KR790001898B1 - α-6-데옥시테트라싸이클린의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

α-6-데옥시테트라싸이클린의 제조방법

본 발명은 6-데옥시-6-데메틸-6-메틸렌테트라싸이클린과 그의 산부가염의 환외 메틸렌기의 수소첨가 반응에 관한 것이다.

미국 특허에는 로듐 또는 팔라듐과 같은 촉매량의 귀금속 촉매 존재하에서 특정의 6-데옥시-6-데메틸-6-메틸렌테트라싸이클린의 수소첨가 반응에 의하여 α-6-데옥시테트라싸이클린 유도체를 제조하는 방법이 공지되어 있다. 상기 공정은 α-6-데옥시테트라싸이클린류는 물론 β-6-데옥시테트라싸이클린류도 동시에 생성하고 있다. 본 발명의 주 목적은 β-이성체에 대한 α-이성체의 생성비율을 향상시킬수 있는 개량된 공정을 제공하는 것이다.

반응-불활성 용제내에서 6-데옥시-6-데메틸-6-메틸렌테트라싸이클린 화합물 및 특정의 가용성 로듐(Ⅱ)화합물로 부터 제조된 혼합 생성물을 수소첨가 반응시킴으로서 β-이성체에 대한 α-이성체의 생성비율을 높일 수 있다는 것이 판명되었다. 특정의 가용성 로듐(Ⅱ)화합물은 디카복실레이트(트리페닐포스핀) 로듐(Ⅱ) 또는 디카복실레이트(치환 트리페닐포스핀) 로듐(Ⅱ)화합물이다.

서독 공개 특허에는 6-데옥시-6-데메틸-6-메틸렌테트라싸이클린류의 입체선택적 환원에 가용성 로듐 화합물을 사용하는 것이 발표되어 있으나, 단지 로듐(Ⅰ)화합물의 사용에만 한정되어 잇다. 후이(Hui)등은 로듐(Ⅱ)디아세테이트는 효과적인 수소첨가 촉매라고 학술지에 보고하였지만, 본 발명의 공정에서 로듐(Ⅱ)디아세테이트를 사용한다. β-이성체에 대한 α-이성체의 생성비를 향상시킬 수가 없다. 즉 로듐(Ⅱ)디아세테이트를 사용하면 α-이성체와 β-이성체가 거의 동량 생성된다. 트리페닐포스핀 또는 치환된 트리페닐포스핀 리간드의 존재는 입체선택적 환원에 필수적이다. 랙스딘스(Legzdins)등은 학술지에 수소첨가 촉매로서 트리페닐포스핀의 존재하에서 로듐 디아세테이트의 용도를 보고하였으나, 그들은 매우 강산의 조건하에서 상기 실험을 수행하였다. 본 발명의 공정은 중성조건이나 약산성의 테트라싸이클린 산 부가염의 존재하에서 진행된다.

본 발명에 의하면 반응불활성 용제내에서 6-데옥시-6-데메틸-6-메틸렌테트라싸이클린과 특정의 로듐화합물과의 혼합물을 수소첨가함으로서 환외 메틸렌기가 수소 첨가되면서 입체선택적으로 환원된다. 본 발명에 의하여 입체선택적으로 환원되는 α-이성체 : β-이성체의 비는 최소한 9 : 1이다.

본 발명에 사용된 특정의 로듐 화합물은 Rh(OCOR)₂Q의 일반식으로 표시되는 화합물이다. 상기 일반식에서, R은 수소, 1-6개의 탄소수를 가진 알킬, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 클로로페닐, 톨일 또는 아니실이고, Q는 트리페닐포스핀이나 그렇치 않으면 1-4개의 탄소수를 가진 알킬, 1-4개의 탄소수를 가진 알콕시, 플루오로, 클로로 및 브로모에서 선택한 하나 또는 그 이상의 치환체에 의하여 하나 또는 그 이상의 페닐 환이 치환된 트리페닐 포스핀이다. 그렇지만 특히 적합한 촉매는 트리페닐포스핀기가 치환되지 않은 것이다. 그 중에서도 바람직한 촉매는 트리페닐포스핀기가 치환되지 않고 R이 알킬 특히 메틸인 촉매이다.

