DE2528892A1

DE2528892A1 - Verfahren zur gleichzeitigen auftrennung und racemisierung von d,l-alpha- aminocaprolactamkomplex

Info

Publication number: DE2528892A1
Application number: DE19752528892
Authority: DE
Inventors: William Johnston Boyle; Jan Frans Van Peppen; Stylianos Sifniades
Original assignee: Allied Chemical Corp
Current assignee: Allied Corp
Priority date: 1974-07-01
Filing date: 1975-06-28
Publication date: 1976-01-22
Also published as: FR2277055A1; JPS6015622B2; US3941776A; JPS518288A; FR2277055B1; GB1488567A; CA1051889A

Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath

Dr. Dieter Weber
Dipl.-Phys. Klaus Seiffert

PATENTANWÄLTE

P.D. 7OOO-IO94 Ge

D —62 WIESBADEN 25. Juni 1975 Postfach 1327

Gustav-Freytag-Strafie 25
β (06121) 3727 20
Telegrammadresse: WILLPATENT

Allied Chemical Corporation

P.O. Box 1057 R Morristown, New Jersey, USA

VERFAHREN ZUR GLEICHZEITIGEN AUFTRENNUNG UND RACEMISIERUNG VON D,L-CX-AMINOCAPROLACTAMKOMPLEX

Priorität vom 1i_J[uli_1974 in USA, Ser.No.48^529

Es ist bekannt, die Auftrennung und die Racemisierung von ¹¹ACL" ((X -Amino- t-caprolactam) getrennt durchzuführen. Die US-PS 3 824 231 beschreibt solche getrennten Verfahren, die darin bestehen, daß man

a) eine übersättigte Lösung eines Komplexes durch Vermischen von D,L-Ci-Amino- £-caprolactam (D,L-ACl) bei etwa 10 bis 100°C in einem Lösungsmittel, Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder Gemischen derselben, mit bestimmten löslichen Übergangsmetallsalzen, wie Nickel im Wertigkeitszustand +2 bei vorzugsweise etwa dem st öchiomet-

50988^/1136

Potttdieck: Frankfurt/Main 6761-602 Bank: Dresdner Bank AG. Wiesbaden. Konto-Nr. X76807

ORIGINAL INSPECTED

riechen Verhältnis von D,L-ACL:Metallionen, besonders von 3*1, tanter Verwendung von Nikkel-II-Salzen in dem Komplex bildet,

b) die Lösung mit Kistallen des ACL-Metallsalzkomplexes des D- oder L-Isomers, besonders des L-Isomers impft,

c) aus dem ausgefällten L-Isomerkomplex L-ACL gewinnt ,

d) in ähnlicher Weise den D-Xsomerkomplex aus der Mutterlauge ausfällt, den D-Xsomerkomplex racemisiert und zu der für die Stufe (b) verwendeten Lösung zurückführt. Als Katalysatoren für die Racemisierung des D-Isomerkomplexes lehrt diese US-PS 3 824 231 eine anorganische Base oder organische Base, besondere freies D₁L-ACL, und weiterhin lehrt die US-Patentschrift eine Anwendung von Temperaturen von wenigstens 100 C, besonders von 120 C, während einer Stunde.

Durch Kristallisation des erwünschten Isomerkomplexes, wie oben aus einer übersättigten Lösung von D,L-ACL-Nickelsalzkomplex kann nur ein kleiner Teil des erwünschten Isomerkomplexes gewonnen werden, bevor die Übersättigung erschöpft ist. Der Umfang der Kristallisation kann durch gleichzeitige Entfernung von Lösungsmittel, wie durch Verdampfen, erhöht werden. In diesem Fall würde jedoch die

■■_■■- 3 . 509884/1136

Konzentration des unerwünschten Isomerkomplexes steigen, und dieser Komplex würde schließlich auch auskristallisieren und so die Auftrennung abbrechen. Es ist daher erforderlich, das Ausmaß der Kristallisation des erwünschten Isomerkomplexes auf einem relativ niedrigen Wert zu halten. Die zurückbleibende Lösung enthält den Rest des erwünschten Enantiomers und das unerwünschte Enantiomer. Es war bisher unerwünscht, die gesamte Mutterlauge, die nach einer Kristallisationsstufe verblieb, zu racemisieren, und zwar wegen des unersetzbaren thermischen Verlustes des erwünschten Enantiomers in dem Racemisierungsverfahsn. Aus diesem Grund wurde eine Methode angewendet, bei der. die DyL-ACL-Metallsalzkomplexlösung über alternierende Schichten von D- und L-Keimkristal len geführt wird.

