DE2615327A1 - Festes pharmazeutisches mittel und verfahren zur herstellung desselben - Google Patents
Festes pharmazeutisches mittel und verfahren zur herstellung desselbenInfo
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Description
Das Antibioticum Chelocardin ist in der US-PS 3 155 582 beschrieben.
Es wurde ursprünglich als "M-319" bezeichnet; inzwischen
wurde jedoch seine chemische Struktur bestimmt. Es ist eine tetracyclische Verbindung, die an verschiedenen Stellen
besondere funktionelle Gruppen aufweist:
it ; .ι
0 OH 0
0 OH 0
Das Hauptanwendungsgebiet dieses Antibioticums ist seine Verwendung
in Form einer parenteralen Lösung. Es zeigt aussergewöhnliche Aktivität gegen zahlreiche Bakterien, die von anderen
antibakteriellen Mitteln nicht angegriffen werden.
Chelocardin ist aber als Base oder in Form eines Säureadditionssalzes
in Wasser unlöslich. Dies bedeutet, dass die Base
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Chelocardin oder z.B. ihr Hydrochlorid zur Herstellung von injizierbaren
Lösungen nicht verwendet werden können. Andererseits sind Alkalisalze von Chelocardin so hochgradig unbeständig,
dass sie als pharmazeutische Mittel keinen praktischen Wert haben; sie zersetzen sich sofort und verlieren selbst bei
der Lagerung in der Kälte unter Stickstoff ihre antibakterielle Aktivität.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein in Lösung überführbares, wasserlösliches festes Erzeugnis mit Chelocardinaktivität
zur Verfügung zu stellen. Eine besondere Aufgabe der Erfindung ist es, ein festes Mittel zur Verfügung zu stellen,
das sich leicht in eine injizierbare Lösung überführen lässt und gleichzeitig lagerbeständig ist.
Diese Aufgaben werden erfindungsgemäss durch ein pharmazeutisches Mittel in trockner, fester Form gelöst, das aus einem
lyophilisierten Gemisch aus im wesentlichen 1 Gewichtsteil Mononatriumsalz von Chelocardin und 0,2 bis 2 Gewichtsteilen
Natriumeitrat besteht. Ein gefriergetrocknetes Mittel dieser Art kann unter geeigneten Bedingungen nahezu unbegrenzt lange
gelagert werden. Unter Natriumeitrat ist hier das trockne Natriumsalz
der Citronensäure zu verstehen.
Die Feststellung gemäss der Erfindung ist sehr überraschend,
insbesondere weil a) die Base Chelocardin oder ihre Salze mit ■ organischen oder anorganischen Säuren wasserunlöslich und für
die Überführung in eine injizierbare Form in situ ungeeignet sind, und b) Alkalisalze von Chelocardin völlig unbeständig
und daher ebenfalls gänzlich ungeeignet als Bestandteil eines pharmazeutischen Mittels zur Herstellung von injizierbaren
Lösungen sind. Das oben erwähnte Natriumsalz von Chelocardin ist z.B. so unbeständig, dass es selbst unter den vorsichtigsten
Lagerungsbedingungen schon in kurzer Zeit seine Wirksam-
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keit und antibiotische Aktivität grossenteils verliert. Es ist
auch überraschend, dass von allen möglichen Zusätzen, die gewöhnlich in Präparaten dieser Art verwendet werden, nur
Natriumeitrat die Eigenschaft hat, das Natriumchelocardin in solchem Ausmass zu stabilisieren, dass sich daraus ein in Lösung
überführbares Pulver oder ein Mittel herstellen lässt,,
das unter gewöhnlichen, vorsichtigen Lagerungsbedingungeη gelagert
werden kann. Das neue Mittel eignet sich gut zur Herstellung einer injizierbaren Lösung durch einfachen Zusatz von
Wasser oder eines gepufferten wässrigen Mediums.