본 발명의 출발물질은 하기 일반식의 화합물 및 그의 산부가염이다.

식중,X는 수소 또는 클로로이고,Y는 수소, 하이드록시 또는 2-7개의 탄소수를 가진 알카노일옥시이다.

상기의 촐발물질은 특허 문헌에 완전히 소개되어 있다. 일반적으로 테트라싸이클린 화합물의 11a-클로로-6.12-해미캐탈을 황산, 트리플루오로 아세트산, 다인산, 과염소산, 불산등과 같은 탈수형의 강산으로 처리하면 본 발명의 출발물질이 제조된다. 상기의 강산중에서 가장 적합한 산은 불산이다. 최적조건은 통상적인 실험에 의하여 용이하게 결정된다. 일반적으로, 선택된 11a-클로로캐탈을 선택된 산에 단순히 주가하여 0-50℃로 방치하면 수시간이내에 반응이 진행된다. 반응이 완결되면 적당한 방법 즉, 휘발성 산인 경우에는 잔류 생성물이 생성되도록 상기의 산을 증발시키고, 그 외의 경우에는 생성물이 침전되도록 디에틸에텔과 같은 비용제와 함께 교반하는 일반적인 공정으로 회수한다. 상기의 6-메틸렌 화합물을 수소첨가 직전에 일반적인 공정에 의하여 산부가염 또는 다가 금속착염으로 전환시킬 수 있다.

소기의 출발물질이 11a-데스클로로-6-데옥시-6-데메틸-6-메틸렌 테트라싸이클린인 경우 11a의 탈염소화는 공지의 촉매를 사용하여 용이하게 달성화 할 수 있다. 미국특허에는 11a-클로로-6-데옥시-6-데메틸-6-메틸렌테트라싸이클린 염산염을 환원하여 해당하는 11a-데스클로로 화합물을 제조하는 방법이 발표되어 있다.

본 발명의 출발물질에서 Y가 2-7개의 탄소수를 가진 알카노일옥시인 경우에는 영국 특허에 공지된 방법을 사용하는 것이 좋다. 영국특허 방법에 의하면, 유리염기나 폴리-부가염 형태의 11a-클로로-6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌-5-하이드록시테트라싸이클린을 20-27℃에서 2-20시간 동안 메탄설폰산, 에탄설폰산 또는 불산 존재하에서 분자내에 2-7개의 탄소수가 함유된 카르복실산으로 처리하는 것이다. 이렇게 하여 얻은 생성물은 상기에 언급한 방법에 의하여 11a-데스클로로 화합물로 환원시킬 수가 있다.

Rh(OCOR)₂Q로 표시되는 로듐 화합물은 공지된 것으로서 이는 스테펜손(Stephenson)등에 의하여 언급된 방법으로 제조할 수가 있다. 스테펜손의 이론에 의하면 로듐 카르복실테이트는 과잉의 개미산, 빙초산 또는 프로피온산과 에타놀 존재하에서 로듐 하이드로스옥사이드를 환류시켜 제조한다. 황색용액은 점차로 호박색으로 변하였다가 녹변한다. 이렇게 하여 얻은 용액을 냉각하고 침전된 암녹색 분말을 여별한 다음 메타놀이나 물로 재결정한다. 이들 생성물은 240℃까지의 온도에서는 안정하다는 것이 판명되었다. 최종의 촉매착염은 로듐카르복실레이트의 에타놀성 냉각용액에 트리페닐 포스핀 또는 적당히 치환된 트리페닐포스핀을 첨가하여 제조한다.

본 발명의 공정에 사용된 반응불활성 용제는 출발물질이나 생성물을 용해하는 역할을 한다. 이러한 용제의 예는 디에틸에텔과 같은 에텔류, 테트라히이드로 푸란, 디옥산, 1, 2-디메톡시에탄, 아세톤과 메틸에틸케톤과 같은 저급 지방족 케톤류, 에틸 아세테이트와 부틸 아세테이트와 같은 저분자량 에스텔류, 메타놀, 에타놀, 이소프로파놀, 에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜 및 디에틸글리콜과 같은 1가와 다가의 저급 알콜류, 2-메톡시에타놀과 2-(2-에톡시에톡시)에타놀과 같은 저급 알콕시 치환 알카놀류, 빙초산과 프로피온산과 같은 저급알카노산류, N, N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 3급 아미드류 및 이들의 혼합물이다.

