DK151381B - Rhodiumholdig katalysator og anvendelse af denne til hydrogenering af 6-desoxy-6-demethyl-6-methylen-5-oxytetracyclin - Google Patents

Description

i 151381

Opfindelsen angår en katalysator, opnået ved omsætning af en rhodiumforbindelse med triphenylphosphin i nærvær af methanol, hvilken katalysator er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte, samt anvendelse af 5 denne katalysator til hydrogenering af 6-desoxy-6- demethyl-6-methylen-5-oxytetracyclin.

I US patentskrift nr. 3 200 149 er beskrevet fremstillingen af α-6-desoxytetracyclin-derivater ved en fremgangsmåde, som indebærer hydrogenering af visse 6-desoxy-10 6-methylentetracycliner i nærvær af en katalytisk mængde af en ædelmetalkatalysator, såsom rhodium eller palladium.

Denne fremgangsmåde giver samtidigt 0-6-desoxytetracyclin-er og α-6-desoxytetracycliner. Et væsentligt mål for den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en katalysa-15 tor, som frembringer et højere forhold mellem a- og 0- isomere.

Det er fornylig blevet opdaget, at diaceto(triphenylphos-phin)-rhodium(11)-komplexet med formlen

Rh(0C0CH3)2(P[C6H5]3), 20 som er beskrevet af Stephenson et al., J. Chem. Soc.

3632-40 (1965), og fremstilles ved omsætning af rhodium-acetat, som opnås ved indvirkning af eddikesyre på rho-diumoxidhydrat, med triphenylphosphin i alkoholiske (side 3640 - methanoliske) opløsninger, er stereospecifikt ved 25 hydrogeneringen af 6-desoxy-6-demethyl-6-mehtylen-5- oxytetracyclin i en sådan grad, at forholdet mellem a-og Ø-isomere af 6-desoxy-5-oxytetracyclin er større end 9:1. Katalysatoren ifølge opfindelsen, som er af ukendt struktur, er stereospecifik i omkring samme grad, men 30 har ikke den samme struktur som den af Stephenson et al.

beskrevne katalysator. Medens carbonindholdet i katalysatoren ifølge opfindelsen er omkring 67,77 ?ί, er car- 2 151381 bonindholdet i katalysatoren ifølge Stephenson et al. kun 54,6 %. Endvidere mangler i katalysatoren ifølge opfindelsen OCOCHj-absorptionen i NMR- og IR-spektrene.

Der kendes et antal yderligere hydrogeneringskatalysator-5 er, som har den almene formel

RhH Cl (CO) (Ph,P) m n o 3 p hvori m, n, o og p ligger i området fra 0 til 3. En række af sådanne katalysatorer er blevet fremstillet, og på basis af farve, smeltepunkt, IR-spektrum eller carbon-, 10 hydrogen- og chlorprocenter er det blevet fastslået, at disse ikke stemmer overens med katalysatorerne ifølge den foreliggende opfindelse.

Den foreliggende opfindelse er baseret på den erkendelse, at 6-desoxy-6-demethyl-6-methylentetracyclin kan hydroge-15 neres katalytisk i nærvær af en specifik katalysator til opnåelse af en stereoselektivitet, som begunstiger fremstillingen af α-isomeren i forhold til β-isomeren med en faktor på mindst 9:1. Katalysatoren ifølge opfindelsen fremstilles som angivet i krav 1 ved omsætning af 1 mol 20 rhodiumtrichlorid som trihydrat og 2 mol natriumacetat i methanol ved en temperatur på fra omkring 50 °C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, idet reaktions-blandingen, beregnet på methanolvægten, indeholder fra omkring 1 til omkring 5 % vand, og efterfølgende omsætning 25 af den dannede reaktionsblanding med 2 mol triphenyl- phosphin ved en temperatur på fra omkring 50 °C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur og isolering af det resulterende uopløselige materiale. Tilstedeværelsen af methanolet ved fremstillingen af katalysatoren er 30 nødvendig. Hvis f.eks. methanol erstattes af ethanol, op står den ønskede katalysator ikke. Reaktionsblandingen indeholder endvidere 1-5 vægt-% vand, beregnet på methanolvægten .