Eine Lösung von 5 g Natriumcitrat-dinydrat in 200 ml ¥asser
wird mit 5 g Chelocardin-hydrochlorid versetzt und das Gemisch
gerührt, um das letztere in der Lösung zu dispergieren. Die Dispersion wird auf 5 C gekühlt und mit einer stöchiometrischen
Menge von Natriumhydroxid (223 ml 0,1 η Natronlauge) neutralisiert. Die so erhaltene bernsteinfarbene Lösung hat
einen pH-Wert zwischen 8,0 und 8,7 und wird mit Wasser auf 500 ml verdünnt, in Ampullen zu je. 10 ml abgefüllt und in
einer gewöhnlichen Gefriertrocknungsvorrichtung, die so eingerichtet ist, dass jede Ampulle verschlossen werden kann, ohne
dass sie aus der Vorrichtung herausgenommen zu werden braucht.,
gefriergetrocknet. Nach der Gefriertrocknung wird das Vakuum in der Vorrichtung teilweise, bis zu einem Druck von etwa
1/2 at, mit Stickstoff aufgefüllt. Dann werden die Ampullen zugeschmolzen und sind nunmehr bereit für die Lagerung oder
für die Verwendung zu jedem beliebigen Zeitpunkt.
Wenn die Menge des Natriumeitrats in dem obigen Beispiel zwischen
1 und 10 g je 5 g Chelocardin-hydrochlorid variiert, ist die Beständigkeit des Produkts im wesentlichen die gleiche
wie diejenige der oben beschriebenen Zusammensetzung.
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Die Beständigkeit des Produkts des obigen Beispiels sowie einiger Vergleichsprodukte wird nach genormten beschleunigten
Stabilitätsprüfmethoden durch Bestimmung der Zersetzungsgeschwindigkeitskonstante
erster Ordnung untersucht; die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle.
Zersetzungsgeschwindigkeitskonstanten k (ausgedrückt in 10 /h) Mittelwert für die
ve: | ."schiedenen Ansätze | bei 60 | 0 C | bei 80 | 0 C | bei 100° C |
D | Na-chelocardin | 44, | 6 | 167, | 3 | 595,1 |
2) | Na-chelocardin + Na-citrat (Gewichts verhältnis 1:1) |
5, | 6 | 21, | 6 | 57,0 |
Alle obigen Zersetzungskonstanten wurden an 3 bis 4 Ansätzen bestimmt, die ebenso hergestellt und gelagert wurden wie das
gefriergetrocknete Erzeugnis des obigen Beispiels. Jede der obigen Zersetzungsgeschwindigkeitskonstanten ist ein Mittelwert
aus mindestens 3 Ansätzen, von denen jeder auf mindestens 18 Einzelanalysen beruht, die kontinuierlich in einem
Zeitraum von mindestens 2 Wochen durchgeführt wurden.
Aus der obigen Tabelle wurde die projizierte Geschwindigkeitskonstante
(projected rate constant) bei 250 nach genormten kinetischen Verfahren berechnet. Das Produkt der Zeile 1 der
obigen Tabelle zeigt eine Zersetzungsgeschwindigkeitskonstante erster Ordnung von 2,6 χ 105/h, während das Produkt gemäss der
Erfindung (Zeile 2) eine Konstante von 0,47 χ lO^/h zeigt.
Durch Umwandlung in herkömmlicher Weise können die soeben angegebenen Konstanten als Zeitspanne für eine 10-prozentige
Zersetzung bei 25° C ausgedrückt werden. Das Produkt der Zeile 1 der obigen Tabelle zeigt dann einen Rückgang seiner anfänglichen
Aktivität auf 90 % in 0,47 Jahren, während das Produkt der Zeile 2 sich erst nach 2,5 Jahren in diesem Ausmaß
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zersetzt hat. Das oben dargestellte und berechnete Ergebnis zeigt deutlich den überraschenden Fortschritt, der durch Zusatz
von Natriumeitrat erzielt wird. Dieses Ergebnis ist besonders überraschend in Anbetracht dessen, dass andere, üblicherweise
verwendete Stabilisiermittel, wie Natriumascorbat, Natriumhydrosulfit, Natriumformaldehyd-sulfoxylat und andere,
diesen technischen Fortschritt nicht herbeiführen und der Beständigkeit des Chelocardins vielfach sogar abträglich sind.