Neues D,L-Gemisch wird kontinuierlich zu dem zurückgeführten Verfahrensstrom zugesetzt, wobei D- und L-Isomerkristalle

sich getrennt aus der Lösung auf den Schichten niedergeschlagen. Nach der Gewinnung werden die unerwünschten D-Kristalle dann aufgelöst, racemisiert und zurückgeführt, während das erwünschte L-Isomer aus dem Metallsalzkomplex gewonnen und weiterbehandelt wird.

Das vorliegende Verfahren gestattet eine Racemisierung der gesamten Mutterlauge, die nach der Gewinnung des gewünschten 0(-Amino-C-caprolactamenantiomers zurückbleibt. Außerdem ergibt das vorliegende Verfahren eine hohe Gewinnung des erwünschten Isomere in einem einzelnen Durchgang ohne Vor-

609884/1136 " ^k "

türreinigung infolge gleichzeitigen Auskristallisierens des unerwünschten Isomere.

Es wurde gefunden, daß Lösungen von "ACL" (CC -Amino- £ caprolactam)-Komplexen von Ni - oder Cq -Salzen bei relativ niedrigen Temperaturen schnell racemisiert werden können, wie nachfolgend beschrieben ist. Es wurde weiterhin festgestellt, daß Kristalle des erwünschten optischen Isomerkomplexes, suspendiert in einer übersättigten Lösung des entsprechenden racemisehen DL-ACL-Metallsalzkomplexes von Ni oder Co ,eine Auftrennung durch bevorzugte Kristallisierung jedes Isomere bewirken, selbst unter Bedingungen, die eine gleichzeitige Racemisierung in der Lösung fördern.

Es gibt fünf Hauptstufen bei der vorliegenden kombinierten Auftrennung und Racemisierung von D,L-ACL* Die prinzipielle Neuheit besteht in der Einfügung der Stufe (b). Die genannten Hauptstufen sind folgende:

a) Bildung einer übersättigten Lösung von D₁L-ACL-Ni - oder Co -Salzkomplex, worin die Koordinationskapazität weitgehend abgesättigt ist,

b) Einbringung eines basischen Racemislerkatalysators in die Lösung,

c) Behandlung der Lösung bei einer Temperatur im Bereich vom Umgebungstemperatur bis 120 C mit Keim-

609884/113 6

kristallen des erwünschten Isomers des ACL-Komplexes,

d) Wachsenlassen der Keimkristalle durch Metallisation aus der Lösung und

e) Entfernung von Kristallen des erwünschten Isomerkomplexes aus der verbleibenden Lösung·

Bei der vorliegenden Erfindung ist ein Arbeiten bei Temperaturen von wenigstens 50 C erwünscht, um eine ausreichend hohe Racemisierungsgeschwindigkeit zu haben.

Bei erhöhten Temperaturen muß jedoch die nachteilige Wirkung der Temperatur auf die Auftrennung beachtet werden. Daher sollte die niedrigste Temperatur, die mit einer geeigneten Racemisierungsgeschwindigkeit vereinbar ist, angewendet werden.

Obwohl die Erfindung nicht in dieser Weise beschränkt ist, wird die folgende Theorie als auf das System nach der Erfindung anwendbar angegeben, worin eine Abtrennung des einen Enantiomers (beispielsweise des L-Enantiomers) und gleichzeitiger Racemisierung des anderen Enantiomers (z.B. des D-Enantiomers) erfolgt. Es wird ein System mit konstantem Zustand postuliert, worin die Auftrennungsgeschwindigkeit gleich der Racemisierungsgeschwindigkeit ist, so daß die

Auftrennungsgeschwindigkeit = k (c -C )

I* XJ Xj

- 6 509884/1136

2528832

ist, worin C_n die Konzentration des D-Eaaantiomers und C_ die Konzentration des (erwünschten) L-Enantiomers bedeutet 'WttA k die G-eschwindigkeitskonstante der Racemisierung ist, die wenigstens 0,01/rain entsprechend einer Halbwertöfceit (*\/*) < ^93 ^ffli» sein muß. Vorzugsweise liegt d®> Bereich vom k zwischen 0_f01/min bis ΙΟ/min., d.h. die feevorsKH^*« Balbwertzeit für den Racemislerungsanteil -*wr Re^tktio-a liegt bei 69 bis O_fO69 min.

Aus dies or Gleicliifiig ergibt sich, daß bei konstantem Zustand die Auftrenntaigsgeschwindigkeit proportional der

der Racemisierung und der Übervon D-gegenüber L- in der Lösung ist. Der Überschuß νου D- gegenüber L- in der Lösung sollte jedoch eine bestimmte Grenze nicht übersteigen, wie C_n^. 2C_T, da sonst eine Kristallisation der D-Art beginnt und das Auftreimungsve rf Ähren abgebrochen wird. Somit ist für ein Verfahren mit gleichzeitiger kombinierter Auftrennung und Racemisierung der Paramter mit vorrangiger Bedeutung die Gesefcwindigkeitskonstante der Racemisierung k .

