DE2554524B2 - Rhodiumhaitiger Katalysator und dessen Verwendung zur Hydrierung von e-Deoxy-e-demethyl-e-methylen-S-oxytetracyclin - Google Patents

Rhodiumhaitiger Katalysator und dessen Verwendung zur Hydrierung von e-Deoxy-e-demethyl-e-methylen-S-oxytetracyclin

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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Katalysator, erhalten durch Umsetzen einer Rhodiumverbindung in Gegenwart von Methanol mit Triphenylphosphin, wobei 1 Mol Rhodiumtrichlorid als Trihydrat und 2 Mol Natriumacetat in Methanol bei einer Temperatur von etwa 50°C bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt wird, wobei das Reaktionsgemisch, bezogen auf das Methanolgewicht, 1 bis 5% Wasser enthält, dieses Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von etwa 50°C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches mil 2 Mol Triphenylphosphin umgesetzt und das resultierende unlösliche Material isoliert wird, sowie dessen Verwendung zur Hydrierung vone-Deoxy-e-demethyi-e-methylen-S-oxy-tetracyclin.
Die US-PS 32 00 149 beschreibt die Herstellung von α-6-Deoxy-tetracyclinderivaten durch ein Verfahren, bei welchem bestimmte ö-Deoxy-ö-demethyl-ö-methylen-tetracycline in Gegenwart katalytischer Mengen eines Edelmetallkatalysators, wie Rhodium oder Palladium, hydriert werden. Dieses Verfahren liefert gleichzeitig /ί-6-Deoxytetracycline und α-6-Deoxytetracycline.
Wesentliches Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung eines Katalysators, der ein höheres Verhältnis zwischen x- und /3-Isomeren erzeugt.
Kürzlich wurde gefunden, daß der Diaceto-(triphenylphosphin)-rhodium(Il)-Komplex der Formel
Rh(OCOCH3M P[C6H5J3),
der von Stephenson et al. in J. Chem. Soc.,3632—40 (1965) beschrieben wird und durch Umsetzen von Rhodiumacetat, das durch Einwirken von Essigsäure auf Rhodiumoxidhydrat erhalten wird, mit Triphenylphosphin in Gegenwart von alkoholischen (S. 3640 — methanolischen) Lösungen hergestellt wird, bei der Hydrierung von e-Deoxy-e-demethyl-e-methylen-S-oxy-tetracyclin stereospezifisch ist derart, daß das Mengenverhältnis von <x- zu /Msomeren des 6-Deoxy-5-oxytetracyclins größer als 9 :1 ist. Der erfindungsgemäße Katalysator unbekannter Struktur ist etwa in gleichem Maße stereospezifisch, hat jedoch nicht die gleiche Struktur wie der von Stephenson und Mitarbeitern beschriebene Katalysator. Während der Kohlenstoffgehalt des erfindungsgemäßen Katalysators etwa 67,77% beträgt, beträgt der Kohlenstoffgehalt des bekannt, worin m, n, c und ρ im Bereich von 0 bis 3
ίο liegen. Verschiedene dieser Katalysatoren wurden hergestellt, und aufgrund von Färbung, Schmelzpunkt, IR-Spektrum, Kohlenstoff-, Wasserstoff- oder Chlorgehalt wurde festgestellt, daß diese mit den erfindungsgemäßen Katalysatoren nicht übereinstimmen.
r, Die vorliegende Erfindung beruht auf der Feststellung, daß man e-Deoxy-ö-demethyl-e-methylen-tetracyclin in Gegenwart eines spezifischen Katalysators katalytisch hydrieren kann, wobei die Herstellung des Λ-Isomeren gegenüber dem /Msomeren um einen Faktor von mindestens 9:1 begünstigt ist. Der erfindungsgemäße Katalysator wird, wie vorstehend beschrieben, hergestellt. Die Anwesenheit des Methanols bei der Katalysatorherstellung ist kritisch. Wird beispielsweise Methanol durch Äthanol ersetzt, so
r> entsteht der gewünschte Katalysator nicht. Das Reaktionsgemisch enthält ferner 1 bis 5 Gew.-% Wasser, bezogen auf das Methanolgewicht.
Der erfindungsgemäße Katalysator kann leicht auf verschiedene Weise aufgearbeitet werden, da er aus
jo dem Reaktionsgemisch ausfällt. Die Filtration ist so zweckmäßig wie alle anderen Mittel, und an diese anschließend kann das isolierte Material mit Methanol gewaschen werden.