로듐화합물과 테트라싸이클린이 함유된 반응불활성 용제에 수소가스를 도입하는 일반적인 방법은 수소, 또는 질소와 알곤과 같은 불화성 가스가 혼합된 혼합수소가스 분위기 존재하의 밀봉된 반응기내에서 반응을 진행시키는 것이다. 반응기의 내압은 1-100기압이다. 반응기내의 대기가 순수한 수소하면 압력을 10-100psig로 유지하는 것이 좋다.

수소첨가 반응은 20-100℃에서 일반적으로 진행되지만 40-70℃에서 진행시키는 것이 좋다. 적당한 온도와 압력을 사용하면 수소첨가 반응은 수시간 즉 2-10시간내에 완결된다.

본 발명의 공정으로 7-할로 치환-6-메틸렌-6-데옥시-6-데메틸 테트라싸이클린 출발물질을 수소첨가하면 7-할로 치환체는 그대로 잔존한다. 그렇지만 11a-클로로 치환체가 존재하면 이것은 제거된다.

본 명세서에 사용된 "촉매량"이란 술어는 테트라싸이클린 수소첨가에 조예가 있는 사람은 잘 알고 있을 것이다. 일반적인 촉매량은 테트라싸이클린 기재를 기준으로 하여 0.1-100몰％이지만 적당한 촉매량은 1-10몰％이다.

본 발명의 반응 생성물은 일반적인 공정에 의하여 반응 매체로 부터 분리시킬 수 있다. 예를들면, 핵산이나 물과 같은 비용제를 추가하여 생성물을 침전시키든가 그렇지 않으면 생성물과 함께 불용성 염으로 전환될 수 있는 약품을 첨가하는 것이다. 또 한가지 방법으로서 조잡한 생성물은 용제를 증발시키든가 반응혼합물을 과잉의 물로 희석한 후 물에 불용성 용제로 추출한 다음 불용성 용제를 제거함으로서 분리시킬수가 있다.

이하 본 발명을 실시예와 함께 더욱 상술하면 다음과 같다.

[실시예 1]

디아세테이트(트리페닐포스핀)로듐(Ⅱ)을 사용한 6-메틸렌-6-데메틸-6-데옥시-5-하이드록시테트라싸이클린의 환원

6-메틸렌-6-데메틸-6-데옥시-5-하이드록시 테트라싸이클린 염산염 2.0g(4.18밀리몰)과 디아세테이트(트리페닐포스핀)로듐(Ⅱ) 0.088g(4.4몰％)를 탈기한 메타놀 30ml에 용해시키고 이 용액을 밀봉 용기내에서 60-70℃로 5.75시간 동안 수소 분위기하에서 진탕한다. 반응 용기내의 수소 압력은 66-71psig이었다.

그 다음 용기의 뚜껑을 열고 반응 용액을 여과한다. 여액을 고압 액체 크로마토그라피로 분석 시험한 결과 C-6-에피머가 2-3％ 오염된 α-6-데옥시-5-하이드록시테트라싸이클린임을 확인하였다.

상기 여액에다 물 20ml와 설포살리싸이클린 산 10％ 수용액의 30ml의 혼합물을 교반하면서 가한다. 하룻밤동안 교반한 후 침전을 여별하면 설포살리실페이트 염으로서 α-6-데옥시-5-하이드록시테트라싸이클린 2.62g(수율 95%) 생성된다.생성물은 자외선 흡광계에 의하여 순도가 93%임이 판명되었다.

[실시예 2]

6-메틸렌-6-데메틸-6-데옥시-5-하이드록시테트라싸이클린을 하기 표 I 의 물질 동량과 대치하고 디아세테이트(트리페닐포스핀) 로듐(Ⅱ)을 하기로 Ⅱ의 물질 동량(同量)으로 대치하여 실시예 1의 공정을 거치면 각각 하기표 Ⅲ의 생성물이 생성된다.