Der W«t*t von k^, fcaacn nach zwei Methoden gesteigert werden. Erstens kaiüa er gesteigert werden, indem man die Reaktionstempe-rat^aar erhöht, £ta dLai allgemeinen «ich die Geschwindig-

bei 1Ö^ÖC 1^mg»eratursteigerung etwa l^tee @fe®ILgemaatg der Temperatur erhöht jedoch auch <JÜe 5>ö&l.i{aaäBeiLTt ^s&r auteutrennenden Verbindungsarten und ls&äm «weh uaerwän&chte Webenreaktionen verursachen,

Π " ⁷ "

Ein anderer Weg, die Geschwindigkeitskonstante k_r zu erhöhen, ist die Benutzung eines geeigneten Katalysators. Ein Katalysator, der sich als geeignet für den Racemisierungsanteil der kombinierten Auftrennung und Racemisierung des ACL-Komplexes erwies, ist eine starke Base (stärker als ACL selbst), die unter Bedingungen einer koordinativen Sättigung des Metallions verwendet wird. Eine solche Sättigung erhält man bei Verwendung von mehr als der stö chiometrischen Menge an ACL oder durch Verwendung eines anderen komplexbildenden Mittels. Dieses System steigert k um einen Faktor in der Größenordnung von 1000 und sogar mehr bei einer bestimmten Temperatur. Um eine vergleichbare Steigerung von k ohne Verwendung eines Katalysators zu bekommen, wäre es erforderlich, die Reaktionstemperatur um etwa 100 C bis zu einer Temperatur zu erhöhen, bei der es schwierig oder wenigstens wirtschaftlich und technisch nicht durchführbar wäre, die Auftrennung zu bewirken.

Es ist zu bestätigen, daß bei dem vorliegenden Verfahren das unerwünschte Enantiomer in Lösung (d.h. D-) schnell

so .

racemisiert wird, daß dessen Überschuß in Lösung in dem vorliegenden Verfahren automatisch kontrolliert wird. Es ist daher in diesem Verfahren möglich, die Lösung so zu konzentrieren, daß das Auskristallisieren des erwünschten Enantiomers fortgesetzt wird, ohne daß eine Ausfällung des (gelösten) unerwünschten Enantiomers induziert wird.

S09884/ 1136 " ⁸ "

Bei der Bewirkung der einstufigen Auftrennung und Racemisierung unter Verwendung eines Metallsalzkomplexes von D,L-ACL ist die Metallkomponente Nickel oder Kobalt oder ein Gemisch dieser Jonen im Wertigkeitszustand + 2. Das Molverhältnis von ACL zu Metallionen liegt im Bereich vom st ö.chiometrisehen Verhältnis von 3s1 bis 20:1, vorzugsweise von 3,5:1 bis 10:1.

Das spezielle Salz von Nickel oder Kobalt wird so ausgewählt, daß dies in einem geeigneten organischen Medium in solchem Umfang löslich ist, der erforderlich ist, um das erwünschte Molverhältnis von Ionen zu ACL zu bekommen· Es kann eine Vielzahl von Salzen von Nickel und Kobalt im Wertigkeitszustand + 2 verwendet werden, wie die Chloride und die anderen Halogenide, die Sulfate, Nitrate, Phosphate, Acetate, Benzoate und dergleichen. Die Chloridsalze sind bevorzugt.

Das ACL und das Metallion können für die Komplexbildung nach verschiedenen herkömmlichen Methoden in Kontakt miteinander gebracht werden, wie durch Auflösen des Salzes der oben definierten Metalle in einem ACL enthaltenden Medium, wie einer ACL-Schmelze oder vorzugsweise einer Lösung von ACL.

Um eine schnelle Racemisierung zu bewirken, ist die Anwesenheit einer starken Base erforderlich. Offensichtlich er-

- 9 609884/1136

leichtert die starke Base die Eliminierung des <X -Protons von komplexgebundenem ACL mit der daraus resultierenden Racemisierung. Es ist in dem Verfahren nach der vorliegenden Erfindung auch wichtig, daß das Metallion des Komplexes koordinativ gesättigt ist, d.h. die Koordinationskapazität der Komplexe muß bis zu dem Punkt abgesättigt sein, daß die starke Base nicht in großem Umfang mit dem Metallion eine Koordinationsbindung eingehen kann. In dem Ausmaß, in&em eine solche Koordinationsbindung mit der Base stattfindet, fungiert die starke Base nicht als Katalysator, und in gleichem Umfang fungiert das Metallsalz nicht als Komplexbildner für ACL. Die bevorzugte Methode zur Gewährleistung, daß das Ion koordinativ abgesättigt wird, ist jene, eine überschüssige Menge von wenigstens 0,5 Mol gegenüber den stö chiometrischen 3 Mol von ACL je Mol Metallion (d.h. ein Verhältnis von ACL:Metallionen von wenigstens 3»5 s1) zu verwenden. Weniger erwünscht kann das Molverhältnis von ACL : Metallionen bei 3:1 gehalten werden, und es kann ein anderes komplexbildendes Mittel zugegeben werden, wie Äthylendiamin, Natriumlysinat, 1,10-Phenantrolin, Ammoniak u.dgl.

