SU799650A3 - Способ получени -6-деокси- 5-ОКСи-ТЕТРАциКлиНА или ЕгО СОлЕй - Google Patents

Description

(54) СЛОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ о4-6-ДЕОКСИ-5-ОКСИТЕТРАЦИКЛИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

Изобретение относитс  к усовершенсвованному способу получени  С -6-деокси-5-окситетрациклина - ценного антибиотического средства. ,

Известен способ получени  производных О -6-деокси-5-окситетрациклина , который включает гидрогенезацию некоторых 6-деокси-6-диметил-6-метилентетрациклинов в присутствии катапитического количества благородного металла, такого как родий или палладий. В процессе получают приблизительно равные количестра оС   |Ь-изомеров Г13Известен также способ . получени  Сб-6-деокси-5-окситетрациклина или его солей каталитическим гидрированием 6-деокси-6-диметш1-6-мети ентетрацикли а или его содш в присзргствии растворимого родиевого катализатора при температуре от 40 до 7СгС и давленю от 10 до 100 атм в инертном растворителе; катализаторы представл ют собой комплексные

соединени  родн  с арсенами или ствбнинами третичных фосфинов.

Ни один из примен емых катализа-, торов не  вл етс  соединением роди  в котором родий находитс  в состо - . НИИ окислени  .

Недостатком известного способа  вл етс  низка  селективность процесса , так как нар ду с сС -изомером образуетс  значительное |соличество и.|Ь -изомера.

Цель изобретени  - повьшение стереосвлективности процесса и выхода целевого продукта.

Поставленна  цель достигаетс  использовш1Йем нового родиевого катализатора. .

Способ получени  а&-6-деокси-5- окситетрациклина общей формулы: k Ш

(И

. -сонк

о

Claims (2)