[표 1]

6-메틸렌-6-데메틸-6-데옥시-티트라싸이클린, 6-메틸렌-6-데메틸-6-데옥시-5-아세톡시테트라싸이클린, 6-메틸렌-6-데메틸-6-데옥시-5-프로피오닐옥시테트라싸이클린, 6-메틸렌-6-데메틸-6-데옥시-5-부티릴옥시테트라싸이클린, 6-메틸렌-6-데메틸-6-데옥시-11a-클로로테트라싸이클린, 6-메틸렌-6-데메틸-6-데옥시-5-헥사노일옥시테트라싸이클린, 6-메틸렌-6-데메틸-6-데옥시-7-클로로테트라싸이클린, 6-메틸렌-6-데메틸-6-데옥시-7-클로로-5-하이드록시테트라싸이클린, 6-메틸렌-6-데메틸-6-데옥시-7-클로로-5-아세톡시테트라싸이클린, 6-메틸렌-6-데메틸-6-데옥시-7-클로로-5-이소부티릴옥시테트라싸이클린, 6-메틸렌-6-데메틸-6-데옥시-7-글로로-5-이소발레로일옥시 테트라싸이클린 및 6-메틸렌-6-데메틸-6-데옥시-7-클로로-5-헵타노일 옥시테트라 싸이클린

[표 2]

디프로피오네이트(트리페닐포스핀)로듐(Ⅱ),

디벤조에이트(트리페닐포스핀)로듐(Ⅱ),

디부티레이트(트리페닐포스핀)로듐(Ⅱ),

디(P-클로로벤조에이트)(트리페닐포스핀)로듐(Ⅱ),

디포르메이트(트리페닐포스핀)로듐(Ⅱ),

디아세테이트(트리페닐포스핀)로듐(Ⅱ),

디(m-톨루에이트)(트리페닐포스핀)로듐(Ⅱ),

디헥사노에이트(트리페닐포스핀)로듐(Ⅱ),

디헵타노에이트(트리페닐포스핀)로듐(Ⅱ), 및

디(P-메톡시벤조에이트)(트리페닐포스핀)로듐(Ⅱ),

[표 3]

α-6-데옥시테트라싸이클린

α-6-데옥시-5-아세톡시테트라싸이클린

α-6-데옥시-5-프로피오닐옥시테트라싸이클린

α-6-데옥시-5-부티릴옥시테트라싸이클린

α-6-데옥시테트라싸이클린

α-6-데옥시-5-헥사노일옥시테트라싸이클린

α-6-데옥시-7-클로로테트라싸이클린

α-6-데옥시-7-클로로-5-하이드록시테트라싸이클린

α-6-데옥시-7-클로로-5-아세톡시테트라싸이클린

α-6-데옥시-7-클로로-5-이소부틸옥시테트라싸이클린

α-6-데옥시-7-클로로-5-이소발래로일옥시테트라싸이클린 및

α-6-데옥시-7-클로로-5-헵타노일옥시테트라싸이클린.

[실시예 3]

로듐 하이드로스옥사이드(Rh[OH]₃ㆍH₂O) 1.72g, 빙초산 6ml 및 에타놀 15ml의 혼합물을 24시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 휘발성 성분을 감압 제거하면 조(粗)생성물이 얻어진다.

조 생성물을 아세톤에 용해시킨 후 서서히 용제를 증발시킨 다음 침전된 고형분을 여별정제하여 로듐(Ⅱ)의 아세테이트를 얻는다.

[실시예 4]

로듐 하이드로스옥사이드에 적당한 카르복실산을 실시예 3의 공정으로 반응시키면 하기의 로듐(Ⅱ)카르복실레이트가 생성된다.