Es ist jedes Lösungsmittel geeignet, das sowohl das Metallsalz als auch das ACL löst, ohne wesentlich mit einem derselben zu reagieren.

Geeignete Lösungsmittel für die Herstellung von ACL-Komplexlösungen für die Verwendung in dem vorliegenden Verfahren sind beispielsweise Alkohole, die mehr als 2 Vol.-% Wasser

609884/1136

- ιϋ -

2528392

bei 20°C lösen, wie beispielsweise solche Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Allylalkohol, Äthylenglycol, Diäthylenglycol, Glycerin und 2-Methoxyäthanol. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Isopropanol oder ein Gemisch derselben, und zwar mit einem Gehalt von weniger als etwa 5 VoI,-^ Wasser, besonders Äthanol, sowie auch wasserfreie Alkohole. Lösungsmittel, die mehr als etwa 5 Ί» Wasser enthalten, sollten vermieden werden, da eine Hydrolyse von ACL zu Lysin zu einem Verlust führen kann, es sei denn, daß Lysin gewonnen wird. Auch wird die Racemisierungsgeschwindigkeit etwas in Gegenwart von Wasser erniedrigt.

Starke Basen, die für die Verwendung nach der Erfindung geeignet sind, sind beispielsweise die Alkali- und Erdalkalisalze und Hydroxide derselben, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid u.dgl., Carbonate, wie Natriumcarbonat, Calciumcarbonat und dergleichen, Oxide, wie Calciumoxid, Magnesiumoxid und dergleichen, Amide, wie Natriumamid, Lithiumamid und dergleichen, Alkoholate, wie Natriumäthoxid, Kaliumäthoxid und dergleichen und quaternäre Ammoniumverbindungen, wie Tetrabutylammoniumhydroxid, Tetraisopropylammoniumhydroxid und dergleichen, sowie stark basische Anionenaustauscherharze, wie jene vom quaternären Ammoniumtyp.

Besonders gut geeignete Basen sind Hydroxide oder Alkoxide von Nickel und Kobalt, wobei die Metalle dieser Salze zur Komplexbildung in der Auftrennungs-Racemisierungsreaktion

- 11 -

S09884/1136

verwendet werden. Lösungen solcher Hydroxide oder Alkoxide können bequem hergestellt werden, indem man eine alkoholische oder wässrig-alkoholische Lösung, die ein Salz des Metalles enthält, mit einem stark basischen Ionenaustauscherharz vom quaternären Ammoniumtyp oder einem schwach basischen lonenaustauscherharz vom Tertiäramintyp behandelt. Die Menge der verwendeten Base ist nicht kritisch. Allgemein können 1 bis 100 Molprozent der Base verwendet werden, und vorzugsweise werden 5 i>±a 30 Molprozent verwendet, bezogen auf das Metallion.

Die Racemisierung nach der vorliegenden Erfindung kann bei irgendeiner Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und dem Punkt stattfinden, bei dem das Medium unter den herrschenden Druckbedingungen siedet. Allgemein ist die Racemisierungsgeschwindigkeit umso schneller, je höher die Temperatur ist. Die Reaktion wird vom Druck im wesentlichen nicht beeinflußt, und somit erfolgt die Reaktion bequemerweise bei Atmosphärendruck oder etwas darüber.

Eine Reaktionstemperatur bei oder nahe dem Sie depunkt des Mediums wird vorzugsweise bei kontinuierlichen Verfahren angewendet, da das Lösungsmittel dann leicht von dem Reaktionsgemisch abgedampft werden kann, während die kombinierte Auftrennungs-Racemisierungsreaktion voranschreitet. Wenn bevorzugte Lösungsmittel verwendet werden, liegt der erwünschte Temperaturbereich allgemein bei etwa 50°C bis zu etwa 120°C,

- 12 -

509884/1136

lind bevorzugt wird eine Temperatur angewendet, die im Bereich von 70 bis 95⁰C liegt.

