DE2518888A1 - Verfahren zur herstellung von phosphathaeltigen, insbesondere vollbilanzierenden infusionsloesungen - Google Patents

Description

• Verfehren zur Herstellung von phosphathältigen, insbesondere vollbilanzierenden Infusionslösungen In der Infusionstherapic ist es in bestimmten Fällen, z.L.
• kalorische Versorgung, Proteinersatz, bei Behandlungen von Kindern, bei diabetischer Azidose oder in der Kaliumtherapie erwünscht, phosphathätige Infusionslösungen verabreichen zu können. Dieser Phosphatgehalt bringt jedoch Beschränkungen hinsichtlich anderer Bestandteile mit sich, da Phosphate in den für therapeutische Zwecke erwünrchten pH-Breichen mit Ionen von Ca oder Mg zu Niederschlags bildungen führen. -iese Schwierigkeit war bisher nur durch Einstellung eines sauren pH-Bereiches der Lösung zu vermeiden,der jedoch für die parenterale Verabreichung unerwünscht ist. In der Regel wird das Phosphat in Form von Kaliumphosphat eingesetzt. Solche Lösungen sind derart empfindlich, dap oft sogar schon das Ca++ aus dem Glas genügt, um Ausfällungen hervorzurufen.
• Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung einer phosphathältigen Infusionslösung, die erlaubt, den optimalen physiologischen pH-Wert einzuhalten und trotzdem jede Variationsmöglichkeit hinsichtlich weiterer Bestandteile zuläBt. Dies gelingt, venn man als Phosphatkomponente solche im menschlichen Organismus vorkommenden Phosphate einsetzt, die in Beziehungen zum tohlenhydratstoffwechsel des Körpers stehen. Da solchen Lösungen hinsichtlich zusätzlicher Bestandteile keine Einschränkungen auferlegt sind, ist es damit möglich, auf deren Basis auch voll bilanzierende Lösungen herzustellen, was ein besonderer Vorteil ist.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von phosphathältigen, inebesondere vollbilanzierenden Infusionslösungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß als Phosphatkomponente im menschlichen Organismus vorkommende or(T-nische Phosphate verwendet werden, die entweder Intermediärprodukte des menschlichen Kohlenhydratstoffoechsels sind oder mit diesen nahe verwandt sind.
• Solche Lösungen können auch Ca- und/oder Mg-Ionen enthalten, ohne daß störende Niederschlagsbildungen auftreten oder ein entsprechend niedriger pH-Wert eingestellt werden müßte.
• Insbesondere ist für jene Lösungen der physiologisch günstigste pH-Bereich von 5,5 - 8 vorgesehen.
• Unter den erfindungsgem§ß zu wählenden Phosphatkomponenten sind nicht nur die phosphathältigen Intermediärprodukte des Embden-MeyerhoP-Zyklus, sondern auch des Pentosephosphatzyklus, des Glucuronsäure-Xylulose-Zyklus und des Abbaues einzelner Monosaccharide, wie Galaktose und Fruktose, zu verstehen. Zusätzlich wären auch phosphathältige Intermediärprodukte, die mit dem Kohlenhydratstoffvechsel nahe vervandt sind, wie etwa das Glycerophosphat von Bedeutung. Im Einzelnen sind dies folgende: Glucose-1 -phosphat, Glucose-6-phosphat, Fructose-6-phosphat, Fructose-1-6-diphosphat, Glycerinaldehyd-3-phosphat, Dihydroxy-acetonphosphat, 1-3-Diphosphoglycerat, 3-Phosphoglycerat, 2-Phosphoglycerat, Phosphoenolpyruvat, Gluconolacton-6-phosphat, 6-Phosphogluconat, Ribulose-5-phosphat, Ribose-5-phosphat, Xylulose-5-phosphat, Sedoheptulose-7-phosphat, Erythrose-4-phosphat, 1 -Phosphoglucuronat, Galaktose-1 -phosphat, Fructose-7-phosphat, Glycerinphosphat.
• Alle diese Phosphate haben den Vorteil, daß sie nicht toxisch sind und vom Organismus abgebaut werden können sodaß eine optimale Einbeziehung in den Stoffwechsel gewährleistet ist.
• Phosphathältigen Infusionslösungen gemäß vorlingender Erfindung können auch Aminosäuren zugesetzt verden, ohne daß Fällungen oder pH-Werte im sauren Bereich, z.B. ein pH-Wert von 5, wie er bisher ueblich war, in rauf genommen werden müßten.
• Da früher Aminosäurelösungen mit dem physiologisch günstigsten pH-Wert von rund 7,4 mit Phosphatzusatz nicht herstellbar waren, mußte bei entsprechendem Bedarf mit zvei verschiedenen Infusionslösungen gearbeitet werden. Diese unangenehme Doppelverabreichung kann jetzt erspart werden.
• Ein besonderer Vorteil des Verfahrens der vorliegenden Erfindung liegt in der Herstellung von Infusionslösungen, die zur Therapie mittels forcierter Diurese dienen. Dabei müssen einem Patienten oft sogar mehr als 50 Liter einer elektrolythaltigen Lösung pro Tag zugeführt verden. Das ist nur dann möglich, wenn, wie im Falle der vorliegenden Erfindung, eine genaue einstellung des pH-Wertes auP einen physiologischen möglich ist, da sonst die Gefahr einer Störung des Säure-Basen-Status sehr groß ist.
• Nähere Einzelheiten über die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den nachfolgenden Beispielen zu entnehmen.
• Beispiel 1: Eine Infusionsiösung für die Therapie mittels forcierter Diurese folgender Zusammensetzung: Natriumchlorid 7,393 g Kaliumchlorid 0,894 g Calciumchlorid.2H2O 0,294 g Magnesiumchlorid.6H20 0,152 g Natriumacetat.3H20 0,680 g Glucose-2-phosphatdi-Natriumsalz.4H20 0,376 g Aqua ad infund.ad 1 Liter wird wie folgt hergestellt: Die Substanzen werden in der angegebenen Reihenfolge in etva der halben erforderlichen Menge Aqua ad infund. gelöst und nach erfolgter Auflösung wird mit Aqua ad infund. auf das Endvolumen aufgefüllt.
• Die Sterilfiltration und Sterilisation erfolgen in der für Infusionen üblichen Weise.
• Beispiel 2: Eine Aminosäureinfusion folgender Zusammensetzung L-Al anin 5,940 g L-Arginin 6,000 g L-Asparagin.HSO 2,273 g Mono-Kalium-L-aspartat.1/2H2O 4,505 g Magnesium-L-aspartat.2H2O 1,621 g L-Cystin 0,200 g L-Glutaminsäure 4.500 g Glycin 5,000 g L-Histidin.HCl.H20 4,050 g L-Isoleucin 4,300 g L-Leucin 6,900 g L-Lysin.HCl 6,250 g L-Hethionin 1,000 g L-Phenylalanin 2,800 g L-Prolin 6,300 g L-Serin 3,500 g L-Threonin 3,700 g L-Tryptophan 1,500 g L-Tyrosin 0,600 g N-Acetyl-L-tyrosin 2.900 g L-Valin 5,200 g Glucore-1 phosphat-di-Natriumsalz.4H2O 3,762 g Natriumhydroxid 1,400 g Sorbit 75,000 g qua ad infund. ad 1 Liter wird wie folgt hergestellt: In etwa 3/4 der erforderlichen Menge an heißem Aqua ad inPund.
• wird zunächst das Natriumhydroxid gelöst, darauf das Cystin gefolgt von Tyrosin. Es folgen dann die übrigen Aminosäuren bzw. deren Salze in beliebiger Reihenfolge. Erst dann wird das Glucose-1-phosphat und zuletzt der Sorbit gelöst. Nach dem Abkühlen wird mit Aqua ad infund. auf das Endvolumen aufgefüllt.
• Die Sterilfiltration erfolgt durch Membranfilterschichten, Druckgas ist Stickstoff Eine Stickstoffbegasung ist erfolderlich.
• Die Hitze-Sterilisation erfolgt in der für Infusionslösungen.
• üblichen Weise.