Obgleich die strukturelle Identität des erfindungsge-
j) mäßen Katalysators nicht ermittelt worden ist, da geeignete Kristallgrößen zur Röntgenanalyse nicht erhalten werden konnten, liegt hinreichende Information über Eigenschaften vor. Der Katalysator besitzt einen Kohlenstoffgehalt von etwa 67,77 Gew.-%, einen
-in Wasserstoffgehalt von etwa 4,89 Gew.-% und eineu Chlorgehalt von etwa 4,02 Gew.-%. Er schmilzt unter Zersetzung bei 135 bis 140°C. Er ist bräunlichrot gefärbt und in Benzol, Tetrahydrofuran und Chloroform löslich. Das IR-Spektrum in einer KBr-Scheibe bei einer Konzentration von 1 Gew.-% zeigt charakteristische scharfe Banden bei 2,90, 3,25, 5,05, 6,25, 6,72, 6,94, 7,61, 7,80, 8,45, 8,62, 8,90, 9,15, 9,73, 10,00, 10,85, 11,75, 13,49, 13,85 und 14,80 μ. Ferner ergibt das NMR-Spektrum keinen Hinweis auf Wasserstoff, der an sp3-hybridisier-
)0 ten Kohlenstoff gebunden ist.
Es liegt eine Umhüllung aus aromatischen Protonen von 6,6—8,0 ppm mit Hervorhebungen bei 7,0 und 7,4 ppm gemäß NMR-Spektrum bei 60 Mc in Deuterochloroform als Lösungsmittel gegen Tetramethylsilan
>5 als innerem Standard vor. Das UV-Spektrum in Methanol als Lösungsmittel, das mit einer 2-cm-Zelle aufgenommen wurde, zeigt eine Schulter bei 350—375 ιημ und Absorptionsmaxima bei 258, 265, 272 und 360 ηιμ. Die E J^n,-Werte betragen 10 354, 1 082 8,
H) 1 040 4 bzw. 20 46 bei einer Konzentration von 0,001%. Im Dünnschichtchromatogramm zeigt der Katalysator (a) einen rosa Fleck vom Rf 0,4 und einen gelben Fleck vom Rf 0,8, wenn man eine Chloroformlösung an einer Silicagelplatte aufsteigend Chromatographien und die
h-5 Platte mit Äthylacetat/Chloroform im Volumenverhältnis 1 :2 entwickelt und mit Jodplatinsäure besprüht, (b) mit dem System gemäß (a), jedoch unter Verwendung eines Sprays aus Phenylcarbazid, eine Spur eines
purpurroten Flecks vom Rf 0,2, einen weißen Fleck vom Rf 0,4 und einen purpurfarbenen Fleck vom Rf 0,8, und (c) mit dem System gemäß (a), jedoch unter Verwendung von Benzol als Entwicklungsrnittel, einen braunen Fleck bei Rf 0,6.
Geeignete Ausgangsmaterialien für das unter Verwendung des erfindungsgemäßen Katalysators durchzuführende Hydrierungsverfahren sind 6-Deoxy-6-demethy]-6-methylen-5-oxytetracyclin, dessen Säureadditionssalze und dessen Komplexe mit mehrwertigen Metallsalzen. Die Herstellung dieser Ausgangsmaterialien wird in der US-PS 32 00149 beschrieben. Im allgemeinen wird bei der Herstellung ein 11«-Halogen-6,12-hemiketal des Oxytetracyclins mit einer starken dehydratisierenden Säure, wie Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Polyphosphorsäure, Perchlorsäure, Fluorwasserstoff oder dergleichen behandelt. Optimale Reaktionsbedingungen können routinemäßig ermittelt werden. Im allgemeinen wird das lla-Halogenkeial einfach zur Säure zugegeben und reagieren gelassen, am besten bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50° C während eines Zeitraums von bis zu mehreren Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt in geeigneter Weise isoliert, zum Beispiel im Fall flüchtiger Säuren durch Abdunsten der Säure und Gewinnung des Rückstands, oder in anderen Fällen durch Standardverfahren, wie Rühren mit einem Nicht-Lösungsmittel, wie Diäthyläther, wobei ein 1 la-Chlor-6-deoxy-5-demethylö-methylen-S-oxytetracyclin als Produkt ausfällt.