Die Zeit, die für eine vollständige Racemisierung, d.h. für die Umwandlung von 100 $> D- oder L- OC -Amino- £ -caprolactatn in ein 5O/5O-D,L-racemisches Gemisch erforderlich ist, variiert, doch 1st diese Zelt vom Fachmann leicht bestimmbar und hängt von der Reaktionstemperatur und den Konzentrationen an ACL-Komplex, Koordinationemittel und Katalysator ab. Unter optimalen Bedingungen sind Perioden von 5 Minuten bis 1 Stunde für eine vollständige Racemisierung ausreichend.

Je konzentrierter die Ausgangslösung an ACL-Komplex ist, desto leichter verläuft die Kristallisierung. Um jedoch eine Kristallisierung des unerwünschten Enantiomere zu vermeiden, sind Lösungen mit einem Gehalt von 10 bis 60 Gew.-^ gelösten Komplexes am meisten geeignet für die Verwendung im vorliegenden Verfahren. Bs ist verständlich, daß die Anfangslösung, die mit den Keimkristallen in Kontakt gebracht wird, nicht genau ein 50/50-Gemisch von D- und L-Isomer sein muß·

Die zur Initiierung einer Kristallisation aus der Lösung verwendete Menge an Keimkristallen variiert stark, doch ist es gewöhnlich erwünscht, die Lösung mit wenigstens etwa 1,0 Gew.- # der Keimkristalle, bezogen auf das Gewicht des Gemisches, der in der Lösung vorhandenen Isomeren in Kontakt zu bringen.

- 13 -

509884/1136

Keimkristalle werden anfange durch Behandlung von optisch reinem L-ACL (oder D-ACL) mit dem geeigneten Metallsalz, wie beispielsweise in Lösung , hergestellt. Mit einem kontinuierlichen Verfahren zur Auftrennung und Racemisierung erhält man Keimkristalle, indem man das in dem Verfahren erhaltene kristalline Produkt insgesamt oder nur einen Anteil desselben einer Reinigung unterzieht.

Um das erwünschte Produkt in seiner nicht komplexgebundenen Form zu bekommen, können verschiedene herkömmliche Methoden angewendet werden. Bin Verfahren, das zweckmäßig verwendet wird, ist in der US-PS 3 824 231 beschrieben. Der Komplex, der auskristallisiert wurde, wird in Lösungsmittel, vorzugsweise einem C₁-C₂-AIkOhOl, aufgelöst oder suspendiert und mit irgendeiner starken Mineralsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoff säure unter nicht oxidierenden Bedingungen behandelt. Die Säure bewirkt eine Zersetzung des Komplexes und die gleichzeitige Ausfällung des erwünschten Xsomers, wie beispielsweise von L-ACL, als ein Salz. Das kristallisierte Salz liegt im wesentlichen optisch roin vor, d.h. es ist fast ausschließlich aus L-ACL-HydroChlorid zusammengesetzt. Die kleine Menge an D,L-ACL-Hydrochlorid, die auch während der Zersetzung gebildet wird, bleibt in Lösung.

L-ACL-Hydrochlorid kann nach bekannten Methoden hydrolysiert werden, die L-Lysinhydrochloridsalz ergeben.

509884/1 136

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterungaer Erfindung.

Eine Probe von 0,702 g (2,74 mMol) L-ACL, 1100 g (4,30 mMol) D, L-ACL, 3,10 ml (2,00 mMol) NiClgUnd 1,0 ml (0,3 mMol) Natriummethoxid in Äthanol wurde mit Äthanol auf 10,0 ml eingestellt. Das Molverhältnis von ACL zu NiCl₂ in dieser Lösung lag bei' 3,5. Um andere ACL/NiClg-Verhältnisse, wie sie in Tabelle J gezeigt sind, zu erhalten, wuden die Mengen an L-ACL und D, L-ACL entsprechend gesteigert. Proben von 2,0 ml jeder dieser Lösungen wurden dicht verschlossen und in ein Bad von 60°C (50° und 40°) gegeben. In untersihiedlichen Zeitintervallen wurden die Proben aus dem Bad genommen, um den Racemisierungsgrad von L-ACL zu bestimmen. Hierzu wurde jede Probe abgekühlt und mit 1n HCL auf 5»0 ml eingestellt.

Die Ergebnisse dieser Experimente, die in Tabelle I aufgeführt sind, zeigen, daß die Racemisierungsgeschwindigkeit mit steigender Temperatur und bis zu einem Punkt mit steigendem Verhältnis von ACLtNiCl₂ ansteigt. Die letztere Beziehung ist ein Anzeichen für die Wichtigkeit der Tatsache, daß man Ni⁺⁺ koordinativ absättigt. Es sei festgestellt, daß selbst bei Temperaturen so niedrig wie 40 C geeignete Reaktionsgeschwitidigkeiten erhalten werden, wenn man die Verhältnisse von ACLsNiCl₂, wie 5:1 und darüber verwendet.

