DE2554564A1 - Verfahren zur hydrierung der exocyclischen methylengruppe eines 6-deoxy-6-demethyl-6-methylentetracyclins - Google Patents

Verfahren zur hydrierung der exocyclischen methylengruppe eines 6-deoxy-6-demethyl-6-methylentetracyclins

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DE2554564A1 DE19752554564 DE2554564A DE2554564A1 DE 2554564 A1 DE2554564 A1 DE 2554564A1 DE 19752554564 DE19752554564 DE 19752554564 DE 2554564 A DE2554564 A DE 2554564A DE 2554564 A1 DE2554564 A1 DE 2554564A1
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Description

RECHTSANWÄLTE Π Q Ποτ 1Q7R DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIl O 3. Dez, 197Ϊ)
ALFRED HOEPPENER
DR. JUR. DIPL-CHiEM, H.-J. WOLFF
DR. JUR. HANS CHR. BEIL
FRANKFURTAM MAIN-HOCH«
Unsere Nr. 20 268
Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.
Verfahren zur Hydrierung der exocyclischen Methylengruppe eines o-Deoxy-ö-demethyl-ö-methylentetracyclins
Die US-PS 5 200 149 beschreibt die Herstellung von o6-6-Deoxytetracyclinderivaten durch ein Verfahren, bei welchem bestimmte o-Deoxy-o-demethyl-ö-methylentetracycline in Gegenwart katalytischer Mengen eines Edelmetallkatalysators wie Rhodium oder Palladium hydriert werden. Bei dem Verfahren entstehen gleichzeitig ß-6-Deoxytetracycline sowie die oO-6-Deoxytetracycline. Hauptziel vorliegender Erfindung ist die Verbesserung dieses Verfahrens derart, dass man ein höheres Verhältnis von -^-Isomer zu ß-Isomer erhält.
Es wurde nun gefunden, dass ein höheres Verhältnis zwischen ©O-Isomer und ß-Isomer erreicht werden kann, wenn man ein Gemisch hydriert, das aus der ö-Deoxy-o-demethyl-o-methylentetracyclin-Verbindung und einer spezifischen löslichen Rhodium(II)-Verbindung
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in einem reaktionsinerten Lösungsmittel hergestellt worden ist. Die spezifische lösliche Rhodium(II)-Verbindung ist ein Dicarboxylato(triphenylphosphin)rhodium(II) oder Dicarboxylato(substituierttriphenylphosphin) rhodium (II).
Die DOS 2 308 227 offenbart in allgemeiner V/eise die Verwendung von Rhodium-Verbindungen zur stereoselektiven R%uktion von
o-Deoxy-o-demethyl-ö-methylentetracyelinen. In dieser DOS ist
jedoch nur die Verwendung von Rhodium(I)-Verbindungen durch
Beispiele belegt. Von Hui et al., Inorganic Chemistry, 12, 757 (1973) und Journal of the Chemical Society (London), Teil D,
1195 (I97O) wird berichtet, dass Rhodium(II)-diacetat ein wirksamer Hydrierungskatalysator sei. Die Verwendung von Rhodium(ll)-diacetat im erfindungsgemässen Verfahren führt jedoch nicht zu einem günstigen Verhältnis von st- zu ß-Verbindung. Vielmehr
werden etwa gleiche Mengen an <*- und ß-Isomeren gebildet. Die
Anwesenheit des Triphenylphosphin- oder substituierten Triphenylphosphin-Liganden ist wesentlich für die stereoselektive Reduktion. Von Legzdins et al., Journal of the Chemical Society (Iondon), Teil D, 825 (I969) wurde über die Verwendung von
Rhodiumdiacetat in Gegenwart von Triphenylphosphin als Hydrierungskatalysator berichtet, jedoch wurden die Versuche in Gegenwart einer sehr starken Säure durchgeführt. Das erfindungsgemässe Verfahren erfolgt unter neutralen Bedingungen oder mit
einem schwach sauren Tetracyclin-Saureadditionssalz.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Peststellung, dass die Hydrierung eines Gemischs, welches aus einem 6-Deoxy-6-demethyl-6-methylentetracyclin und einer spezifischen Rhodium-Verbindung in einem reaktionsinerten Lösungsmittel hergestellt worden ist, zur Hydrierung der exocyclischen Methylengruppe führt und unter einer Stereoselektivität erfolgt, die das c=4-Isomer gegenüber dem ß-Isomeren um einen Paktor von mindestens 9:1 begünstigt. Die
spezifische, erfindungsgemäss verwendete Rhodium-Verbindung ist eine Verbindung der Formel Rh(OCOR)2Q, worin R Wasserstoff, ·
6 0 9827/0962
einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Chlormethyl-., Dichlormethyl-, Trichlormethyl-, Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Chlorphenyl-, Tolyl- oder Anisylrest und Q Triphenylphosphin oder ein an ein oder mehreren Phenylr Ingen durch ein oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom substituiertes Triphenylphosphin darstellen. Die bevorzugten Katalysatoren sind diejenigen, deren Triphenylphosphingruppe unsubstituiert ist. Besonders bevorzugte Katalysatoren sind solche, mit unsubstituierter Triphenylphosphingruppe und einem Rest R in Form von Alkyl, insbesondere Methyl.
