DE2543535B2 - 1-n-(alpha-hydroxy-omega-aminoalkanoyl) -6'-n-methyl-3',4'-didesoxy-kanamycine b, deren pharmazeutisch vertraegliche saeureadditionssalze, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel - Google Patents

1-n-(alpha-hydroxy-omega-aminoalkanoyl) -6'-n-methyl-3',4'-didesoxy-kanamycine b, deren pharmazeutisch vertraegliche saeureadditionssalze, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel

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DE2543535B2 DE19752543535 DE2543535A DE2543535B2 DE 2543535 B2 DE2543535 B2 DE 2543535B2 DE 19752543535 DE19752543535 DE 19752543535 DE 2543535 A DE2543535 A DE 2543535A DE 2543535 B2 DE2543535 B2 DE 2543535B2
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Description

CHOH
(CH1),,
NH1
in der der Rest
-C-CH-(CH1J11-NH2
I! I
O OH
folgende Bedeutungen hat:
a) DL-^-Hydroxy-S-aminopropionyl-,
b) L^-Hydroxy-S-aminopropionyl-,
c) L-2-Hydroxy-4-aminobutyryh
d) L^-Hydroxy-S-aminovaleroyl-,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säure- 3ί additionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man selektiv die 1-Aminogruppe von
2'-N,6'-N-Di-(t-butoxycarbonyl)-6'-N-methyl-
3',4'-didesoxykanamycin B
und/oder
6'-N-(t-Butoxycarbonyl)-6'-N-methyl-3',4'-didesoxykanamycin B
mit dem N-Hydroxysuccinimidester der
2-Hydroxy-3-(N-t-Butoxycarbonylamino)
DL-propionsäure,
2-Hydroxy-3-(N-t-Butoxycarbonylamino)-
L-propionsäure,
L-2-Hydroxy-4-(N-t-Butoxycarbonylamino)-
buttersäureoder
L-2-Hydroxy-5-(N-t-Butoxycarbonylamino)
valeriansäure
umsetzt, aus dem 1-N-acylierten Derivat die Aminoschutzgruppe in an sich bekannter Weise abspaltet und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenwind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen antibakteriell Wirksamkeit auf gegenüber verschiedenen gramnegativen und grampositiven Bakterien, einschließlich der rcsistenten Stämme dieser Bakterien.
Die Kanamycine A und B sind bekannte Aminoglykosid-Antibiotika, die als chemotherapeutische Mittel weite Verbreitung gefunden haben. In den letzten Jahren sind jedoch viele kanamycin-resistente Stämme von Bakterien aufgetreten. So hai sich beispielsweise gezeigt, daß einige, den R-Fakior tragende Stämme der gramnegativen Bakterien Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa, die aus Patienten isoliert worden sind, gegenüber der bakteriellen Wirkung des Kanamycins restitent sind. Der Mechanismus der Resistenz dieser kanamycin-resistenten Bakterien gegenüber bekannten Aminoglykosid-Antibiotika ist von H. Umezawa et al. (»Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry«, Bd. 30, Seiten 183-225, 1974, Academic Press) untersucht worden. Dabei konnte festgestellt werden, daß einige kanamycon-resistente Bakterien Enzyme produzieren, die die Fähigkeit besitzen, die 3'-Hydroxylgruppe der Kanamycine zu phosphorylieren und die Kanamycine mit Hilfe didser 3' Phosphotransferasen zu inaktivieren; andere kanamycin-resistente Bakterien erzeugen ein Enzym, welches die Eigenschaft besitzt, die 2"-Hydroxylgruppe der Kanamycine zu nuc'cotidylicrcn und über die 2" Nucleotidyltransferase die Kanamycine zu inaktivieren; wieder andere kanamycin-resistente Bakterien erzeugen Enzyme, die die Fähigkeit besitzen, die 6'-Aminogruppe der Kanamycine zu acetylieren und die Kanamycine mittels der 6'-Acetyltransferasen zu
inaktivieren. Auf diese Weise konnte der Zusammenhang zwischen der Molekularstruktur der Aminoglykosid-Antibiotika und ihrer antibakteriellen Wirkung wie auch der biochemische Mechanismus der Resistenz der kanamycin-resitenten Bakterien gegenüber Aminoglykosid-Antibiotika aufgeklärt werden.
Es sind bereits mehrere halbsynthetische Derivate des Kanamycins, die auch gegenüber kanamycin-resistenten Bakterien eine Wirkung aufweisen, aus den Stammkanamycinen synthetisiert worden. Dabei handelt es sich beispielsweise um folgende:
3',4'-Didesoxykar.amycin B(US-PS 37 53 973);
6'-N-Methyl-3',4'-didesoxykanamycin B
(GB-PS 13 84 221);
i-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-kanamycin A und
-kanamycin B(US-PS 37 81 268);
1-N-(«-Hydroxy-£0-amino-alkanoyl)-3',4'-didesoxykanamycin B (DT-OS 23 50 169.