로듐(Ⅱ) 프로피오네이트

로듐(Ⅱ) 벤조에이트

로듐(Ⅱ) 부티레이트

로듐(Ⅱ) P-클로로벤조에이트

로듐(Ⅱ) 포르메이트

로듐(Ⅱ) m-톨루에이트

로듐(Ⅱ) 헥사노에이트

로듐(Ⅱ) 헵타노에이트

로듐(Ⅱ) P-메톡시벤조에이트

로듐(Ⅱ) 클로로아세테이트

로듐(Ⅱ) 디클로로아테이트

로듐(Ⅱ) 트리클로로아세테이트

로듐(Ⅱ) 플루오로아세테이트

로듐(Ⅱ) 디플루오로아세테이트 및

로듐(Ⅱ) 트리플루오로 아세테이트

[실시예 5]

디아세테이트(트리페닐포스핀)로듐(Ⅱ)

로듐(Ⅱ)아세테이트 이량체(二量體) 110g과 메타놀 100ml의 혼합물을 17℃로 냉각하고 에텔 5ml에 트리페닐포스핀 131ml을 용해시킨 용액을 가하면서 교반한다. 실내온도에서 2시간동안 교반을 계속한 후 침전물을 여과하여 제거하면 표제의 화합물(융점 203-204℃) 219mg이 얻어진다.

[실시예 6]

로듐(Ⅱ)디아세테이트 이량체 대신에 적당한 로듐(Ⅱ)카르복실레이트를 사용하여 실시예 5의 공정을 거치면 아래와 같은 동족 화합물이 얻어진다.

디프로피오네이트(트리페닐포스핀) 로듐(Ⅱ)

디벤조에이트(트리페닐포핀) 로듐(Ⅱ),

디부티레이트(트리페닐포스핀) 로듐(Ⅱ),

디(P-클로로벤조에이트) (트리페닐포스핀) 로듐(Ⅱ),

디 포르메이트(트리페닐포스핀) 로듐(Ⅱ),

디(m-톨루에이트) (트리페닐포스핀) 로듐(Ⅱ),

디 헥사네이트(트리페닐포스핀) 로듐(Ⅱ),

디 펜타네이트(트리페닐포스핀) 로듐(Ⅱ),

디(P-메톡시벤조에이트) (트리페닐포스핀) 로듐(Ⅱ),

디(클로로 아세테이트) (트리페닐포스핀) 로듐(Ⅱ),

디(디클로로 아세테이트) (트리페닐포스핀) 로듐(Ⅱ),

디(트리클로로 아세테이트) (트리페닐포스핀) 로듐(Ⅱ),

디(플루오로 아세테이트) (트리페닐포스핀) 로듐(Ⅱ),

디(디플루오로 아세테이트) (트리페닐포스핀) 로듐(Ⅱ),

디(트리플루오로 아세테이트) (트리페닐포스핀) 로듐(Ⅱ),

[실시예 7]

로듐(Ⅱ)의 디아세테이트를 사용한 6-데옥시-6-데메틸-6-메틸렌-5-하이드록시테트라싸이클린의 환원

6-데옥시-6-데메틸-6-메틸렌-5-하이드록시테트라싸이클린 염산염 2.0g(4.18밀리몰)과 로듐(Ⅱ)디아세이트 46mg(5몰%)을 탈기된 메타놀 30ml에 용해시키고 이것을 65-70℃에서 수소 대기하에 5.25 시간동안 진탕한다. 반응 용기내에 수소 압력은 65-70psig이었다. 냉각된 반응용기를 개봉하고 내용물을 여과한다.

여액을 고압 액상 크로마토그라피로 시험한 결과 α-6-데옥시-하이드록시테트라싸이클린 대 β-6-데옥시테트라싸이클린의 비가 2 : 3이고 소량의 출발물질이 함유되어 있음을 알았다.

Claims (1)

1. 다음식 Ⅰ의 α-6-데옥시-5-하이드록시테트라싸이클린 또는 그의 산부가염의 제조방법에서 식 Ⅱ의 화합물 또는 그 산부가염을 반응활성용매중 20-100℃의 온도로 1-100기압으로 실질적으로 중성조건하에 식 Rh(OCOR)₂(P[C₆H₅]₃)의 촉매를 사용하여 접촉수첨하는 것으로 되는 개량방법 아래의 각 식중 R는 탄소수 1-4의 알킬기이고 Z는