DE2635477A1

DE2635477A1 - Verfahren zur herstellung fester, praktisch reiner natrium- und kaliumsalze der clavulansaeure

Info

Publication number: DE2635477A1
Application number: DE19762635477
Authority: DE
Inventors: John Barry Harbridge; Thomas Trefor Howarth
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1975-08-20
Filing date: 1976-08-06
Publication date: 1977-03-03
Also published as: SE7609246L; CA1071638A; BG27375A3; NL7609011A; ATA588076A; FR2321496B1; AU1703776A; AT343809B; PL99158B1; FR2321496A1; DK377276A

Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN D R.-IN G. GERHARD SCH M ITT-N I LS O N PATENTANWÄLTE

β Mönchen 40. Γ 8· Aug· 1976 CLEMENSSTRASSE 30 TELEFON 34 60 67 TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN TELEX 5-29 See

.L 157 C (j/vdB/gs) BI90

BEECHAM GROUP LIMITED Brentford, Middlesex, England

Verfahren zur Herstellung fester, praktisch reiner Natrium- und
Kaliumsalze der Clavulansäure

Beanspruchte

Priorität: 21. August 1975 - Großbritannien - Nr. 54518/75

27. September 1975 - Großbritannien - Nr. 3966V75

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Natrium- und Kaliumsalzen der Clavulansäure.

In der BE-PS 827 926 ist u.a. ein Verfahren beschrieben, bei dem Clavulansäure der nachstehenden Formel (I)

CH₂OH

(D

ORIGINAL INSPECTED

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oder deren Salze in guten Ausbeuten aus den entsprechenden Ben- . zylestern oder dergleichen mittels katalytischer Hydrierung hergestellt werden können. Es ist jetzt gefunden worden, daß das Natrium- und Kaliumsalz der Clavulansäure aus den entsprechenden Estern durch Hydrolyse gewonnen werden können. Dieses Verfahren ist häufig einfacher als die katalytische Hydrierung und vermeidet die Verwendung kostspieliger Katalysatoren.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung fester, praktisch reiner Natrium- und Kaliumsalze der Clavulansäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Ester der Clavulansäure in einem wäßrigen Medium hydrolysiert, das die Natrium- oder Kaliumbase enthält, und ansehliessend das Natrium- bzw. Kaiiumsalz in Form eines praktisch reinen Feststoffes isoliert.

Der hierin verwendete Ausdruck "praktisch rein" bedeutet eine Reinheit von mindestens 60 $, zweckmäßiger mindestens 80 % und vorzugsweise mindestens 90 %.

Beispiele geeigneter wäßriger Medien sind Wasser und Gemische von Wasser mit mindestens einem inerten, mit Wasser mischbarem organischen Lösungsmittel, in dem der zu hydrolysierende Ester löslich ist. Beispiele geeigneter organischer Lösungsmittel zum Einsatz in derartigen gemischten Lösungsmittelsystemen sind Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und dergleichen. Derartige Lösungsmittel sollten gewöhnlich nicht mehr als etwa 50 # des Gesamtvolumens des Lösungsmittelsystems ausmachen, gewöhnlich nicht mehr als 20 # und vorzugsweise nicht mehr als 10 #

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dieses Volumens.

Gewöhnlich liegen 0,8 bis 1,2 Äquivalente der Base, vorteilhafter jedoch 0,9 bis 1,05 Äquivalente der Base, vor je Äquivalent des vorhandenen, zu hydrolysierenden Esters.

Die bei der Hydrolyse eingesetzte Base kann NaOH, KOH, NaHCO,, Na₂CO,, KHCO^, K₂CO, oder ein chemisch äquivalentes Mittel sein.

Die bei der Hydrolyse verwendete Base wird vorzugsweise nach und nach in geringen Mengen zugegeben, so daß zu keiner Zeit ein großer Basenüberschuß vorhanden 1st. Am zweckmäßigsten wird die Base in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß ein pH-Wert des Mediums von 7 bis 9, vorzugsweise von 8,5 bis 9,5 und insbesondere von etwa 9> aufrecht erhalten bleibt.

Die Hydrolyse kann bei beliebigen, nicht extremen Temperaturen, beispielsweise bei' einer erniedrigten oder schwach erhöhten oder bei Raumtemperatur, wie von -5°C bis +30⁰C, zweckmäßigerweise von etwa 0 bis etwa 25°C und insbesondere von etwa 5 bis etwa 20⁰C, durchgeführt werden.

Es können beliebige, in der vorgenannten BE-PS 827 926 genannte Ester beim Verfahren vorliegender Erfindung eingesetzt werden, doch am zweckmäßigsten sollte kein Ester verwendet werden, der sich von einem in hohem Maße lipophilen Alkohol ableitet, da es wünschenswert ist, daß der Ester in dem zuvor beschriebenen wäßrigen Lösungsmittelsystem löslich ist.