109884/1136 ¹⁵ "

Molverhältnis von ACL/NiCl₂

TABELLE I

Lösungsmittel

ratur, Racemlsierunga-C geschwindigkeit

	t_l/2. Min.
60	70
60	43
60	26
60	22
50	34o
50	260
50	162
50	170
4o	1004 (zu langsam)
4o	770 "
1*0	583
40	6i4

Äthanol

Methanol

Methanol Methanol Methanol

(a) Die Konzentration von NiCl₉ ist 0,20m«

Bgisgiel_2_-_Racemieierungsgeschwlndigkeit

Eine Lösung wurde derart hergestellt, daß sie 3,84 g (30 ir.Mol) L-ACL, 1,48 g (10 mMol) NiCIg.H₃O und 0,081 g (1,5 mMol) NaOCH₃ in 50 ml Methnol enthielt. Anteile dieser Lösung von jeweils 2 ml wurden in Schraubdeckelflaschen gegeben. Eine abgemessene Menge an Komplexbildungsmittel wurde ebenfalls jeder Flasche zugesetzt· Sodann wurden die Flaschen in ein Bad

- 16 -

S09884M136

gegeben, das mit einem Thermostaten auf 70 C eingestellt war. Der Racemisierungsgrad wurde in verschiedenen Zeitintervallen gemessen, und die Halbwertzeit der Reaktion berechnet. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführt und zeigen, daß andere komplexbildende

werden
Mittel als ACL verwendet/können, um den (ACL) „ NiCl^-Komplex koordlnativ abzusättigen, was zu einer schnellen Racemisierung in Gegenwart einer starken Base führt. Wenn man nur das stö chiometrisehe Verhältnis von ACL:Ni-Ionen von 3:1 und kein komplexbildendes Mittel verwendet, kommt man zu einer viel langsameren Racemisierung.

TABELLE_-II
Racemisierung von (L-ACL)₃NiCl₂ in Methanol bei 70°C *^a'

Probe Nr. Komplexbildendes Mo^komplexbildendes *i/o» Min.

Mittel Mittel je Mol '

(L-ACL)₃ NiCl₂

1 keines — 433

2 ACL 1,0 20

3 NH₃ 2,1 58 h Äthylendiamin 1,0 9

5 Natriumlyeinat 1,0 11

6 1,10-Phenanthrolin 1,0 19

(a) In Gegenwart von 15 Mol-£ NaOCH₃.

- 17 -

9084/1136

Beispiel 3 - Racemisierungsgeschwindigkeit

(a) 20 ml einer Äthanollösung mit einem Gehalt von 8 mMol (D,L-ACL)oNiCl₂ und 8 mMol D,L-ACL wurde durch eine Ionenaustauschersäule mit einem stark basischen Ionenaustauscher vom quaternären Ammoniumhydroxidtyp (ANGA-542 ♦) innerhalb etwa einer Stunde geführt. Der Komplexlösung folgten 15 ml Äthanol und das kombinierte Eluiermittel, das in einem volumetrischen Kolben auf 50 ml gebracht wurde. Titration eines Anteils zeigte insgesamt 9,8 Milliäquivalente Cl", was angibt, daß 6,2 Milliäquivalente 0H~ oder OCJH ~ in die Komplexlösung eingearbeitet worden waren.

Eine Reaktionslösung wurde aus 0,518 g (2 nJMol) von 50$igem L-ACL,(88#ig optisch rein) in Äthanol, 1,13 g (4,4 mMol) 50#igem D,L-ACL in Äthanol und 2,48 ml, 0,645 m Lösung von NiCl^.HgO in Äthanol hergestellt. Diese Lösung wurde auf Rückflußbedingungen gebracht, und 2,5 ml der oben beschriebenen Lösung wurden zugesetzt. Die Endmengen waren somit folgende: ACL insgesamt 8 mMol, Ni⁺² -2 mMol, 0H~ (3 oder

+ 2 —

an Ni gebunden) 0,3 mMol und Cl" 3,7 mMjl in einem Gesamtvolumen von 6,7 ml. Die Kinetik der Racemisierung wurde bei Rückflußbedingungen bestimmt (80°c) und ergab k = 1,1 χ 10~"Vsek. oder t ,_£ = 10,5 Min.