Diese halbsynthetischen Kanamycinderivate sind gegenüber einigen kanamycin-resistenten Bakterien wirksam.
Gemäß der der vorliegenden Erfindung zugrundeliegenden Aufgabe sollten neue und wertvolle Derivate des 3',4'-Didesoxykanamycin B hergestellt werden, die nicht nur gegen gramnegative und grampositive Bakterien, die auf Kanamycine ansprechen, sondern auch gegen kanamycyn-resistente Bakterien wirksam sind. Erfindungsgemäß konnte festgestellt werden, daß durch selektive Acylierung der 1-Aminogruppe von 6'-N-Methyl-3',4'-didesoxykanamycin B mit einer der den in Anspruch 1 unter a) bis d) angegebenen Acylresten zugrundeliegenden a-Hydroxy-(D-aminocarbonsäure neue und wertvolle Derivate des Kanamycins B hergestellt werden können, die ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum geg^n gramnegative und grampositive Bakterien, die auf Kanamycine ansprechen, wie auch gegen kanamycin-resistente Bakterien aufweisen.
Die erfindungsgemäßen neuen Derivate des Kanamycins B sind auch gegen die kanamycin-resistenten Bakterien, die die eingangs erwähnten inaktivierend wirkenden Enzyme produzieren, wirksam. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Derivate des Kanamycins B aus 6'-N-Methyl-3',4'-didesoxykanamycin B ist in einfacher Weise durchführbar und liefert das gewünschte Produkt in guter Ausbeute.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nachfolgend aufgeführt:
(a) l-N-(DL-2-Hydroxy-3-aminopropionyl)-6'-N-me-
thyl-3',4'-didesoxy-kanamycin B,
(b) l-N-(L-2-Hydroxy-3-aminopropionyl)-6'-N-
methyl-3',4'-didesoxy-kanamycin B,
(c) l-N-(L-2-Hydroxy-4-aminobutyryl)-6'-N-methyI-
3',4'-didesoxykanamycin B, ■»o
(d) 1 -N-iL^-Hydroxy-S-aminovaleroylJ-ö'-N-methyl-3',4'-didesoxykanamycin B.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Säureanlagerungsalze der vorstehenden Verbindungen sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Carbonate, Acetate, Maleate, Fumarate, Succinate, Tartrate, Oxalate, Citrate, Methansulfonate, Athansulfonate, Ascorbate. wobei es sich um die Mono-, Di-,Tri-, Tetra-oder Pentasalze handeln kann, die durch Umsetzung von i Mol der neuen Verbindung mit 1 —5 Mol einer entsprechenden Säure gebildet werden.
Die physikalisch-chemischen Kennzahlen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Anspruch 1 zeichnen sich dadurch aus, daß sie in keiner Weise für die enzyinatischen lnaktivierungsreaktionen durch die eingangs erwähnten verschiedenen Enzyme, die die Stamsnkanamycine A und Kanamycin B inaktivieren, anfällig sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden weder durch 6'-Acetyltransferasen inaktiviert, weil die 6'-Aminogruppe in den erfindungsgemäßen neuen Derivaten methyliert ist, noch durch 2"-Nucleotidyltransferase noch durch 3'-Phosphotransferase inaktiviert, weil die 1-Aminogruppe der erfindungsgemäßen Derivate durch die a-Hydioxy-w-amino-acylgruppe acylieri ist, noch unterliegen sie einer Inaktivierung durch irgendeine andere Art von 3'-Phosphotransferase, weil die 3'- und 4'-Hydroxylgruppen, die ursprünglich in der Stammverbindung Kanamycin B vorhanden sind, in den erfindungsgemäßen Derivaten nicht vorliegen. Die erfindungsgemäßen Derivate sind den bisher bekannten Derivaten infolgedessen weit überlegen, da sie eine starke antibakterielle Wirkung nicht nur gegenüber den verschiedenen Arten von gramnegativen und grampositiven Bakterien, die für Kanamycin empfindlich sind, sondern auch gegenüber den kanamycin-resistenten Stämmen dieser Bakterien, insbesondere gegen die kanamycin-resistenten Stämme Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa aufweisen.
Die Mindesthemmkonzentrationen (mcg/ml) der Verbindungen la, Ib, Ic und Id gegen verschiedene Organismen wurde nach der seriellen Verdünnungsmethode unter Verwendung von Nähragar als Medium bei 370C bestimmt, wobei die Beurteilung nach achtzehnstündiger Bebrütung erfolgte. Zum Vergleich wurden auch die Mindesthemmkonzentrationen (mcg/m!) von 1 -N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-kanamycin A (abgekürzt AHB-KMA) und l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-kanamycin B (abgekürzt AHB-KMB) in derselben Weise bestimmt; diese letztgenannten Verbindunger sind aus der US-PS 37 81 268 bekannt.
