DE2615327A1

DE2615327A1 - Festes pharmazeutisches mittel und verfahren zur herstellung desselben

Info

Publication number: DE2615327A1
Application number: DE19762615327
Authority: DE
Inventors: Bahram Farhadieh
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1975-04-09
Filing date: 1976-04-08
Publication date: 1976-10-21
Also published as: HU173794B; ZA761533B; FR2306686A1; GB1499054A; AU1203976A; CS184793B2; PH10950A; FR2306686B1; CA1051780A; JPS51121509A

Description

Das Antibioticum Chelocardin ist in der US-PS 3 155 582 beschrieben. Es wurde ursprünglich als "M-319" bezeichnet; inzwischen wurde jedoch seine chemische Struktur bestimmt. Es ist eine tetracyclische Verbindung, die an verschiedenen Stellen besondere funktionelle Gruppen aufweist:

it ; .ι
0 OH 0

Das Hauptanwendungsgebiet dieses Antibioticums ist seine Verwendung in Form einer parenteralen Lösung. Es zeigt aussergewöhnliche Aktivität gegen zahlreiche Bakterien, die von anderen antibakteriellen Mitteln nicht angegriffen werden.

Chelocardin ist aber als Base oder in Form eines Säureadditionssalzes in Wasser unlöslich. Dies bedeutet, dass die Base

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Chelocardin oder z.B. ihr Hydrochlorid zur Herstellung von injizierbaren Lösungen nicht verwendet werden können. Andererseits sind Alkalisalze von Chelocardin so hochgradig unbeständig, dass sie als pharmazeutische Mittel keinen praktischen Wert haben; sie zersetzen sich sofort und verlieren selbst bei der Lagerung in der Kälte unter Stickstoff ihre antibakterielle Aktivität.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein in Lösung überführbares, wasserlösliches festes Erzeugnis mit Chelocardinaktivität zur Verfügung zu stellen. Eine besondere Aufgabe der Erfindung ist es, ein festes Mittel zur Verfügung zu stellen, das sich leicht in eine injizierbare Lösung überführen lässt und gleichzeitig lagerbeständig ist.

Diese Aufgaben werden erfindungsgemäss durch ein pharmazeutisches Mittel in trockner, fester Form gelöst, das aus einem lyophilisierten Gemisch aus im wesentlichen 1 Gewichtsteil Mononatriumsalz von Chelocardin und 0,2 bis 2 Gewichtsteilen Natriumeitrat besteht. Ein gefriergetrocknetes Mittel dieser Art kann unter geeigneten Bedingungen nahezu unbegrenzt lange gelagert werden. Unter Natriumeitrat ist hier das trockne Natriumsalz der Citronensäure zu verstehen.

Die Feststellung gemäss der Erfindung ist sehr überraschend, insbesondere weil a) die Base Chelocardin oder ihre Salze mit ■ organischen oder anorganischen Säuren wasserunlöslich und für die Überführung in eine injizierbare Form in situ ungeeignet sind, und b) Alkalisalze von Chelocardin völlig unbeständig und daher ebenfalls gänzlich ungeeignet als Bestandteil eines pharmazeutischen Mittels zur Herstellung von injizierbaren Lösungen sind. Das oben erwähnte Natriumsalz von Chelocardin ist z.B. so unbeständig, dass es selbst unter den vorsichtigsten Lagerungsbedingungen schon in kurzer Zeit seine Wirksam-

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keit und antibiotische Aktivität grossenteils verliert. Es ist auch überraschend, dass von allen möglichen Zusätzen, die gewöhnlich in Präparaten dieser Art verwendet werden, nur Natriumeitrat die Eigenschaft hat, das Natriumchelocardin in solchem Ausmass zu stabilisieren, dass sich daraus ein in Lösung überführbares Pulver oder ein Mittel herstellen lässt,, das unter gewöhnlichen, vorsichtigen Lagerungsbedingungeη gelagert werden kann. Das neue Mittel eignet sich gut zur Herstellung einer injizierbaren Lösung durch einfachen Zusatz von Wasser oder eines gepufferten wässrigen Mediums.