Die Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens sind Verbindungen der Formeln
OH 0
N(CH )
3 2
und deren Säureadditionssalze, wobei in obigen Formeln X Wasserstoff oder Chlor und Y Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder einen Alkanoyloxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen.
Die Herstellung dieser Ausgangsmaterialien wird in der US-PS 3 200 149 beschrieben. Die Herstellung besteht im allgemeinen
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in der Behandlung eines lla-Chlor-ojlS-hemiketals der entsprechenden Tetracyclinverbindung mit einer starken und dehydratisierenden Säure wie Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Polyphosphorsäuren Perchlorsäure, Fluorwasserstoff oder dergleichen. Fluorwasserstoff wird bevorzugt. Optimale Bedingungen können durch Routineversuche leicht ermittelt werden. Im allgemeinen wird das lla-Chlorketal lediglich der Säure zugesetzt und reagieren gelassen, am besten bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50 C während eines Zeitraums von bis zu einigen Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt in geeigneter Weise isoliert, z.B. im Fall flüchtiger Säuren durch Abdunsten der Säure, wobei man das Produkt als Rückstand erhält, oder in anderen Fällen durch Standardverfahren wie Verrühren mit einem Nicht-Lösungsmittel wie z.B. Diäthyläther, wobei das Produkt ausfällt. Diese 6-Methylenverbindungen können vor der Hydrierung in Säureadditionssalze oder Komplexsalze mit mehrwertigen Metallen nach Standardverfahren überführt v/erden.
Besteht das gewünschte Ausgangsmaterial aus einem lla-Deschlorö-deoxy-ö-demethyl-o-methylentetracyclin, so kann man eine lla-Entchlorierung durch chemische oder katalytische Reduktion bewirken, wobei man dem Fachmann geläufige Methoden anwendet. Beispiel XXXVII der US-PS 3 200 14-9 illustriert die Reduktion eines lla-Chlor-ö-deoxy-o-demethyl-o-methylentetracyclinhydrochlorids unter Bildung der entsprechenden lla-Deschlorverbindung.
Ist Y im Ausgangsmaterial des erfindungsgemässen Verfahrens ein Alkanoyloxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, so wendet man zur Herstellung zweckrnässig das Verfahren der GB-PS 1 287 4-92 an. Nach diesem Verfahren wird das entsprechende lla-Chlor-6-demethylö-deoxy-o-methylen-S-hydroxytetracyclin in Form der freien Base oder ein Polyadditionssalz mit einer Carbonsäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von Methansülfonsäure, A'thansulfonsäure oder Flussäure, vorzugsweise bei einer Temperatur von
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20 bis 70 °C im allgemeinen 2 bis 20 Std. behandelt. Das resultierende Produkt kann dann nach obigem Verfahren zur lla-Deschlorverbindung reduziert werden.
Die Rhodiumverbindungen der Formel Rh(OCOR)0Q sind bekannt,
sind ^-
oder sie einfache Analoge oder Homologe bekannter Verbindungen, und sie können beispielsweise nach den von Stephenson et al., Journal of the Chemical Society (London), J>6j>2. (1965) diskutierten Methoden hergestellt werden. Hiernach werden die Rhodiumcarboxylate erzeugt, indem man Rhodiumoxidhydrat beispielsweise in überschüssiger Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure und Äthanol am Rückfluss kocht. Die gelben Lösungen werden allmählich bernsteinfarben und dann grün. Die resultierenden Lösungen werden abgekühlt und die sich abscheidenden grünen Pulver werden abfiltriert und aus Methanol oder Wasser umkristallisiert. Diese Produkte sind bei Temperaturen bis zu 240 0C beständig. Der endgültige Katalysatorkomplex wird durch Zusatz von Triphenylphosphin oder dem entsprechend substituierten Triphenylphosphin und Diäthyläther zur kalten äthanolischen Lösung des Rhodiumcarboxylats erzeugt.