Die antibakteriellen Wirkungsspektren der genann ten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1
Test-Organismen
Mindeslhemmkon/entrationen von (mcg/ml)
la Ib lc Id
Staphylococcus aureus Smith
Staphylococcus aureus FDA 209P
Staphylococcus aureus Terajima
ΛΗΒ-ΚΜΛ AHB-KMB
<O,2Ü <ü,20 <- μ 20 < 0,20 <Ό,20 <().2O
0,78 < 0.20 0.7S 0,39 0.39 0.78
<Ü,20 <0.20 <0,20 <0.20 <0.20 0,20
l'ni'lscl/iinu
Test-Organismen
Mindestliemmkon/eniralionen von (mcg/ml)
la
ld
AIlH-KMA AIIH-KMH
Sarcina lutea PCI K)(H
Bacillus anthracis
Bacillus subtilis PCI 219
Bacillus subtilis NRRL B-558
Bacillus cereus ATCC 10702
Coryncbacterium bovis 1810
Mycobacierium smcgnialis ATCC 607 Shigella dysenteriae JS 11910
Shigella flexneri 4b JS 11811
Shigella sonnci JS 11746
Salmonella typhosa T-63
Salmonella cnleritidis 1891
Proteus vulgaris OX 19
Klebsieila pneumoniae PCI 602
Klebsiella pneumoniae 22-#"3038 Escherichia coli NIHJ
Eschcrichia coli K-12
Escherichia coli K-12 R5
Escherichia coli K-12 ML 1629
Escherichia coli K-12 ML 1630
Escherichia coli K-12 ML 1410
Escherichia coli K-12 ML 1410 R8I Escherichia coli LA 290 R55
Escherichia coli LA 290 R56
Escherichia coli LA 290 R64
Escherichia coli W677
Escherichia coli JR66/W677
Pseudomonas aeruginosa A3
Pseudomonas aeruginosa No. 12
Pseudomomis aeruginosa TI-13
Pseudomonas aeruginosa GN315 Pseudomonas aeruginosa 99
6.25 3,! 3 3,13 12,5 3,13 3,! 3
<-0,2() <ü,20 <0,20 <0,2() <0,20 <(.i,20
<0,20 <0.20 <0,20 <0,20 <0,20 <(/,20
<0,20 <0,20 <0,20 <0,20 < 0,20 < 0,20
3,13 1.56 3,13 1,56 0,78 1,56
3,13 0,78 3,13 6,25 0,78 0,39
0,39 (1,39 0,20 0,78 <(),20 0.78
6,25 3.13 3,13 3,13 3.13 3,13
3,13 1,56 3,13 3,13 3,13 3.13
3,13 3,13 6,25 3,13 1,56 1,56
1.56 0,39 3,13 0.78 0,39 0,39
3,13 0,78 1,56 0,78 0,78 3,13
1,56 0,78 1,56 0,78 0,78 1,56
1,56 0,78 0,78 0.78 0,39 0,39
3,13 1,56 3,13 3,13 1.56 6.25
1.56 1,56 1,56 0,78 0,78 0,78
1,56 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78
3,13 1,56 1,56 1,56 0,39 0,78
1,56 1,56 1,56 0,78 0,78 1,56
3,13 1,56 0,78 1,56 0,78 1,56
3,13 1.56 1,56 1,56 0,78 3,13
3.13 1.56 1,56 1,56 1,56 1,56
3,13 1,56 0,78 0,78 0,78 1,56
0,78 0,78 0.78 0,39 0,39 0,39
0,78 0.39 0,78 0,39 0,39 0,39
1.56 0,78 0,78 0,78 <0,20 0,39
3,13 1,56 3,13 1,56 1.56 3,13
3,13 3,13 3,13 3,13 3,13 6,25
6,25 25 3,13 25 3,13 6,25
12,5 6,25 6,25 6,25 3,13 6,25
12,5 25 6,25 12,5 100 50
25 25 25 25 6,25 25
Die Verbindungen gemäß Anspruch 1 besitzen für Tiere und Menschen nur eine geringe Toxizität, denn ihr LD5o-Wert beträgt bei intravenöser Injektion bei Mäusen mehr als 100 mg/kg. Wegen ihrer bereits mehrfach erwähnten starken antibakteriellen Wirkung sowohl gegen gramnegative als auch gegen grampositive Bakterien, die gegenüber Kanamycinen ansprechen, als auch gegenüber kanamycin-resistenten Stämmen, sind die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen in hervorragender Weise zur therapeutischen Behandlung von durch solche gramnegativen und grampositiven Bakterien hervorgerufenen Infektionen geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, intraperitoneal, intravenös, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei aüe beliebigen bekannten pharmazeutischen Verabreichungsformen verwendet werden können. Für die orale Verabreichung der Verbindungen eignen sich beispielsweise Pulver, Kapseln, Tabletten, Sirupe. Eine ausreichende Dosis zur wirksamen Behandlung bakterieller Infektionen liegt
SS beispielsweise bei 0,25—2 g pro Person und Tag, wenn die Verabreichung oral erfolgt. Vorzugsweise erfolgt die orale Verabreichung in drei oder vier gleichen Teilmengen pro Tag. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden, und zwar in einer Dosis von 50—500 mg pro Person, die in zwei bis vier Einzeldosen pro Tag aufgeteilt wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Salben für die äußere Anwendung eingearbeitet werden, die dann die
(\s erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Konzentration von 0,5—5 Gewichtsprozent in einer bekannten Salbengrundlage, wie Polyäthylenglykol, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus
6'-N-Methyl-3',4'-didesoxykanamycin B
CH1OH
H2N-V
OH \
OH
H,N
H,N ~/
hergestellt, indem die 6'-Methy!aminogruppe und gegebenenfalls die 2'-Aminogruppe durch eine Schutzgruppe blockiert werden, während die anderen Aminogruppen unverändert bleiben. Die Herstellung eines solchen Derivates aus der genannten Ausgangsverbindung ist einfach, weil die 6'-Methylaminogruppe und die 2'-Aminogruppe die reaktivsten unter den Aminogruppen der Ausgangsverbindung sind und infolgedessen vorzugsweise blockiert werden, während die anderen Aminogruppen unblockiert bleiben. Da die Reaktivität der 2'-Aminogruppe etwas geringer ist als die der 6'-Methylaminogruppe, aber höher ist als die der 1-, 3- und 3"-Aminogruppen, wird die 2'-Aminogruppe gegebenenfalls auch blockiert.
Bevorzugt wird als Aminoschutzgruppe die t-Butoxycarbonylgruppe, weil diese die Fähigkeit besitzt, in erster Linie mit der 6'-Methylaminogruppe und nur in geringem Maße mit der 2'-Aminogruppe von 6'-N-Methyl-3',4'-didesoxykanamycin B zu reagieren und sich außerdem leicht aus dem Acrylierungsprodukt abspalten läßt.
Das 2'-N,6'-N-Di-(t-butoxycarbonyl)-6'-N-methyl-3',4'-didesoxykanamycin B, welches vorzugsweise als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren benutzt wird, läßt sich beispielsweise in hoher Ausbeute herstellen, wenn man 6'-N-Methyl-3',4'-didesoxykanamycin B in Lösung in einem Gemisch aus Pyridin, Wasser und Triethylamin mit der zwei- bis dreifachen Molmenge t-Butoxycarbonylazid tropfenweise unter Rühren versetzt, die die entstandene Mischung bei Umgebungstemperatur über Nacht rührt, das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne einengt und den verbleibenden festen Rückstand durch Säulenchromatographie reinigt; andererseits ist es auch möglich, 6'-N-Methyl-3',4'-didesoxykanamycin B in Form einer wäßrigen Lösung mit der zwei- bis dreifachen Molmenge t-Butyl-S-(4,6-dimethyl-pyrimid-2-yl)-thiocarbonat unter Rühren zu versetzen, das Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur fortzusetzen, das Reaktionsgemisch dann im Vakuum zur Trockne einzuengen und den verbleibenden festen Rückstand wiederum durch Säulenchromatographie zu reinigen. Die Reinigung des festen Rückstandes durch Säulcnchromaiographie kann unter Verwendung eines schwach sauren Kationenaustauscherharzes durchge- ss führt werden; beispielsweise eignet sich zu diesem Zweck ein Copolymer der Methacrylsäure mit Divinylbenzol. Der gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren gewonnene fest Rückstand besteht aus dem gewünschten 2'-N,6'-N-Di-(t-butoxycarbonyl)-6'-N- r«, rncthyl-S'^'-Didcsoxykanamycin und 6'-N-(t-Butoxycarbonyl)-6'-N-methyl-3',4'-didcsoxykanamycin B und kann direkt als Ausgangsmatcritil für die Acylierung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden.
Zwecks Einführung des i%-Hydroxy-a)-aminoalkn- tvs noyl-restcs wird das genannte 6'-N-Mcthyl-3',4'-didcsoxykanamycin-B-Dcnvat mit der jeweiligen a-Hydroxy-ω-aminocarbonsäurc in der für die Herstellung von
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40
45
so Amiden üblichen Weise umgesetzt, z. B. in Lösung in wäßrigem Dimethylformamid, Aceton oder Tetrahydrofuran unter Eiskühlung und in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid. Die jeweilige a-Hydroxy-oi-aminocarbonsäure wird vorzugsweise zunächst mit N-Hydroxysuccinimid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid zu einem aktiven Ester der allgemeinen Formel
N-O
\
0 C — CH- (CH2)„— NH- Boc
OH
umgesetzt, der dann seinerseits mit dem in Anspruch 2 genannten Kanamycin-B-Derivat zur N-Acylierung der letztgenannten umgesetzt wird. Vorzugsweise setzt man mit der 0,5- bis 3fachen Molmenge, noch besser mit der 0,5- bis l,5fachen Molmenge des vorstehenden aktiven Esters um, und zwar in einem Reaktionsmedium, welches aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan, besteht.