Beispiel

Eine Lösung von 5 g Natriumcitrat-dinydrat in 200 ml ¥asser wird mit 5 g Chelocardin-hydrochlorid versetzt und das Gemisch gerührt, um das letztere in der Lösung zu dispergieren. Die Dispersion wird auf 5 C gekühlt und mit einer stöchiometrischen Menge von Natriumhydroxid (223 ml 0,1 η Natronlauge) neutralisiert. Die so erhaltene bernsteinfarbene Lösung hat einen pH-Wert zwischen 8,0 und 8,7 und wird mit Wasser auf 500 ml verdünnt, in Ampullen zu je. 10 ml abgefüllt und in einer gewöhnlichen Gefriertrocknungsvorrichtung, die so eingerichtet ist, dass jede Ampulle verschlossen werden kann, ohne dass sie aus der Vorrichtung herausgenommen zu werden braucht., gefriergetrocknet. Nach der Gefriertrocknung wird das Vakuum in der Vorrichtung teilweise, bis zu einem Druck von etwa 1/2 at, mit Stickstoff aufgefüllt. Dann werden die Ampullen zugeschmolzen und sind nunmehr bereit für die Lagerung oder für die Verwendung zu jedem beliebigen Zeitpunkt.

Wenn die Menge des Natriumeitrats in dem obigen Beispiel zwischen 1 und 10 g je 5 g Chelocardin-hydrochlorid variiert, ist die Beständigkeit des Produkts im wesentlichen die gleiche wie diejenige der oben beschriebenen Zusammensetzung.

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Die Beständigkeit des Produkts des obigen Beispiels sowie einiger Vergleichsprodukte wird nach genormten beschleunigten Stabilitätsprüfmethoden durch Bestimmung der Zersetzungsgeschwindigkeitskonstante erster Ordnung untersucht; die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle.

Zersetzungsgeschwindigkeitskonstanten k (ausgedrückt in 10 /h) Mittelwert für die

ve:	."schiedenen Ansätze	bei 60	⁰ C	bei 80	⁰ C	bei 100° C
D	Na-chelocardin	44,	6	167,	3	595,1
2)	Na-chelocardin + Na-citrat (Gewichts verhältnis 1:1)	5,	6	21,	6	57,0

Alle obigen Zersetzungskonstanten wurden an 3 bis 4 Ansätzen bestimmt, die ebenso hergestellt und gelagert wurden wie das gefriergetrocknete Erzeugnis des obigen Beispiels. Jede der obigen Zersetzungsgeschwindigkeitskonstanten ist ein Mittelwert aus mindestens 3 Ansätzen, von denen jeder auf mindestens 18 Einzelanalysen beruht, die kontinuierlich in einem Zeitraum von mindestens 2 Wochen durchgeführt wurden.

Aus der obigen Tabelle wurde die projizierte Geschwindigkeitskonstante (projected rate constant) bei 250 nach genormten kinetischen Verfahren berechnet. Das Produkt der Zeile 1 der obigen Tabelle zeigt eine Zersetzungsgeschwindigkeitskonstante erster Ordnung von 2,6 χ 10⁵/h, während das Produkt gemäss der Erfindung (Zeile 2) eine Konstante von 0,47 χ lO^/h zeigt. Durch Umwandlung in herkömmlicher Weise können die soeben angegebenen Konstanten als Zeitspanne für eine 10-prozentige Zersetzung bei 25° C ausgedrückt werden. Das Produkt der Zeile 1 der obigen Tabelle zeigt dann einen Rückgang seiner anfänglichen Aktivität auf 90 % in 0,47 Jahren, während das Produkt der Zeile 2 sich erst nach 2,5 Jahren in diesem Ausmaß

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zersetzt hat. Das oben dargestellte und berechnete Ergebnis zeigt deutlich den überraschenden Fortschritt, der durch Zusatz von Natriumeitrat erzielt wird. Dieses Ergebnis ist besonders überraschend in Anbetracht dessen, dass andere, üblicherweise verwendete Stabilisiermittel, wie Natriumascorbat, Natriumhydrosulfit, Natriumformaldehyd-sulfoxylat und andere, diesen technischen Fortschritt nicht herbeiführen und der Beständigkeit des Chelocardins vielfach sogar abträglich sind.