Claims (8)

1. Patent ansprüche:

   Verfahren zur Herstellung von phosphathältigen, insbesondere vollbilanzierenden InfusionslOsungen, dadurch gekennzeichnet, daß als Phosphatkomponente im menschlichen Organismus vorkommende organische Phosphatevervendet werden, die entweder Intermediärprodukte des menschlichen Kohlenhydratstoffwechsels oder mit diesen nahe verwandt sind.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß den phosphathältigen Infusionslösungen an beliebiger Stelle im Laufe der Herstellung Ca und/oder Mg-Ionen zugefügt werden.
3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Infusionslösungen auf einen pH-Wert von 5,5 bis 8 eingestellt werden.
4. 4. Verfahren nach den Ansprechen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Phosphat Glukosephosphate oder Fructosephosphate vervendet werden.
5. 5. Verfahren nach den AnsprUchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Phosphat Glyzerinphosphat verwendet wird.
6. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß den Infusionslösungen an beliebiger Stelle des Herstellungsverfahrens AminosAuren zugefügt werden.
7. 7. Phosphathältige, insbesondere vollbilanzierende Infusionslösungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Phosphatkomponente im menschlichen Organismus vorkommende Phosphate, die entveder Intermediärprodukte des menschlichen rohlenhydratstoffwechsels sind oder mit diesen nahe verwandt sind, enthalten.
8. 8. Infusionslösungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem Ca- und/oder Magnesiumionen enthalten und einen pH-Wert von 5,5 - 8 aufweisen.