In der Acylierungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens bildet sich ein Gemisch von N-acylierten Derivaten; dieses Gemisch besteht im allgemeinen aus dem erwünschten 1-N-mono-acylierten Derivat sowie den übrigen unerwünschten mono-N-acylierten Derivaten und den unerwünschten poly-N-acylierten Derivaten. Dieses Gemisch der N-acylierten Derivate kann dann direkt zwecks Abspaltung der tert.-Butoxycarbonyl-Aminoschutzgruppen umgesetzt werden, indem man das Gemisch der N-acylierten Derivate einer milden Hydrolyse mit einer Säure wie wäßriger Trifluoressigsäure, wäßriger Essigsäure oder verdünnter Chlorwasserstoffsäure unterwirft.
Nach der Entfernung der Aminoschutzgruppcn liegt ein Gemisch verschieden N-acylierter Produkte vor, die sich vom 6'-N-Methyl-3',4'-didesoxykanamycin B ableiten, zu denen das gewünschte Endprodukt, 1-Ν-(λ-Hydroxy-(o-aminoalkanoyl)-6'-N-metnyl-3',4'-didcsoxy kanamycin B, dessen Stcllungsisomerc und dessen poly-N-acylierte Derivate sowie nicht umgesetztes 6'-N-Mcthyl-3',4'-didesoxykanamycin B gehören. Die Isolierung des gewünschten Endproduktes gemäß Anspruch 1 kann am wirksamsten erreicht werden, indem man das Gemisch der Säulcnchromatographic unterwirft, wobei man mit Silikagcl oder einem schwach sauren Kationenaustauscherharz, einem carboxymcthylicrten vernetzten Dextran oder CM-Cellulosc arbeitet. Das bei der Chromatographie anfallende Elimt wird in Fraktionen aufgefangen, deren antibakteriell Wirkung unter Verwendung sensitiver und resistentcr Bakterien als Tcsttnikroorganismcn bestimmt wird. Durch diese Bestimmung kann die antibakteriell Wirkung jeder
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Fraktion festgestellt werden, so daß es !eicht ist, die aktiven Fraktionen herauszufinden, die dit gewünschte Verbindung gemäß Anspruch 1 enthalten. Ein Teil dieser aktiven Fraktionen wurde angenommen und der Dünnschichtchromatographie an Silikagei unterworfen, wobei man ein Lösungsmittelgemisch aus Butanol, Äthanol, Chloroform und 17%igem wäßrigem Ammoniak benutzte. Auf diese Weise ist es möglich, die Fraktionen herauszufinden, die bei einem typischen Rf-Wert einen Einzelfleck ergeben, der dem gewünschten 1 -N^a-Hydroxy-io-aminoalkanoylJ-ö'-N-methyl-3',4'-didesoxykanamycin B la, Ib, lc oder Id entspricht.
Diese Fraktionen können vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
t-N-(L-2-Hydroxy-4-aminobutyryl)-MDDKB* (Verbindung Ic)
(a) Zu einer Lösung von 930 mg (2mMol) MDDKB* in 5 ml Wasser wurde eine Lösung von 960 mg (4mMol) tert.-Butyl-S-(4,6-dimethylpyrimid-2-yl)-thiocarbonat in 5 ml Dioxan gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man einen festen Rückstand erhielt. Dieser feste Rückstand wurde in 40 ml Wasser aufgenommen, aus der Lösung wurde das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wurde über eine Kolonne (20 χ 290 mm) geleitet, die mit einer 100 ml entsprechenden Menge eines schwach sauren Kationenaustauscherharzes gefüllt war, um die Adsorption der t-Butoxycarbonylierungsprodukte an das Harz zu bewirken; das Kationenaustauscherharz lag in der Ammonium-Form vor. Die Harzkolonne wurde mit Wasser (500 ml) gewaschen und mit 0,1 -n wäßrigem Ammoniak eluiert. Die Fraktionen des Eluates, die sich bei der Ninhydrin- und der Rydon-Smith-Reaktion positiv verhielten und auch einen Hauptfleck bei Rf 0,60 bei der Dünnschichtchromatographie an Silikagei unter Verwendung von Butanol-Äthanol-Chloroform-17%iges Ammoniak (4:5:2:3 Volumenverhältnis) als Entwicklungs-Lösungsmittelgemisch ergaben, wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt; man erhielt so 538 mg eines farblosen Pulvers, welches hauptsächlich aus 2'-N,6'-N-Di-(t-butoxycarbonyl)-MDDKB* (A), bestand. Ausbeute: 41 %.