Die obigen Feststellungen und die Berechnung der Zersetzungsgeschwindigkeit nach genormten kinetischen Gleichungen wurden durch Werte bestätigt, die bei einer unter den obigen Bedingungen bei 40° C durchgeführten 3-monatigen Stabilitätsprüfung erhalten wurden.

Wie oben erwähnt, sind die Mengen an Natriumeitrat im Bereich von 20 bis 200 Gewichtsprozent des Chelocardin-hydrochlorids variierbar; diese Mengen beziehen sich auf kristallines Natriumcitrat-dihydrat, welches die üblichste Form dieses Salzes ist. Man kann auch andere Firmen oder Hydrate von Natriumeitrat verwenden, sofern man nur innerhalb des obigen Bereichs eine äquimolekulare Menge verwendet. Gemäss der einfachsten und oft bevorzugten Ausführungsform verwendet man gleiche Gewichtsmengen der beiden Bestandteile, wobei Chelocardin in Form seines beständigen, aber wasserunlöslichen Hydrochlorids und Nätriumcitrat als Dihydrat verwendet wird. Anstelle des Hydrochlorids kann man auch andere Säureadditionssalze des Chelocardins verwenden, da das Salz durch Zusatz der erforderlichen Menge von Natriumhydroxid neutralisiert wird. Da das oben verwendete Hydro chlorid und das Mononatriumsalz von Chelocardin sich in ihren Molekulargewichten um weniger als 3 % unterscheiden, kann man ein beständiges Stoffgemisch gemäss der Erfindung herstellen, indem man das Verhältnis der Bestandteile auf jede beliebige der beiden oben genannten Formen des Cheloeardins bezieht.

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Das stabile, in Lösung überführbare Gemisch gemäss der Erfindung löst sich leicht in Wasser. Die bevorzugte Konzentration zur Herstellung einer solchen Lösung entspricht 1 bis 6 mg der obigen Feststoffe je Milliliter. Vorzugsweise wird man oft einen geeigneten, pharmazeutisch unbedenklichen Puffer zu einer solchen Lösung zusetzen, um einen pH-Wert zwischen 7,6 und 8,0 herzustellen und aufrechtzuerhalten, damit das Chelocardin nicht ausfällt und die Lösung vom Zeitpunkt ihrer Herstellung bis zum Zeitpunkt der Injektion stabil bleibt.

Dem Fachmann ist geläufig, dass die neuen Mittel gegebenenfalls Zusätze enthalten können, die häufig bei der Herstellung von injizierbaren Lösungen verwendet werden, wie z.B. Konservierungsmittel, Puffer und dergleichen. Vielfach können geeignete, pharmazeutisch unbedenkliche Bestandteile dieser Art dem aben beschriebenen wässrigen Ausgangsmaterial vor dem Gefriertrocknen zugesetzt werden.

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Claims

Abbott Laboratories

3220

Patentansprüche

Festes pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es im wesentlichen aus einem gefriergetrockneten Gemisch aus Mononatriumchelocardin und Natriumcitrat-dihydrat in einem Gewichts verhältnis von 1:0,2 bis 1:2 besteht.
2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichts verhältnis im wesentlichen 1:1 beträgt.
3. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Dispersion eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes von Chelocardin durch Zusatz einer stöchiometrischen Menge Natriumhydroxid in das Mononatriumsalz von Chelocardin überführt, je Gewichtsteil Chelocardin 0,2 bis 2 Gewichtsteile Natriumcitrat-dihydrat zusetzt und das Gemisch durch Gefriertrocknen in einen trockenen festen Stoff überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Chelocardinsalz das Hydrochlorid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Natriumeitrat in gleichen Gewichtsteilen zusetzt.

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