3 151381

Katalysatoren ifølge opfindelsen kan let oparbejdes ved en lang række midler, da den udfældes fra reaktionsblandingen. Filtrering er så hensigtsmæssig som alle andre midler og i tilslutning til denne kan det isolerede ma-5 teriale vaskes med methanol.

Selv om den strukturelle identitet af katalysatoren ifølge opfindelsen ikke er blevet bestemt, fordi der ikke kunne opnås egnede krystalstørrelser til strukturbestemmelse ved Rontgen-analyse, er der en righoldig information med 10 hensyn til egenskaber. Katalysatoren har et carbonatom- indhold på omkring 67,77 vægt-%, et hydrogenindhold på omkring 4,89 vægt-% og et chlorindhold på omkring 4,02 vægt-%. Den er brunligrød af farve og opløselig i benzen, tetrahydrofuran og chloroform. Dens infrarøde spektrum 15 bestemt i en KBr-skive ved en koncentration på 1 vægt-Si udviser karakteristiske skarpe bånd ved 2,90, 3,25, 3,05, 6,25, 6,72, 6,94, 7,61, 7,80, 7,45, 8,62, 8,90, 9,15, 9,73, 10,00, 10,85, 11,75, 13,49, 13,85 og 14,80/Um.

Endvidere viser den ingen tegn på hydrogen bundet til 20 sp -hybridiseret carbon ved NMR-undersøgelse. Den har en omhylning af aromatiske protoner fra 6,6 - 8,0 ppm med spidser ved 7,0 og 7,4 ppm, iagttaget i NMR-spektret kørt ved 60 MHz i deuterochloroform som opløsningsmiddel over for tetramethylsilan som referencestandard. Den udviser 25 en skulder ved 350 - 375 nm i dens UV-kurve bestemt i methanol som opløsningsmiddel under anvendelse af en 2 cm celle med absorptionsmaxima ved 258, 265, 272 og 360 nm. E^m-værdierne er henholdsvis 10 354, 1 082,8, 1 040,4 og 20,46 ved en koncentration på 0,001 %. Ved 30 tyndtlagschromatografi viser den (a) en lyserød plet med

Rj, 0,4 og en gul plet med Rf 0,8, når en chloroformopløsning deraf underkastes stigende chromatografi på en sili-cagelplade, som udvikles med ethylacetat/chloroform i et volumenforhold på 1:2 og sprøjtes med iodoplatinsyre; 35 viser den (b) med systemet fra (a), undtagen at der an- 4 151381 uendes en sprøjtning med phenylcarbazid, et spor af en purpurfarvet plet med R^ 0,2, en hvid plet med 0,4 og en purpurfarvet plet med R^. 0,8, og viser den (c) med systemet fra (a), undtagen at der anvendes benzen som 5 udviklingsopløsningsmiddel, en brun plet med R^. 0,6.

Egnede udgangsmaterialer for hydrogeneringsfremgangsmåden ifølge opfindelsen inkluderer 6-desoxy-6-demethyl- 6-methylen-5-oxytetracyclin, syreadditionssaltene deraf og komplexer deraf med polyvalente metalsalte. Fremstil-10 lingen af disse udgangsmaterialer er fuldstændigt angiv et og belyst i US patentskrift nr. 3 200 149. I almindelighed indebærer fremstillingsmetoden behandling af en lla-halogen-6,12-hemiketal af oxytetracyclin med en stærk syre af den dehydratiserende type, såsom svovlsyre, tri-15 fluoreddikesyre, polyphosphorsyre, perchlorsyre, hydro genfluorid og lignende. Optimale betingelser bestemmes let ved rutineforsøg. Almindeligvis sættes den udvalgte lla-halogenketal blot til den udvalgte syre og får lov at reagere, mest passende ved en temperatur inden for 20 området 0 - 50 °C og i et tidsrum på op til flere timer.

Efter at reaktionen er fuldført, udvindes produktet på passende måde, f.eks. i tilfælde af flygtige syrer ved afdampning af denne til opnåelse af det resterende produkt, og i andre tilfælde ved standardprocedurer, såsom 25 omrøring med et ikke-opløsningsmiddel, f.eks. diethyl- ether, til udfældning af et lla-chlor-6-desoxy-6-demethyl- 6-methylen-5-oxytetracyc linprodukt.