(b) Dieses farblose Pulver (100 mg), welches hauptsächlich aus der vorstehend genannten Verbindung (A) bestand (0,15 mMol), wurde in einem Gemisch aus 1 ml Wasser und 1 ml Dimethoxyäthan gelöst. Die so entstandene Lösung wurde zu einer Lösung von 54 mg (0,17 mMol) des N-Hydroxysuccinimidcsters der L-4-(N-t-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxybuttcrsilurc in 2 ml Dimethoxyäthan gegeben. Die Mischung wurde 22 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktioiisgcmisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt auf diese Weise einen festen Rückstand, der aus einem Gemisch der N-acylierlen Derivate des N-gcschütztcn MDDKB" bestand.
'MDI)KR - b'-N-Mcihyl-J'^'-ilidcsoxykannmycinR
(c) Der feste Rückstand wurde in 2,4 ml 90%iger wäßriger Trifluoressigsäure gelöst. Man ließ die Lösung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde in 4 ml Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde durch Zugabe von konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und dann durch eine Kolonne (8 χ 400 mm) geleitet, die mit einer 20 ml
ίο entsprechenden Menge eines schwach sauren Kationenaustauscherharzes (in der Ammonium-Form) gefüllt war, um die Adsorption der gemischten N-acylierten MDDKB'-Produkte an dem Harz zu erreichen. Die Harzkolonne wurde nacheinander mit 100 ml Wasser, 100 ml 0,3-n wäßrigem Ammoniak und 0,5-n wäßrigem Ammoniak gewaschen und dann mit 0,75-n wäßrigem Ammoniak eluiert. Das Eluat wurde in 2-ml-Fraktionen aufgefangen, und jede Fraktion wurde mit Hilfe der üblichen Plattenmethode auf ihre antibakterielle Wirkung gegenüber dem kanamycin-empfindlichen Stamm Bacillus subtilis PCI 219 und dem kanamycin-resistenten Stamm Escherichia coli JR66/W677 geprüft. Die Fraktionen, die eine hohe antibakterielle Wirkung gegenüber beiden genannten Stämmen zeigten, wurden vereinigt (auf ein Volumen von 26 ml) und dann zur Trockne eingeengt. Man erhielt so 39 mg eines farblosen Pulvers, welches im wesentlichen aus der gewünschten Verbindung Ic bestand. Zur weiteren Reinigung wurde das farblose Pulver in 0,5 ml eines Gemisches auf Methanol, Chloroform und 17%igem wäßrigen Ammoniak (Volumenverhältnis 4:1:2) gelöst, und die entstandene Lösung wurde der Säulenchromatographie über 3 g Silikagei unterworfen, wobei wiederum ein Gemisch aus Methanol, Chloroform und 17%igem wäßrigem Ammoniak (Volumenverhältnis 4:1:2) als Eluierungsmittel verwendet wurde. Das Eluat wurde in 1-ml-Fraktionen aufgefangen; es zeigte sich, daß die Fraktionen Nr. 46—78 ausschließlich l-N-(L-2-Hydroxy-4-aminobutyryl)-MDDKB* enthiel-
ten, welches bei der Dünnschichtchromatographie ar Silikagei unter Verwendung von Butanol, Äthanol Chloroform und 28%igem wäßrigen Ammoniak (VoIu menverhältnis 4:5:2:8) als Eluierungsmittel einer Einzelfleck bei Rf 0,38 ergab. Die genannten Fraklionei
wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, wodurcl man 15 mg der vorstehend genannten Verbindung Ic al: reines Produkt in Form eines farblosen Pulvers crhiell Zersetzungspunkt: 158—161°C
Beispiel 2
l-N-(DL-2-Hydroxy-3-aminopropionyl)-MDOKB* (Verbindung la)
(η) Das farblose Pulver (403 mg), welches hnuptsäch lieh aus 2'-N,6'-N-Di-(t-butoxycarbonyl)-MDDKB (0,6 mMol) bestand und welches gemäß Beispiel 1 (n erhalten worden war, wurde in einem Gemisch aus 4 ir Wasser und 4 ml DimcthoxyiUhan gelöst. Die gewönne ne Lösung wurde mit einer Lösung von 221 m (0,66 mMol) des N-Hydroxysuccinimidestcr von DL-; Hydroxy-S-iN-t-Butoxycarbonyl-nmino-propionsiiurc in 8 ml Dimethoxyäthan vermischt. Die Mischung wurd 23,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Di nach wurde das Rcaktionsgemisch unter verminderte! Druck zur Trockne eingeengt, wodurch man eine
testen Rückstand erhielt, der hauptsächlich aus den gemischten N-acrylierten Derivaten des 2'-N,6'-N-Di-(tbutoxycarbonyl)-MDDKB# bestand.