Zu den geeigneten reaktionsinerten Lösungsmitteln zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens gehören solche, die die Ausgangsmaterialien oder das Produkt im wesentlichen lösen. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan, niedere ali~ phatische Ketone wie Aceton und Methyläthylketon, niedermolekulare Ester wie Äthylacetat und Butylacetat,ein~und mehrwertige niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylenglycol, Propylenglycol und Diäthylenglycol, niedrig-alkoxysubstituierte Alkanole wie 2-Methoxyäthanol und 2-(2-Äthoxyäthoxy)äthanol, niedere Alkancarbonsäuren wie Essigsäure und Propionsäure, tertiäre Amide wie N,N-Dimethy1formamid, N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon und deren Gemische.
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Die Einführung des gasförmigen Wasserstoffs in das reaktionsinerte Lösungsmittel, welches die Rhodiumverbindung und das Tetracyclin enthält, erfolgt im allgemeinen, indem man die Reaktion in einem geschlossenen Gefass unter einer Atmosphäre aus Viasserstoff oder Wasserstoff und inertem Verdünnungsmittel wie Stickstoff oder Argon durchführt. Der Druck im Reaktionsgefäss kann von etwa 1 bis etwa 100 Atmosphären betragen. Der bevorzugte Druckbereich liegt bei einer Atmosphäre im Reaktionsgefäss aus im wesentlichem reinen Wasserstoff bei etwa 1,73 bis etwa 7,1 kg/cm .
Die Hydrierung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 100, und vorzugsweise von etwa 40 bis etwa 70 C durchgeführt. Bei Anwendung der bevorzugten Temperaturen und Drucke erfolgt die Hydrierung im allgemeinen innerhalb weniger Stunden, z.B. in etwa 2 bis etwa 10 Stunden.
Bei der erfindungsgemässen Hydrierung eines Ausgangsmaterials aus einem 7-Halogen-substituierten ö-Methylen-ö-deoxy-o-demethyltetracyclin bleibt der 7-Halogen-Substituent im wesentlichen intakt. Ein lla-Chlor wird jedoch beseitigt.
Die Bezeichnung "katalytische Menge" wird von dem mit Tetracyclinhydrierungeη vertrauten Fachmann ohne weiteres verstanden. Diese Menge liegt im allgemeinen bei etwa 0,1 bis etwa 100 Mol-$, bezogen auf das Te tracyelinsubstrat. Die bevorzugte Menge beträgt etwa 1 bis etwa 10 Mol-^.
Das erfindungsgemässe Reaktionsprodukt kann nach Standardmethoden aus dem Reaktionsmedium isoliert werden. Beispielsweise kann häufig die Ausfällung durch Zusatz eines Nicht-Lösungsmittels wie Hexan oder Wasser oder durch Zusatz bestimmter Mittel, die mit dem Produkt unlösliche Salze bilden, eingeleitet werden. Ferner kann man das Rohprodukt durch Abdunsten des Lösungsmittels oder durch Verdünnen des Reaktionsgemische mit einem grossen
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Wasserüberschuss und anschiiessende Extraktion des Produkts in ein mit V/asser nicht mischbares organisches Lösungsmittel und dessen Abdunstung isolieren.
Beispiel 1
Reduktion von o-Methylen-ö-demethyl-o-deoxy-S-hydroxytetracyclin unter Verwendung von Diacetato(triphenylphosphin)-rhodium(II)
Eine Lösung von 2,0 g (4,18 Millimol) 6-Methylen-6-demethyl-6-deoxy-5-hydroxytetracyclinhydrochlorid und 0,088 g (4,4 Uol-%) Diaceto(triphenylphosphin)rhodium(ll) in 50 ml entgastem Methanol wird in Wasserstoffatmosphäre in einem geschlossenen Gefäss bei 6o bis 70 0C 5 5/4 Std. geschüttelt. Der Wasserstoffdruck im Reaktionsgefäss betrug 5,67 bis 6,02 kg/cm . Das Gefäss wurde dann geöffnet und die Reaktionslösung wird filtriert. Durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie wird festgestellt, dass das Filtrat das erwünschte oi»-6-Deoxy-5-hydroxytetracyclin enthielt, welches durch 2 bis 3 % des C-6-Epimeren verunreinigt war.
Zum Filtrat wurde dann ein Gemisch aus 20 ml Wasser und 50 ml 10 #iger wässriger Sulfosalicylsäure unter Rühren zugesetzt. Sodann wurde über Nacht weitergerührt, dann wurde der Niederschlag abfiltriert, wobei 2,62 g (95 % Ausbeute) o&-6-Deoxy-5-hydroxytetracyclin als Sulfosalicylatsalz erhalten wurden. Das Produkt war gemäss UV-Spektroskopie zu 95 % rein.