Die obigen Feststellungen und die Berechnung der Zersetzungsgeschwindigkeit nach genormten kinetischen Gleichungen wurden
durch Werte bestätigt, die bei einer unter den obigen Bedingungen bei 40° C durchgeführten 3-monatigen Stabilitätsprüfung erhalten
wurden.
Wie oben erwähnt, sind die Mengen an Natriumeitrat im Bereich
von 20 bis 200 Gewichtsprozent des Chelocardin-hydrochlorids
variierbar; diese Mengen beziehen sich auf kristallines Natriumcitrat-dihydrat,
welches die üblichste Form dieses Salzes ist. Man kann auch andere Firmen oder Hydrate von Natriumeitrat
verwenden, sofern man nur innerhalb des obigen Bereichs eine äquimolekulare Menge verwendet. Gemäss der einfachsten
und oft bevorzugten Ausführungsform verwendet man gleiche Gewichtsmengen der beiden Bestandteile, wobei Chelocardin in
Form seines beständigen, aber wasserunlöslichen Hydrochlorids und Nätriumcitrat als Dihydrat verwendet wird. Anstelle des
Hydrochlorids kann man auch andere Säureadditionssalze des Chelocardins verwenden, da das Salz durch Zusatz der erforderlichen
Menge von Natriumhydroxid neutralisiert wird. Da das oben verwendete Hydro chlorid und das Mononatriumsalz von
Chelocardin sich in ihren Molekulargewichten um weniger als 3 % unterscheiden, kann man ein beständiges Stoffgemisch gemäss
der Erfindung herstellen, indem man das Verhältnis der Bestandteile auf jede beliebige der beiden oben genannten Formen
des Cheloeardins bezieht.
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Das stabile, in Lösung überführbare Gemisch gemäss der Erfindung
löst sich leicht in Wasser. Die bevorzugte Konzentration zur Herstellung einer solchen Lösung entspricht 1 bis 6 mg
der obigen Feststoffe je Milliliter. Vorzugsweise wird man
oft einen geeigneten, pharmazeutisch unbedenklichen Puffer zu einer solchen Lösung zusetzen, um einen pH-Wert zwischen 7,6
und 8,0 herzustellen und aufrechtzuerhalten, damit das Chelocardin
nicht ausfällt und die Lösung vom Zeitpunkt ihrer Herstellung bis zum Zeitpunkt der Injektion stabil bleibt.
Dem Fachmann ist geläufig, dass die neuen Mittel gegebenenfalls Zusätze enthalten können, die häufig bei der Herstellung
von injizierbaren Lösungen verwendet werden, wie z.B. Konservierungsmittel,
Puffer und dergleichen. Vielfach können geeignete, pharmazeutisch unbedenkliche Bestandteile dieser Art
dem aben beschriebenen wässrigen Ausgangsmaterial vor dem Gefriertrocknen
zugesetzt werden.
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Claims (5)
- Abbott Laboratories3220PatentansprücheFestes pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es im wesentlichen aus einem gefriergetrockneten Gemisch aus Mononatriumchelocardin und Natriumcitrat-dihydrat in einem Gewichts verhältnis von 1:0,2 bis 1:2 besteht.
- 2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichts verhältnis im wesentlichen 1:1 beträgt.
- 3. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Dispersion eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes von Chelocardin durch Zusatz einer stöchiometrischen Menge Natriumhydroxid in das Mononatriumsalz von Chelocardin überführt, je Gewichtsteil Chelocardin 0,2 bis 2 Gewichtsteile Natriumcitrat-dihydrat zusetzt und das Gemisch durch Gefriertrocknen in einen trockenen festen Stoff überführt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Chelocardinsalz das Hydrochlorid verwendet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Natriumeitrat in gleichen Gewichtsteilen zusetzt.609843/1180
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