Den tilsvarende ønskede lla-deshalogenforbindelse kan opnås ved enten kemisk eller katalytisk reduktion under anven-30 delse af procedurer, som er velkendte for fagfolk og ek semplificeret i eksempel 4 i US patentskrift nr. 3 200 149. Det vil bemærkes i det eksempel, at lla-fluorgrup-per fjernes ved kemisk reduktion under anvendelse af zinkstøv og fortyndet saltsyre, medens lla-chlorgrupper 5 151381 kan fjernes ved enten kemisk eller katalytisk reduktion.

6-Methylen-forbindelserne, der ifølge opfindelsen anvendes som udgangsmateriale, kan omdannes til syreadditionssalte eller komplexer med polyvalente metalsalte ved 5 standardprocedurer før hydrogeneringen som angivet i US

patentskrift nr. 3 200 149.

De førnævnte lla-halogen-5-oxytetracyclin-6,12-hemike-tal-forstadier til udgangsmaterialerne for hydrogeneringsfremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fremstilles 10 ifølge eksempel 1 og 2 i US patentskrift nr. 3 200 149.

Til de egnede reaktionsinerte opløsningsmidler for hydrogeneringsfremgangsmåden ifølge opfindelsen hører sådanne, der tjener til i det væsentlige at opløse udgangsmaterialerne, men som ikke indvirker skadeligt på hver-15 ken udgangsmaterialerne eller produktet. Eksempler på sådanne opløsningsmidler inkluderer ethere, såsom di-ethylether, tetrahydrofuran, dioxan og 1,2-dimethoxy-ethan; lavere aliphatiske ketoner, såsom acetone og methylethylketon; lavmolekulære estere, såsom ethylace-20 tat og butylacetat; mono- og polyvalente lavere alko holer, såsom methanol, ethanol, 2-propanol, ethylen-glycol, propylenglycol og diethylenglycol; lavere al-koxy-substituerede alkanoler, såsom 2-methoxyethanol og 2-(2-ethoxyethoxy ) ethanol; lavere alkansyrer, såsom ed-25 dikesyre og propionsyre; tertiære amider, såsom N,N- dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid og N-methylpyr-rolidon; og blandinger deraf.

Indførelsen af hydrogengas i det reaktionsinerte opløsningsmedium indeholdende katalysatoren og udgangsmate-30 rialet udføres almindeligvis ved gennemførelse af reak tionen i en lukket beholder under en atmosfære af hydrogen eller af hydrogen blandet med et inert fortyndingsmiddel, såsom nitrogen eller argon. Trykket inden i 151381 i reaktionsbeholderen kan variere fra atmosfærisk tryk til omkring 10 MPa manometertryk. Det foretrukne tryk-område, når atmosfæren i reaktionsbeholderen er i det væsentlige rent hydrogen, er fra omkring 69 til omkring 5 690 kPa manometertryk.

Hydrogeneringen gennemføres almindeligvis ved en temperatur på fra omkring 20 til omkring 100 °C, og fortrinsvis fra omkring 40 til omkring 70 °C. Ved anvendelse af de foretrukne temperatur- og trykværdier finder 10 hydrogeneringen almindeligvis sted på nogle få timer, f.eks. fra omkring 2 timer til omkring 10 timer.

Udtrykket "katalytisk mængde" forstås godt af fagfolk, som er fortrolige med kendte tetracyclinhydrogeneringer. Almindeligvis er dette område fra omkring 0,1 til om-15 kring 100 molprocent beregnet på tetracyclinsubstratet.

Den foretrukne mængde er fra omkring 1 til omkring 10 molprocent.

Reaktionsproduktet af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan isoleres fra reaktionsmediet ved standardmetoder.

20 F.eks. kan produktet ofte bringes til at udfældes ved tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel, såsom hexan eller vand, eller ved tilsætning af visse midler, som danner uopløselige salte med produktet. Alternativt kan det rå produkt isoleres ved afdampning af opløs-25 ningsmidlet eller ved fortynding af reaktionsblandingen med et stort overskud af vand efterfulgt af ex-traktion med produktet i et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel og efterfølgende afdampning af det med vand ublandbare opløsningsmiddel. 1

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.

