt, mit einem Alkalihydrid unter milden Bedingungen behandelt, um eine Verbindung der Formel III
OH
,COo Eii
(III)
zu erhalten, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin R. eine durch einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe darstellt, Rp ein Wasserstoffatom darstellt und R~ ein Wasserstoffatom oder einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellt, welche Verbindung der Formel TTT man gewünschtenfalls behandelt
a) entweder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators,
um eine Verbindung der Formel IV
(IV)
zu erhalten, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin R "eine durch einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe darstellt, R? ein
Wasserstoffatom darstellt und
ein Wasserstoffatom
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oder einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellt,
b) oder mit einer Alkalibase und dann mit einer Säure, um eine Verbindung der Formel V
(V)
zu erhalten, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin R^. eine freie. Carboxylgruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom darstellt und R- ein Wasserstoffatom oder einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellt, welche Verbindung der Formel V man gewünschtenfalls verestert oder in die Salzform überführt, oder man mit einer Alkyllithiumverbindung der Formel Li-R behandelt, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, um eine Verbindung der Formel I1
(I1)
zu erhalten, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin R. COR darstellt, Rp ein Wasserstoffatom darstellt und R3 ein Wasserstoffatom oder einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellt,
c) oder, falls R5 ein Wasserstoffatom in der Formel III darstellt, mit einem Oxydationsmittel, um eine Verbindung der Formel VI
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(VI)
zu erhalten, die man mit einem Organometallderivat der Formel R'MgX behandelt, worin R'2 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und X ein Halogenatom darstellt, um eine Verbindung der Formel I
R4.
zu erhalten, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin R1 eine mit einem Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe darstellt und R2 einen Aikylrest darstellt,
oder eine Verbindung der Formel II, worin R5 ein Wasserstoffatom darstellt, mit Diazomethan behandelt, um eine Verbindung der Formel VII
OCH
(VII)
zu erhalten, die man mit einem Oxydationsmittel behandelt, um eine Verbindung der Formel VIII
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OCH
(VIII)
zu erhalten, die man mit einem Organometall- oder Organometalloid-Derivat R' MgX behandelt, um eine Verbindung der Formel IX
OCH,
- 5 CO2
(IX)
HO R«2
zu erhalten, die man mit einer Säure behandelt, um eine Verbindung der Formel X
.CO2 R4
(X)
HO Rf 2
zu erhalten, die man
entweder mit einem Reduktionsmittel unter milden Bedingungen behandelt, um eine Verbindung der Formel I., wie vorstehend
A.
beschrieben, zu erhalten,
oder diese Verbindung der Formel X mit Dihydro-2,3-pyran behandelt, um eine Verbindung der Formel X·
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zu erhalten, die man mit einem Reduktionsmittel unter milden Bedingungen behandelt, um eine Verbindung der Formel I„
OJ
JO2
zu erhalten, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin R- eine Tetrahydropyranylgruppe darstellt, Rp einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest darstellt, R^ eine mit einem Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe darstellt, und daß man gewünschtenfalls die vorstehend erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R^ COpR4 darstellt, mit einem Alkali und dann mit einer Säure behandelt, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, worin R^ eine freie Carboxylgruppe darstellt, die man gewünschtenfalls in die Salzform überführen oder verestern kann.
13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der therapeutisch wirksamen Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 enthalten.
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14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der therapeutisch wirksamen Verbindungen gemäß Anspruch 2 oder Anspruch 3 enthalten.
15. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Ansprüche 4 bis 11 enthalten.
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