(b) Dieses feste, als Rückstand gewonnene Produkt wurde in 7,5 ml 90%iger wäßriger Trifluorcssigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur abgestellt, damit die Abspaltung der t-Butoxycarbonylgruppe eintreten konnte. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde ι ο in 16 ml Wasser gelöst. Die so gewonnene wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf pH 8 eingestellt und dann über eine Kolonne (10 χ 560 mm) geleitet, die in einer 43 ml entsprechenden Menge mit einem schwach sauren ι s Kationenaustauscherharz (in der Ammonium-Form) gefüllt war, um die Adsorption der gemischten N-acylierten Produkte zu erreichen. Die Harzkolonne wurde zunächst mit 200 ml Wasser und dann mit 400 ml 0,3-n wäßrigem Ammoniak gewaschen und anschlie- jo ßend 0,5-n wäßrigem Ammoniak eluiert. Das Elual wurde in 4-ml-Fraktionen aufgefangen, und jede einzelne Fraktion wurde nach der üblichen Plattenmethode auf ihre antibakterielle Wirkung gegenüber Bacillus subtilis PCI 219 und Escherichia coli ]r66/W677 getestet. Die Fraktionen, die eine hohe antibakterielle Wirkung gegenüber beiden Stämmen zeigten, wurden vereinigt (auf ein Volumen von 100 ml) und dann zur Trockne eingeengt. Man erhielt so 135 mg eines farblosen Pulvers, welches hauptsächlich aus der gewünschten Verbindung la bestand. Zur weiteren Reinigung wurde dieses farblose Pulver in 2,6 ml eines Gemisches aus Methanol, Chloroform und 17%igem wäßrigem Ammoniak (Volumenverhältnis 4 : I : 2) gelöst, und die entstandene Lösung wurde der Säulcnchromatographie an Silikagel (8 g) unterworfen, wobei ein Gemisch aus Methanol, Chloroform und 17%igcm wäßrigem Ammoniak (Volumenverhältnis 4:1 :2) als Eluierungsmittel verwendet wurde. Das EIuU wurde in 2-ml-Fraktioncn aufgefangen, wobei sich zeigte, daß die Fraktionen Nr. 20—27 allein das gewünschte Produkt enthielten, welches bei der Dünnschichtchromatograph'ie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Butanol, Äthanol, Chloroform und 28%igcm wäßrigem Ammoniak (Volumenverhältnis 4:5:2:8) -i.s als Eluierungsmittel einen Einzclflcck bei 0,51 ergab. Diese Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt; man erhielt so 38 mg der Verbindung la als reines Produkt in Form eines farblosen Pulvers. Zersetzungspunkt: 165-169" C. V
HeispicI 3
l-N-(L-2-llydroxy-3-aminopropionyl)-MDDKB·
(Verbindung Ib)
(a) t-Buloxycurbonylu/.id (465 mg; 3.2 mMol) wurde zu einer Lösung von 5IX) mg (1.1 mMol) MDDKB" in <><> einem Gemisch aus 21 ml Pyridin, 21 ml Triiithylamin und 12,6 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt auf diese <>s Weise 727 mg eines farblosen Pulvers, welches haupt-
'Ml)DKH - h'N-Mothyl -.W-ilidesoxyknnumycin H
sächlich aus einem Gemisch von 2'-N,6'-N-Di-(t-butoxycarbonyl)-MDDKB* (B) und 6'-N-t-Butoxycarbonyl-MDDKB* (C) bestand.
(b) Das in der vorstehend beschriebenen Weise gewonnene farblose Pulver (510 mg) wurde ohne weitere Reinigung in einem Gemisch aus 5 ml Wasser und 5 ml Dimethoxyäthan gelöst. Zu der entstandenen Lösung wurde eine Lösung von 254 mg (0,84 mMol) des N-Hydroxysuccinimidesters der L-2-Hydroxy-3-(N-tbutoxycarbonylamino)-propion$äure in 10 ml Dimethoxyäthan gegeben. Die Mischung wurde 19 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, so daß man 794 mg eines festen Rückstandes erhielt, der aus einer Mischung der N-acylierten Derivate der vorstehend genannten Verbindungen (B) und (C) bestand.
(c) Der feste Rückstand wurde mit wäßriger 90%iger Trifluoressigsäure behandelt, um die t-Butoxycarbonylgruppe zu entfernen. Danach wurde zur Isolierung eine Säulenchromatographie mit einem schwach sauren Kationenaustauscher und anschließend zur Reinigung eine Säuiencnrornatographie an Silikagel in der in Beispiel 1 (b) beschriebenen Weise durchgeführt. Die reine Verbindung Ib wurde in Form eines farblosen Pulvers gewonnen; Ausbeule: 34 mg; Zersetzungspunkt·. 162 bis 166° C.