Besonders geeignete Ester zum Einsatz beim Verfahren vorliegen-

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der Erfindung sind diejenigen der allgemeinen Formel (II)

(II)

	CH	₂0H

r—N"
	- O	- R


'V

ν
CO

in der R ein inerter, stabiler organischer Rest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen ist.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) sollte am zweckmäßigsten bei Raumtemperatur in fester Form vorliegen.

Geeignete Reste R sind Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Arylreste und dergleichen, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere inerte Substituenten, wie niedere Alkoxyreste oder dergleichen,, substituiert sein können.

Besonders bevorzugte Reste R sind Alkyl- und Aralkylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch inerte Reste, wie Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder dergleichen, substituiert sein können.

Besonders geeignete Reste R sind die Äthyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-, Brombenzyl-, Trimethylacetoxymethyl-, c^-Trimethylacetoxyäthyl-, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Acetoylmethyl- oder die Benzoylmethy!gruppe.

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Die Hydrolyse gemäß vorliegender Erfindung ist gewöhnlich innerhalb 1 Stunde im wesentlichen beendet, wenn sie bei Temperaturen von 12 bis 20⁰C durchgeführt wird. Wenn der Rest R besonders labil ist, wie im Falle der Acetoxymethyl-, Trimethylacet-oxymethyl- oder der Phthalidylgruppe, kann die Hydrolyse in weniger als 10 Minuten praktisch beendet sein. Eine Hydrolyse dieser außerordentlichen reaktionsfähigen Reste kann in annehmbar kurzer Zeit stattfinden, wenn die Alkalinität auf einer Höhe von gleich oder unter pH 7 gehalten wird, doch erfordern im allgemeinen andere Estergruppen einen höheren pH-Wert für die Hydrolyse, damit sie in einer annehmbar kurzen Zeit verläuft.

Das gewünschte Natrium- oder Kaliumsalz kann nach der Bildung aus der Lösung nach allgemeinen Verfahren erhalten werden, wie sie in der BE-PS 827 926 beschrieben sind, beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und vorzugsweise bei erniedrigter Temperatur.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Zu 200 mg Clavulansäure-äthylester in 100 mg Wasser wird ein Äquivalent einer 0,1-n Natriumhydroxidlösung in Wasser mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, daß der pH-Wert des Mediums von 9+0*2 aufrecht erhalten wird. Es wird eine Temperatur von 25 + 2⁰C beibehalten. Die Zugabe der alkalischen Lösung dauert etwa 30 Minuten. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, und man erhält das Natriumsalz der Clavulansäure.

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Beispiel 2

Zu 250 mg Clavulansäure-trimethylacetoxymethylester in 3 ml Tetrahydrofuran werden 100 ml Wasser gegeben. Dann wird innerhalb 5 Minuten eine 0,1-n Natriumhydroxidlösung zugetropft, bis der pH-Wert auf etwa ¹J eingestellt ist. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck auf ein Drittel des Volumens eingeengt und gefriergetrocknet. Man erhält ein Gemis ch von 1 Teil Natriumsalz der Clavulansäure und 1 Teil der Trimethylessigsäure. Nach dem Auftrennen dieser Salze mittels Chromatographie erhält man das gewünschte reine Natriumsalz der Clavulansäure, das durch Gefriertrocknen als Peststoff erhalten wird.

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Claims

Patentansprüche ? fi ^ S Λ 7 7 1. Verfahren: zur Herstellung fester, praktisch reiner Natrium- und Kaliumsalze der Clavulansäure, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der Clavulansäure in einem wäßrigen Medium hydrolysiert, das die Natrium- oder Kaliumbase enthält, und anschließend das Natrium- bzw. Kaliumsalz in Form eines praktisch reinen Feststoffes isoliert.
2» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,9 bis 1,05 Äquivalente der Base einsetzt.
J5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Base mit einer Geschwindigkeit zugibt, daß der pH-Wert des G^'n^jches auf 8,5 bis 9*5 eingestellt bleibt.
4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis ~$, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der allgemeinen Formel (II)

CH₂OH

- 0 - R

(II)

in der R ein inerter, stabiler organischer Rest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen ist, hydrolysiert.

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5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester verwendet, bei dem der Rest ein Alkyl- oder Aralkylrest mit 2 bis 12· Kohlenstoffatomen ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5* dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester verwendet, bei dem der Rest R die Äthyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-, Brombenzyl-, Trimethylacetoxymethyl-, C^-Trimethylacetoxyäthyl-, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Acetoylmethyl- oder die BenzOylmethy!gruppe ist.

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