7 151381

Eksempel 1

Til en kolbe forsynet med magnetomrører, tilbagesvaler og nitrogenindførsel sattes efter hinanden 1 liter methanol, 2,75 g (10,4 mmol) rhodiumtrichlorid-trihydrat, 30 ml vand og 1,715 g (20,8 mmol) natriumacetat. Blan-5 dingen blev derpå opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. På grundlag af separate tyndtlagschromatografi-og IR-undersøgelser blev det fastslået, at der højst var spor af rhodiumacetat til stede. Efter at den ovennævnte tilbagesvaling var foregået i 1 time, sattes 10 5,475 g (20,8 mmol) triphenylphosphin til reaktions blandingen. Der iagttoges en øjeblikkelig udfældning, men tilbagesvalingen fortsattes i 3 timer mere. Efter tilbagesvalingen blev reaktionsblandingen afkølet, og det uopløselige materiale fra filtreret, vasket med me-15 thanol og tørret, hvorved der blev opnået 4,43 g brun lig-røde krystaller med et smeltepunkt på 183 °C under nedbrydning, som startede ved omkring 148 °C. 1 g af det førnævnte produkt blev opslæmmet i 5 minutter i til-bagesvalende methanol, og der blev genvundet 910 mg ved 20 filtrering. Tyndtlagschromatografi og IR var de samme som for de oprindeligt udvundne materialer. Smeltepunktet af det genopslæmmede materiale var 135 - 140 °C under nedbrydning. Dette produkts infrarøde spektrum havde ingen absorption svarende til OCOCH^. Det synes at være 25 upåvirket af udsættelse for luft, men chloroformopløs- ninger deraf er ikke stabile. Det kan opbevares rutinemæssigt under nitrogen.

Eksempel 2

En Parr-flaske blev påfyldt 25 mg katalysator, fremstillet som i eksempel 1, 2 g 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-30 -5-oxytetracyclinhydrochlorid og 30 ml afluftet methanol.

Flasken blev skyllet med nitrogen og derpå med hydrogen.

Den blev derpå fyldt med hydrogen til et manometertryk 8 151381 på 310 |<Pa > og reaktionsblandingen blev opvarmet til 70 °C i omkring 3,5 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, udtaget fra flasken og fortyndet med 100 ml methanol. Til den fortyndede reaktionsblanding sattes 5 30 ml af en 10¾ vandig opløsning af sulfosalicylsyre og 20 ml vand under omrøring. Der dannedes øjeblikkeligt et bundfald, og omrøringen fortsattes i 1 time.

Blandingen blev afkølet og derpå filtreret. Filterkagen blev vasket med varmt methanol og derpå tørret, 10 hvorved der blev opnået 2,73 g, udbytte 98,8%. Ultraviolet prøvning viste, at produktet var 99,7% rent a-6-desoxy-5-oxytetracyclin.

Hvis mellemproduktet fra eksempel 1 ovenfor (opnået ved omsætning af rhodiumtrichlorid-trihydrat og natri-15 umacetat) anvendes ved hydrogeneringsproceduren i dette eksempel, indeholder det opnåede produkt omkring lige store mængder ot- og P-6-desoxy-5-oxytetracyclin.

Hvis der i stedet anvendes 46 mg (0,2089 mmol) rhodium-acetat, (0C0CH^^, ved den ovenfor beskrevne hydro-20 generingsprocedure, viser prøvning af reaktionsblanding en et udbytte af β-epimeren, som er større end af a-epi-meren, hvis mængde igen var større end mængden af ureageret 6-desoxy-6-demethyl-6-methylen-5-oxytetracyclin-hydrochlorid-udgangsmateriale.

Claims (2)

151381 Paten t_k_r_a_v :

1. Katalysator, opnået ved omsætning af en rhodium-forbindelse med triphenylphosphin i nærvær af methanol, kendetegnet ved, at 1 mol rhodiumtrichlorid som trihydrat og 2 mol natriumacetat i methanol er om- 5 sat ved en temperatur på fra omkring 50 °C til reak tionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, idet reaktionsblandingen, beregnet på methanolvægten, indeholder fra omkring 1 til omkring 5 % vand, hvorpå denne reaktionsblanding er omsat med 2 mol triphenylphosphin ved 10 en temperatur på fra omkring 50 °C til reaktionsblan dingens tilbagesvalingstemperatur, og det resulterende uopløselige materiale isoleret.

2. Anvendelse af katalysatoren ifølge krav 1 til hydrogenering af 6-desoxy-6-demethy1-6-methylen-5-oxytetra- 15 cyclin.