Analyse des Reaktionsgemisches durch Dünnschichtchromafco« grafie (TLC) zeigte die Anwesenheit kleiner Mengen von Lysin-Nobenprodukt (etwa 1 Mol-%, bezogen auf ACL nach einer Std. Rückfluß). - 18 -

509884/1136

(b) Eine Probe von 10 ml einer Lösung von 0,90 m NiCl₂.H₂O in Äthanol wurde in ähnlicher Weise durch ein schwach basisches Ionenaustauscherharz (IR-45 der Rohm and Haas Company) geführt. Das Eluiermittel besaß einen pH-Wert von 5» 5 (gemessen mit einer Glaselektrode) in Äthanol. Der pH-Wert der unbehandelten NiClg-Lösung lag bei etwa 3,7. Ein Anteil von 1 ml des Eluiermittels mit einem Gehalt von 0,15 m-Atomen Ni wurde mit 78 mg (0,60 mjfol) L-ACL in 1 ml Methanol vermischt· Das Gemisch wurde in einer dicht verschlossenen Flasche 30 Minuten auf 8O⁰C erhitzt. Anschließende Bestimmung der optischen Aktivität in 1 η HCl zeigte, daß das Gemisch vollständig racemisiert war.

* von J.T. Baker Company.

Beispiel h

Ansatzweise gleichzeitige Auftrennung und Racemisierung

(a) Eine Probe von 0,556 g wasserfreiem NiCl (4,3 mMol) in 6,1 g Äthanol wurde auf Rückflußbedingungen erhitzt, dann wurden 2,05 g (16 m>S>l) festes D,L-ACL zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Std. auf Rückflußbedingungen erhitzt, um das Nickel aufzulösen. Die Lösung wurde filtriert, um 10 mg ungelöste Feststoffe zu entfernen. Eine Probe von 0,60 ml einer 0,99 m KOH in Äthanol wurd· zugesetzt, die Lösung wurde 10 Min. gerührt und dann fil-

509884/1136

triert, um KCl zu entfernen. Die Lösung wurde erneut erhitzt, und 3,2 ml Äthanol wurden herausdestilliert und hinterließen eine Lösung, die etwa 33 Gew.-# Komplex enthielt. Eine Probe von 200 mg (L-ACL) „NiCl«, (100 #ig optisch rein) wurde zugegeben, und der Kolben wurde 1,5 Std. auf 85 bis 90° unter gelegentlichem Rühren erhitzt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 60 C getrocknet. Ausbeutet 6k6 mg, Z^X-Td""²²» 3° (^{c β} **» 1n HCl), was eine 95#ige optische Reinheit zeigte.

Diese bedeutet 20 # Auftrennung bezüglich des verfügbaren Komplexes.

Die Mutterlaugen aus der Filtration wurden auf 25 ml mit 3 ml 6 η HCl und der restlichen 1n HCl verdünnt. Die beobachtete optische Drehung, <χ _{fe b} = +0,01° entspricht einem Überschuß von 10 mg (D-ACL)«, NiCl₂ in Lösung und bedeutet eine im wesentlichen vollständige Racemisierung. Die Analyse der Mutterlauge zeigte die Abwesenheit von Lysin.

(b) Wenn statt dessen eine Probe von 0,556 g NiCl₂.1/2 H₃O (h mMol) und sonst die gleichen Bedingungen wie beim Verfahren (a) dieses Beispiels 4 verwendet wurden, beobachtete man die gleichen Ergebnisse mit der Ausnahme, daß etwa 1,5 Mol-# Lysin, bezogen auf ACL, in der Mutterlauge festgestellt wurden.

- 20" -

509884/1136

von Ergtozungelösung^und_unter_Lösungsmittelentfernung

Eine Anfangsbeschickung Lösung wurde aus 15?2 ml (10,5 mMol) einer 0,69 m-Lösung von NlClg.HgO in Äthanol, 1,072 g (42 mMol) von 50^1gem D,L-ACL in Äthanol, 0,72 ml (1,58 mMol) von 2,19 ω NaOEt und 2,7 nil Äthanol zu einem Gesamtvolumen von 30 ml hergestellt.

Eine Ergänzungslösung wurde aus 16,8 ml ( 11 ,6 mMol) einer 0,69 m-Lösung von NiCIg.HgO, 9_f23 g (36 raMol) einer 50- #igen Lösung von D,L-ACL, 0,16 ml (0,35 mMol) von 2,19 mNaOEt und 3»2 ml Äthanol aus insgesamt einem Volumen von 30 ml hergestellt.