1. Но или его солей, заключаетс  в том, что 6-деокси-6-диметил-6-метилен-г тетрациклинили его соль формулы; ей 9Н b}i ,он , -f каталитически гидрируют в присутствии родиевого катализатора формул RhlOGOR) ,,} где R - водород, алкил , при температуре от 40 до и давлении от 1,67 до 7,67 атм, в инертном растворителе. Целевой продукт вьздел ют в виде основани  или соли. В данном способе увеличиваетс  соотно шение сзб -изомера по отношению к |Ь изомеру, по крайней мере, до 9:1. Способ получени  исходного сырь  включает обработку 11а-хлор-6,12-гемикетал  соответствующего тетрациклинового соединени  сильной кислотой дегидра7ируюш;его типа, такой как с.ерна , трифторуксусна , поли-, фосфориста , хлорна , фтористоводородна  и подобные. Из них предпочтительной  вл етс  фтористоводородна . Оптимальные услови  легко определ ютс  обычным известным экспер ментом. Обычно выбранньй 11а-хлорке таль осторожно добавл ют к выбранно кислоте и дают пройти реакции При температуре 0-50°С в течение нескол ких часов. После окончани  реакции, продукт извлекают подход щим способом , например, в случае летучих кис лот, путем выпаривани  их дл  получ ни  .остаточного продукта и в других случа х с помощью стандартной проце дуры, такой как перемешивание с несмешивающимс  растворителем, например диэтиловым эфиром, дл  осаждени продукта. Эти б-метиленовЫе соедине ни  могут быть превращены в кислые соли или комплексы солей поливалент ных металлов а помощью стандратной процедуры перед гидронизацией. Родиевые катализаторы формулы RhiOGOR)n PCCfc4g},j) могут быть получены при нагревании с обратным хоподильником родиевой гидроокиси в избытке, например муравьиной, уксус ной или пропионовой кислоты и этано . ле. Желтые растворы постепенно пре4 :вра1цаютс  в  нтарные и затем зеленеют . Полученный раствор охлаждают и темно-зеленый порошок, который осаждаетс , отфильтровьгоают и перекристалпизовьшают из метанола или воды. Обнаружено, что эти продукты устойчивы при температуре до . Конечньй каталитический комплекс получают при..добавлении трифенилфосфина и диэтилового эфира к холодному этанольному раствору родиевого карбоксйлата . Необходимые реакционно-инертные растворители насто щего процесса включают такие, которые в значительной мере раствор ют исходные материалы или продукт. Примерами таких застворителей  вл ютс  эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан; низшие алифатические кетоны, такие как ацетон , и метил-, этилацетат и бутнлацетат; моно- и поли-гидронизшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, этиленгликоль, пропиленгликоль и диэтиленглнколь; низшие алкокси, замещенные алканолы, такие как 2-метоксиэтанол и 2-(2-этоксиэтокси )этанол; низшие алкановые кис31ОТЫ , такие как уксусна  и пропионова ; третичные амиды, такие как .N N-диметилформамид, N М-диметилацетамид и N-метилпирролидон и их смеси. Введение водорода в реакционную среду с инертным растворителем, содержаЬ ;ую родиевый катализатор и .Тетрациклин, обычно св зано с проведением реакции в герметичном сосуде . в, атмосфере водорода или водородной смеси с инертным разбавителем, таким как азот или аргон. Реакционный продукт предлагаемого изобретени  можно извлечь из реакционной среды стандартными способами. апример, продукт можно превратить в осадок путем добавлени  несмешивающего .с  растворител , такого как гексан или вода, или путем добавлеДО1Я некоторых авентов, которые образуют несмешивакщиес  соли с продуктом . Если необходимо, сырой продукт ожно извлечь при выпаривании расторител  или путем разбавлени  реакионной смеси большим избытком воды с последующей экстракцией продукта одонесмешивающимс  органическим асгворителем и выпариванием этого астворител . П р и м е р 1 . Восстановление 6-метилен-6-диметил-6-деокси-5 .-гидрокситетрациклина с использованием диацетат (трифенилфосфин роди  (П). Раствор 2,0 г 14,18 моль) 6-мети лен-6-диметил-6-деокси-5-гидрокситетрациклин гидрохлорида и 0,008 г (4,4 моль) диацетат (трифенилфосфин роди  (и) в 30 мл дегазированного метанола встр хивают в атмосфере водорода в герметичном сосуде при температуре 60-70°С, около 5,75 ч. Давление водорода в реакционном со- суде составл ет 5,4-5,7 йтм. Сосуд затем открывают и реакционный раствор фильтруют. Фильтрат исслед от d помощью жидкостной хроматографии под высоким давлением, котора  указывает , что он содержит нужный 6-деокси-5-гидрокситетрациклин и 2,3% его С-6 эпимера. К фильтрату затем добавл ют смес из 20 мл воды и 30 мл 10%-ной водно сульфосалициловой кислоты, с перемешиванием . Затем отфильтровывают осадок с получением 2,62 г (95%)ot-6-деокси-5-гидрокситетрациклина в виде сульфосалициловой соли. Ультрафиолетова  спектроскопи  показала , что продукт обладает 93%-ио чистотой. П р и м е р 2. Родиевый (tt) аце тат димер . Смесь 1,72 г родиевой гидроокиси (Rh(OH)), 6 мл лед ной уксусной кислоты и 15 мл этанола нагревают, с обратным холодильником 24 ч.« Реакционную смесь охлаждают, а л тучие компоненты удал ют выпариванием в вакууме- с получением сьфого продукта. Сырой продукт очищают пу- тем растворени  в ацетоне, затем дают растворителю медленно испар т с  и после этого отфильтровьшают тв дое вещество. П р и м е р 3. Реакцию родиевой гидроокиси с подход щей карбоновой кислотой провод т со следующими род евыми (и) карбоксилатами: Родий {If) пропионат Родий (II) бутират Родий (П) формиат П р и м е р 4 . Диацетат триф нилфосфин) роди  (II). Смесь 110 мг родий (II) ацетат димера и 100 мл метанола охлаждают до 17°С и с перемешиванием добавл ю 06 раствор 131 мг трифвнилфосфина в 5 мл эфира. Перемешивание продолжают при темпе4 атуре окружающей среды около 2 ч и затем осадок удал ют путем фильтрации. Это. дает 219 кг указанного соединени , т.пл. 203-204С. Примерз.-Пример 4 повтор ют за исключением того, что димер ацетата роди  (If) замещен подход щим карбоксилатом роди  (II) с получением следукщих соединений: Дипропионат трифешшфосфин) родий (М) Дибутират (трифенилфосфин) родий (И) Диформиат j трифенилфосфин) родий (И) Приме рб. Восстановление Ь-деокси-6-диметил-6-метилен-6-гидрокситетрациклина с использованием диацетата роди  (И). Раствор 2,0 (4,18 моль) 6-деокси-6-диметил-6-метилен-5-гидрокситетрациклин гидрохлорида и 46 мг 5 моль%) диацетата роди  () в 30 мл дегазированного метанола встр хивают в атмосфере водорода при температуре 65-70 С около 5,25 ч. Давление водорода в реакционном сосуде 5,3-5,5атм. Охлажденный реакционный сосуд затем открьшают и содержимое отфильтровывают . Фильтрат исследуют с помощью жидкостной хроматографии под высоким давлением. Она показывает, что там содержитс  об -6-деокси-5-гидрокситетг рациклин и 0 -6-деокситетрациклин в соотношении около 2:3, вместе с небольщим количеством невосстановленного исходного материала. Формула изобретени  I. Способ получени  С1 -6-деокси-5-окситетрациклина формулы (1); . ОН „ , он он О ИЛИ его солей Каталитическим гидрированием 6-деокси-6-диметил-6-метилен-тетрациклина или его соли кис-лоты .формулы (П) Cl Г Ы(СН.,)5, -L JL ,, где Z - группа шш -6sC . . . 0 ,. ,.|н , в присутствии родиевого катализатора при температуре от 40 до и давлении от.1,67 до 7,67атм, в инертном растворителе, с последующи вьщелением целевого продукта в вцде основани  или соли, отличающийс  тем, что, с целью повышени  стереоселективности процесс и выхода целевого продукта, в качес ) ве родиевого катализатора используют соединение формушл Rh(OCOR)2(Pi:CbHg «,), .где R - водород, алкид C,|-Ci(.,
2. 2. Способ по п. 1, от л и ч а щ ja и с   тем, что катализатор ис0 . пользуют в количестве 0,1-100 мол.% в расчете на указанное тетрациклиловое соединение. .3ч Способ По п. 2, отлнчающ и и с   тем, что катализатор используют в котапестве 1-10 мол.Х в расчете на указанное тетрациклйновое соединение. .Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1.Патент США 3200149, . кл. 260-559, опублик. 1972. 2.бег. offen 2306227, кл. 12 р 25/00, опублик. 1973 (прототип ) ,