Beispiel 4
l-N-(L-2-Hydroxy-5-aminovaleroyl)-MDDKB*
(Verbindung Id)
(a) Das farblose Pulver (510 mg), welches hauptsächlich aus einem Gemisch der Verbindungen (B) und (C), die gemäß Beispiel 3 (a) erhalten worden war, bestand, wurde ohne weitere Reinigung in einem Gemisch aus 5 ml Wasser und 5 ml Dimethoxyäthan gelöst. Zu der entstandenen Lösung wurde eine Lösung von 278 mg (0,84 mMol) des N-Hydroxysuccinimidcstcrs von
L-S^N-t-Butoxycarbonylanu'no^-hydroxy-valcriansäurc in 10 ml Dimethoxyäthan gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, so daß man 834 mg eines festen Rückstandes erhielt, der aus den gemischten N-acrylierten Derivaien der vorstehend genannten Verbindungen (B) und (C) bestand.
(b) Das so gewonnene feste Produkt wurde in 8 ml wäßriger 90%iger TrifluorcssigsiUire gelöst; die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur I Stunde abgestellt. Das Reaktionsgemisch wurde danach unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde in 60 ml Wasser aufgenommen. Die entstandene wiißrigc Lösung wurde durch Zugabe von konzentriertem wäßrigen Ammoniak auf einen pH-Wert von 8,4 eingestellt und dann an einer Kolonne (10 χ 560 mm), welche eine 40 ml entsprechende Menge eines schwach sauren Kationemuistausehcrharzcs (in der Ammoniimil-'orm) enthielt, adsorbiert. Anschließend wurde die Kolonne nacheinander mit 200 ml Wasser, 250 ml 0,3-n wäßrigem Ammoniak und 240 ml 0,5-n wltßrigcni Ammoniak gewaschen und anschließend mit 0,7r>-n wäßrigem Ammoniak eliiieri. Das Eluat wurde ir 4-ml-Fraktionen aufgefangen, und die Fraktionen, die
eine hohe antibakterielle Wirkung gegen Bacillus subtilis PCI 219 und Eücherichia coli JR66/W677 aufwiesen, wurden bestimmt, vereinigt (auf ein Volumen von 60 ml), zur Trockne eingeengt und dann über eine
Silikagelkolonne in der in Beispiel 1 (c) beschriebenen Weise Chromatographien. Man erhielt auf diese Weise reine Verbindung Id in Form eines farblosen Pulvers. Ausbeute: 29 mg. Zersetzungspunkt: 152—155°C.
Tabelle 2
Werte von η und Konfiguration der —C—CH—(CH2),,— NH2-Gruppe
O OH
C % Rf-Wcrt") Beispiel Verbindung 2 l/L 3 2/L 1 3/L 4
H% Ninhydrin-Reaktion 1/DL (Ib) (Ic) (IcI)
N% lR(crrr')Amid-I (la) farbloses farbloses farbloses
Aussehen Amid-II farbloses kristallines kristallines kristallines
NMR (ppm) C-CH2-C kristallines Pulver Pulver Pulver
N-CH3 Pulver 162-166 158-161 152-155
Zersetzungstemperatur, 1"-H 165-169 + 80°(c 1,02) + 71° (c 0,8) + 79° (c 0,71)
(a)i4 in H2O l'-ll + 96°(c 1,175) C22H44N11O10 C23H46N6O10 C24H48N6O10
Bruttoformel C22H44N6O10 Ber. Gcf. Ber. Ger. Ber. Gef.
Bcr. Gef. 47,81 47,94 48,75 48,22 49,64 49,11
47,81 48,34 8.03 8,54 8,18 8,14 8,33 8,37
8,03 8,07 15,21 15,68 14,83 14,49 14,47 14,13
15,21 14,87 0,51 0,38 0,39
0,51 positiv positiv positiv
positiv 1640 1650 1650
1640 1570 1570 1570
1570 1,6-2,7(611) 1,6-2,7(8H) 1,7-2,6(1011)
1,7-2,7(611) 3,13(s) 3,15(s) 3,13(s)
3,18(s) 5,50 (d) 5,53 (d) 5,50(d)
5,55 (d) 5,67 (d) 5,65 (d) 5,60 (d)
5,66 (d)
a) Dünnschichlchromatographic auf Kicselgcl.
Laufmittcl: n-Butanol/Äthanol/Chloroforrn/28%igcs wässriges NII3 4:5:2:8 (Vol.).

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    l-N-(a-Hydroxy-,1-aminoalkanoyl)-6'-N-mcthyl-3;4'-didcsoxykanamycinc B der allgemeinen Formel
    CH1OH
    HN
    I co
DE2543535A 1974-10-08 1975-09-30 1 -N-(a-Hydroxy-co-aminoalkanoyl) -6'-N-methyl-3',4'-didesoxy-kanamycine B, deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel Expired DE2543535C3 (de)

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