Beispiel 2
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des ö-Methylen-ö-demethyl-o-deoxy-S-hydroxytetracyclins durch eine äquimolare Menge
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ö-Methylen-o-demethyl-o-deoxytetracyclin, 6-Me thylen-6-deniethyl-6-deoxy-5-ace toxy tetracyclin, 6-Me thy len-6-dernethyl-6-deoxy-5-propionyloxy tetracyclin, 6-Methylen-6-demethyl-6-deoxy-5-butyryloxytetracyclin, 6-Methylen-6-demethy1-6-deoxy-lla-chlortetracyclin, 6-Methylen-6-demethyl-6-deoxy-5-hexanoyloxytetracyclin, 6-Methylen-ö-demethyl-ö-deoxy-Y-chlortetracyclin, 6-Methylen-6-demethyl-6-deoxy-7-chlor-5-hydroxytetracyclin, 6-Methylen-6-demethyl-ö-deoxy-Y-chlor-S-acetoxytetracyclin, 6-Methylen-6-demethyl-6-deoxy-y-chlor-S-isobutyryloxytetracyclin,
ö-Methylen-ö-demethyl-ö-deoxy-Y-chlor-S-isovaleroyloxytetracyclin bzw.
6-Methylen-6-demethyl-ö-deoxy-Y-chlor-S-heptanoyloxytetracyclin
und das Diaceto(triphenylphosphin)rhodium(ll) durch eine äquimolare Menge
Dipropionato(triphenylphosphosphin)rhod ium(II), Dibenzoato(triphenylphosphin)rhodium(ll), Dibutyrato(triphenylphosphin)rhodium(II), Di(p-chlorbenzoato)(triphenylphosphin)rhodium(II), Dibenzoato(triphenylphosphin)rhodium(II), Diformiato(triphenylphosphin)rhodium(II), Diacetato(triphenylphosphin)rhodium(II),
Dibenzoato(triphenylphosphin)rhodium(II), Di(m-toluato)(triphenylphosphin)rhodium(II), Dihexanoato(triphenylphosphin)rhodium(ll), Diheptanoato(triphenylphosphin)rhodium(ll) bzw. Di(p-methoxybenzoato)(triphenylphosphin)rhodium(II),
so erhält man folgende Verbindungen:
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-S-
-ok-6-Deoxytetracyclin, o^o-Deoxy-5-aeetoxytetracyclin, ιτίΐ-6-Deoxy-5-propionyl tetracyclin, oo-6-Deoxy-5-butyryloxytetracyclin, {^-6-Deoxy tetracyclin,
oxV"~ ou-o-Deoxy^-hexanoyl tetracyclin, o£-6-Deoxy-7-chlortetracyclin,
C^-ö-Deoxy-T-chlor-S-hydroxytetracyelin, C^-6-Deoxy-7-ChIOr-S-acetoxytetracyclin,
c6_6_Deoxy-7-chlor-5-isovaleroyloxytetracyclin, und ui'-6-Deoxy-7-chlor-5-heptanoyloxy tetracyclin.
Beispiel j?
Rhodium(II)-acetat-dimer
Ein Gemisch aus 1,72 g Hhodiumoxidhydrat (Ri/ÖH_7 . HgO), β ml Eisessig und 15 ml Äthanol wird 2k Std. am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und die flüchtigen Komponenten werden durch Abdunsten im Vakuum entfernt, wobei man das Rohprodukt erhält. Dieses wird gereinigt, indem man es in Aceton löst, das Lösungsmittel langsam abdunsten lässt und den sich abscheidenden Feststoff abfiltriert.
Beispiel 4
Setzt man Rhodiumoxidhydrat mit der entsprechenden Carbonsäure nach dem Verfahren von Beispiel J> um, so erhält man folgende Rhodium(II)-carboxylate:
Rhodium(II)-propionat, Rhodium(II)-benzoat, Rhodium(II)-butyrat, Rhodium(II)-p-chlorbenzoat, Rhodium(II)-formiat, Rhodium(II)-m-toluat, Rhodium(II)-hexanoat, Rhodium(II)-heptanoat,
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Rhodium(IlJ-p-methoxybenzoat, Rhodium(II)-chloracet,
Rhodium(II)-dichloracetat, Rhodium(II)-trichloracetat, Rhodium(II)-fluoracetat,
Rhodium(II)-difluoracetat und Rhodium(II)-trifluoracetat.