Die gewünschte Ila-Deshalogenverbindung kann durch chemische oder katalytische Reaktion in an sich bekannter Weise, etwa wie gemäß Beispiel 4 der US-PS 32 00 149 beschrieben, erhalten werden. Aus diesem Beispiel ist ersichtlich, daß lla-Fluor-Subsiituenten durch chemische Reduktion mit Zinkstaub und verdünnter Salzsäure entfernt werden, während 1 ΐΛ-Chlor-Substituenten sowohl durch chemische wie katalytische Reduktion entfernt werden können. Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien verwendeten 6-MethyIenverbindungen können nach Standardverfahren vor der Hydrierung in Säureadditionssalze oder Komplexe mit mehrwertigen Metallsalzen überführt werden, wie aus der US-PS 32 00 149 ersichtlich ist.
Die vorstehend erwähnten, Vorprodukte der Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Hydrierungsverfahrens darstellenden lla-Halogen-5-oxytetracyc!in-6,12-hemiketale können gemäß den Beispielen 1 und 2 der US-PS 32 00 149 dargestellt werden.
Zu den geeigneten reaktionsinerten Lösungsmitteln für das Hydrierungsverfahren gehören solche, die die Ausgangsmaterialien weitgehend lösen und die weder mit Ausgangsmaterial noch mit dem Produkt in nachteiliger Weise reagieren. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, niedere aliphatische Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon, niedermolekulare Ester, wie Äthylacetat und Butylacetat, ein- und mehrwertige niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylenglycol, Propylenglycol und Diäthylenglycol, niedrig-Alkoxy-substituierte Alkanole, wie 2-Methoxyäthanol und 2-(2-Äthoxyäthoxy)äthanol, niedere Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure und Propionsäure, tertiäre Amide, wie N1N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon und deren Gemische.
Die Einführung von Wasserstoffgas in das reaktionsinerte, den Katalysator und das Ausgangsmaterial enthaltende Medium erfolgt im allgemeinen, indem man die Umsetzung in einem geschlossenen Gefäß unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff oder Wasserstoff im Gemisch mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stickstoff oder Argon, durchführt. Der Druck im Reaktionsgefäß kann von etwa 1 bis 100 at betragen. Der bevorzugte Druckbereich liegt bei einer Atmosphäre aus im wesentlichen reinen Wasserstoff bei etwa 1,73 bis etwa 8,06 kg/cm2.
DUi Hydrierung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 100° C, und vorzugsweise von etwa 40 bis etwa 700C, durchgeführt. Bei Anwendung der bevorzugten Temperaturen und Drücke ist die Hydrierung im allgemeinen innerhalb weniger Stunden, z. B. nach etwa 2 bis etwa 10 Stunden, erfolgt.
Die Bezeichnung »katalytische Menge« wird von dem mit bekannten Tetracyclinhydrierungen vertrauten Fachmann gut verstanden. Im allgemeinen liegt diese Menge bei etwa 0,1 bis etwa 100 Mol-%, bezogen auf das Tetracyclin-Substrat. Die bevorzugte Menge beträgt etwa 1 bis etwa 10 Mol-%.
Das Reaktionsprodukt kann nach Standardmethoden aus dem Reaktionsmedium isoliert werden. Beispielsweise kann das Produkt häufig durch Zusatz eines Nicht-Lösungsmittels, wie Hexan oder Wasser oder durch Zusatz bestimmter Mittel, die unlösliche Salze mit dem Produkt bilden, zur Ausfällung gebracht werden. Ferner kann man das Rohprodukt isolieren durch Abdunsten des Lösungsmittels oder durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit einem großen Oberschuß Wasser und anschließende Extraktion in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, mit folgender Abdunstung des mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels.