Die Ausgangelösung wurde in einen 50 ml Dreihals-Rundkolben mit einem mechanischen Rührer, einem Zugabetrichter und einem Destlllefcionsaufeatz gegeben. Der Kolben wurde in ein ölbad von 120°C eingetaucht, und 1,50 g (L-ACL)« NiClg-Keimkris teilen wurden zugesetzt. Die mit tiere Größe der Keimkristalle lag bei 3,6 /U. Die Ergänzungslösung wurde langsam dem Kolben mit der gleichen Geschwindigkeit zugesetzt, wie Äthanol herausdestilliert wurde. Dies erforderte 1,5 Std. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und die Kristalle wurden mit Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 75°C getrocknet. Ausbeute: 0,717 g (50 i> des verfügbaren Komplexes), Ζ^-7η"²²»¹ &» c » 4,

- 21 -

609884/1136

1n HCL) bzw. 9^ige optische Reinheit. Die mittlere Größe der Produktkristalle lag bei 5,3 /U. Die Mutterlauge wog 19,32 St von denen 6,2 g aus dem(A.CL)., NiCl₂-Komplex bestanden. Eine Probe von 1,0 g in 5 ml 1n HCL besaß ein {jOK^Jj. = +2,3°. Dies entspricht einer 7,4#igen optischen Reinheit an D-Isomer, bezogen auf das gesamte ACL in der Lösung. Kleine Mengen an Lysin waren auch in der Mutterlauge vorhanden.

(b) Das Experiment wurde unter Variieren der Zeit, des Verhältnisses von Lactam zu Nickel und der Größe der Keimkristalle wiederholt. Das Molverhältnis von ACLiNi lag bei 5:1, die Zeit lag bei 52 Minuten, und dLe in diesem Experiment verwendeten Keimkristalle besaßen eine durchschnittliche Größe von 6,8 /U. Die Ernte lag bei 92$iger optischer Reinheit und repräsentierte 35 $ des verfügbaren Komplexes. Die Mutterlauge hatte einen 7»2$igen Überschuß an D-ACL. In diesem Experiment waren auch kleine Mengen an Lysin in der Mutterlauge vorhanden.

Beispiel 6

Ansät zwei se_glelchzeiti§e__>Auftrennung_und Racemisierung von £ ACL^ ,,CoCl₂

Die Lösung wurde durch Rückflußkochen von 0,77 S (6 n?Mol) DL-ACL, 0,19 g (1,5 mMol) CoCl₂ und 0,016 g (0,23 mMol) NaOC₂H_ mit 25 ml wasserfreien Äthanols hergestellt.

- 22 -

50 9884/1136

Die Lösung wurde auf 40 C gekühlt, dann wurde eine Probe von 0,030 g (L-ACL)₃ CoCl₂, Z7*_7_D = -23,9° (e ■ 4,1 η HCl) zugesetzt, und man ließ das Gemisch 15 Std. bei 35 bis 40°C stehen. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und die Kristalle wurden mit Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet. Die Ausbeute an (L-ACL)^CoCl₂ betrug 0,212 g, CUJ-Q ⁼ -²²»9° (^c = *t¹ⁿ HCL), daher lag die optische Selektivität bei °6 $ und die Auftrennung bei 22 # bezüglich des gesamten (ACL)- ^CoC1o ^{in Lösun}g· ^Die Mutterlauge besaß ein {jkJj^ = 0°, was eine vollständige Racemisierung des D-ACL in der Lösung zeigt.

50 988 4/1136

Claims

Patentansprüche

Γ 1J Verfahren zur kombinierten gleichzeitigen Auftrennung und Racemisierung eines D, L- O< -Aminocaprolactamkomplexes eines Salzes von zweiwertigem Nickel oder Kobalt durch Bildung einer übersättigten Lösung des Komplexes, Behandlung der Lösung bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis 120 C mit Keimkristallen des erwünschten Isomers des Komplexes, Bildung weiterer Kristalle aus der Lösung und Entfernung von Kristallen des erwünschten Isomers des Komplexes aus der restlichen Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Verfahrensstufen mit einer Stufe kombiniert, in der man in der Lösung einen basischen Racemisierungskatalysator zusammen mit einem Überschuß an Aminocaprolactam oder eines anderen komplexbildenden Mittels über ein Molverhältnis von Aminocaprolactam zu Metallionen in der Lösung von 3t1 hinaus vorsieht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Aminocaprolactam in der Lösung in einem Molverhältnis zu darin gelösten Nickel- oder Kobaltionen im Bereich von 3»5*1 - 1Oi1 verwendet und so das Metallion des Komplexes koordinativ absättigt.

3» Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder Geraische derselben mit weniger als 5 Vol.-% Wasser verwendet.

509884/1136

- 2k -

h. Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Temperatur der Lösung von wenigstens 5° C verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komplex den Nickelchloridkomplex und als Racemisierungsldbalysator ein Hydroxid oder Alkoxid von Nickel verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Nickelhydroxid oder Nickelalkoxid verwendet, das durch Behandlung einer alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösung von Nickelchlorid mit einem basischen Ionenaustauscherharz vom quaternären Ammoniumtyp oder Tertiär amin typ erhalten wurde.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man während des Voran schrei tens der Auftrennungs-Racemisierungsreaktion Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch verdampft.

8· Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man kontinuierlich arbeitet.

509884/1136