Beispiel 5
Diacetato(triphenylphosphin)rhodium(II)
Ein Gemisch aus 110 mg Rhodium (II)-ace tat-dimer und 100 ml Methanol wird auf 17 0C abgekühlt, worauf eine Lösung von
mg Triphenylphosphin in 5 ml Äther unter Rühren zugesetzt wird. Bei Raumtemperatur wird noch 2 v/eitere Stunden gerührt, dann wird der Niederschlag abfiltriert. «Dabei erhält man der Titelverbindung vom P. 203 - 204 0C.
Beispiel 6
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5* jedoch unter Ersatz des Rhodium(II)-acetat-dimeren durch das entsprechende Rhodium(ll)-carboxylat, so erhält man folgende Analoga:
Dipropionac^t (tr ipheny !phosphin) rhodium (II), Dibenzoato(triphenylphosphin)rhodium(II), Dibutyrato(triphenylphosphin)rhodium(II), Di(p-chlorbenzoato) (triphenylphosphin)rhodium(II), Diformiato(triphenylphosphin)rhodium(II), Di (m-toluato)(triphenylphosphin)rhodium(II), Dihexanato(triphenylphosphin)rhodium(II), Diheptanato(triphenylphosphin)rhodium(II), Di (p-methoxybenzoato)(triphenylphosphin)rhodium(II), ^Di(chloracetato)(triphenylphosphin)rhodium(II), Di^dichloracetato)(triphenylphosphin)fihodium( II), Di (trichloracetato)(triphenylphosphin)rhodium(ll),
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255Λ564
Di(fluoracetato)(tripheny!phosphin)rhodium(II), Di(difluoracetato)(triphenylphosphin)rhodium(II), und Di(trifluorace tato)(tripheny!phosphin Jrhodium(II).
Beispiel 7
Reduktion von e-Deoxy-o-demethyl-o-methylen^-hydroxytetracyclin unter Verwendung von Rhodium(II)-dlacetat
Eine Lösung von 2,0 g (4,18 Millimol) β-Deoxy-6-demethy1-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-hydrochlorid/In j50 nil entgastem Methanol wird in V/asserstoffatmosphäre bei 65 bis 70 0C 5 1/4 Std. geschüttelt. Der Wasserstoffdruck im Reaktionsgefäss betrug 5*6
bis 5*95 kg/cm . Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgefäss geöffnet und er Inhalt wird filtriert. Das Piltrat wird einer Hochdruck-FlüssigkeitsChromatographie unterworfen. Dabei ergibt sich ein Gehalt an •5C-6-Deoxy-5-hydroxytetracyclin und ß-6-Deoxytetracyclin im Verhältnis von etwa 2:3, zusammen mit einer kleinen Menge an nicht-reduziertem Ausgangsmaterial.
/"■und. 4-6 mg (5- Molr-%) Bhodium(II)-diacetat
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Hydrierung der exocyclischen Methylengruppe eines o-Deoxy-ö-demethyl-o-methylentetracyclins oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung bei einer Temperatur von etwa 20 bis 100 °C und einem Druck von etwa 1 bis etwa 100 Atmosphären unter im wesentlichen neutralen Bedingungen oder am schwach sauren Tetracyclin-Säureadditionssalz in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Verbindung der Formel Rh(OCOR)2 (PZC6H5-T5)
    durchführt, worin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Chlormethyl-, Dichlormethyl-, Trichlormethyl-, Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Chlorphenyl-, ToIyI- oder Anisylrest darstell t,. wobei die Hydrierung der exocyclischen Methylengruppe stereoselektiv unter Begünstigung des <oC-Isomeren gegenüber dem ß-Isomeren erfolgt.
    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Tetracyclinverbindung eine Verbindung der Formel
    (CH3)
    oder
    -CONH.
    •609827/0962
    CONH
    verwendet, worin X Wasserstoff oder Chlor und Y Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder einen Alkanoyloxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen.
    J. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man etwa 40 bis etwa 70 0C arbeitet.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder J, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Menge etwa 0,1 bis etwa 100 Mol-$, bezogen auf die Tetracyclinverblndung, beträgt.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Menge etwa 1 bis etwa 10 Mol-$, bezogen auf die Tetracyclinverbindung, beträgt.
    6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsinertes Lösungsmittel Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dirnethoxyäthan, Aceton, Methyläthylketon, Ä'thylaoetat, Butylacetat, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Ä'thylenglycol, Propylenglycol, Diäthylenglycol, 2-Methoxyäthanol, 2-(2-Ä'thoxyäthoxy)äthanol, Essigsäure, Propionsäure, Ν,Ν-Dimethylformamid, N, N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Gemische davon verwendet.
    Für: Pfizer Inc.
    New York, N.Y., V.St.A.
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