Beispiel 1
In einen mit Magnetrührer, Rückflußkühler und Stickstoffeinlaß ausgestatteten Kolben wurden nacheinander 1 Liter Methanol, 2,75 g (10,4 mMol) Rhodiumtrichlorid-trihydrat, 30 ml Wasser und 1,715 g (20,8 mMol) Natriumacetat eingefüllt. Dann wurde das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Aufgrund von dünnschichtchromatographischen Untersuchungen und IR-Spektrcn wurde festgestellt, daß bestenfalls nur Spuren Rhodiumacetat vorliegen. Nach dem einstündigen Kochen unter Rückfluß wurden 5,475 g (20,8 mMol) Triphenylphosphin zugesetzt. Man beobachtete sofortige Ausfällung, jedoch wurde noch weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, und unlösliches Material wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 4,43 g bräunlichroter Kristalle vom F. 183° C, bei beginnender Zersetzung bei etwa 148°C, erhielt. 1 g dieses Produktes wurde 5 Minuten in unter Rückfluß siedendem Methanol aufgeschlämmt, wonach 910 mg durch Filtration isoliert wurden. Dünnschichtchromatogramm und IR-Spektrum sind gleich wie beim ursprünglich isolierten Material. Der Schmelzpunkt dieses aufgeschlämmten Materials betrug 135 bis 140°C (Zersetzung). Das Infrarotspektrum dieses Produktes zeigte keine OCOCH3 entsprechende Absorption. Das Produkt scheint durch Luftzutritt nicht angegriffen zu werden, jedoch sind Chloroformlösungen nicht beständig. Es wurde routinemäßig unter Stickstoff gelagert.
Beispiel 2
Ein Parr-Gefäß wurde mit 25 mg des Katalysators gemäß Beispiel 1,2 g e-Demethyl-e-deoxy-ö-methylen-
ä-oxytetracyclin-hydrochlorid und 30 ml entlüftetem Methanol beschickt. Das Gefäß wurde mit Stickstoff jnd dann mit Wasserstoff durchspült. Dann wurde ein Wasserstoffdruck von 4,19 kg/cm2 angelegt, und das Gemisch wurde etwa 3'/2 Stunden t.uf 700C erwärmt. Danach wurde abgekühlt, das Re?!ctionsgemisch wurde aus dem Gefäß entnommen und mit 100 ml Methanol verdünnt. Dann wurden 30 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Sulfosalicylsäure und 20 ml Wasser unter Rühren zugesetzt. Es entstand sofort ein Niederschlag. Es wurde noch eine Stunde gerührt. Dann wurde das Gemisch im Kühlschrank gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit warmem Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 2,73 g (Ausbeute 98,8%) Produkt erhielt. Das UV-Spektrum zeigte an, daß das Produkt aus 99,7%igem <x-6-Deoxy-5-oxytetracyc!in besteht.
Verwendete man bei der vorstehenden Hydrierung das Zwischenprodukt aus Beispiel 1 (erhalten durch ·-> Umsetzung von Rhodiumtrichlorid-trihydrat und Natriumacetat), so enthielt das Hydrierungsprodukt etwa gleiche Mengen α- und ß-b Deoxy-5-oxytetracyclin.
Ersetzte man bei der vorstehend beschriebenen Hydrierung den Katalysator durch 46 mg (0,2089 mMol) in Rhodiumacetat Rh2(OCOCH3)4, so war die Ausbeute an j?-Epimeren größer als die an ot-Epimeren, die ihrerseits größer war als die Menge an nicht umgesetztem e-Deoxy-e-demethyl-e-methylen-S-oxytetracyclin-hydrochlorid (Ausgangsmaterial).(

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Katalysator, erhalten durch Umsetzen einer Rhodiumverbindung in Gegenwart von Methanol mit Triphenylphosphin, dadurch gekennzeichnet, daß 1 Mol Rhodiumtrichlorid als Trihydrat und 2 Mol Natriumacetat in Methanol bei einer Temperatur von etwa 50° C bis Rücknußtemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt wird, wobei das Reaktionsgemisch, bezogen auf das Methanolgewicht, 1 bis 5% Wasser enthält, dieses Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von etwa 50" C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches mit 2 Mol Triphenylphosphin umgesetzt und das resultierende unlösliche Material isoliert wird.
2. Verwendung des Katalysators gemäß Anspruch 1 zur Hydrierung von ö-Deoxy-G-demethyl-ö-methylen-5-oxy-tetracyclin.
Katalysators gemäß Stephenson und Mitarbeitern nur 54,6%. Ferner fehlt beim erfindungsgemäßen Katalysator die OCOCH^Absorption im NMR- und IR-Spektrum.
Es sind zahlreiche weitere Hydrierungskatalysatoren der allgemeinen Formel
DE2554524A 1975-01-28 1975-12-04 Rhodiumhaitiger Katalysator und dessen Verwendung zur Hydrierung von e-Deoxy-e-demethyl-e-methylen-S-oxYtetracyclin Expired DE2554524C3 (de)

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