DE2445615A1 - Verfahren zur herstellung von cephalosporin c - Google Patents

Verfahren zur herstellung von cephalosporin c

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DE2445615A1
DE2445615A1 DE19742445615 DE2445615A DE2445615A1 DE 2445615 A1 DE2445615 A1 DE 2445615A1 DE 19742445615 DE19742445615 DE 19742445615 DE 2445615 A DE2445615 A DE 2445615A DE 2445615 A1 DE2445615 A1 DE 2445615A1
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Germany
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cephalosporin
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cephalosporium
fungus
cpc
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Yukio Fujisawa
Toshihiko Kanzaki
Haruo Suide
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
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Description

PATENTANWÄLTE
DR.-ING. VON KREiSLER DR.-ING. SCHÖN WALD 2445615 DR.-ING. TH. MEYER DR.FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DiPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTING
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 24. Sept. Kl/Ax
Takeda Chemical Industries, Ltd.,
27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin C
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin C, wobei man einen Cephalosporin C bildenden und gegen Polyen-Anti"biotika resistenten Pilz der Gattung Chephalosporium in einem Nährmedium kultiviert, den Pilz hierbei eine erhöhte Menge Cephalosporin im Kulturmedium anhäufen läßt und das angehäufte Produkt daraus isoliert.
Cephalosporin C (nachstehend auch kurz als CPC "bezeichnet) ist als solches ein Antibiotikum (HoW.Florey, Ann. Int.Med. 43 (1955) 480) und auch wertvoll als Ausgangsmaterial für die Synthese von Antibiotika der Cephalosporingruppe (R.R. Chauvette und Mitarbeiter, J.Am.Chem<,Soc. 84 (1962) 3401). Cephalosporin C kann bekanntlich durch Kultivieren gewisser Mikroorganismen, z.B„ Cephalosporium acremonium, Cephalosporium polyaleurum, Emericellopsis glabra und Emericellopsis microspora, hergestellt werden. Die Verfahren, bei denen diese Mikroorganismen zu Hilfe genommen werden, haben jedoch den Nachteil, daß das Leistungsvermögen der Stämme zur Erzeugung von PCP so gering ist, daß die Kosten der Herstellung von CPC zwangsläufig erheblich sind.
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Von der Anmelderin durchgeführte Untersuchungen mit dem Ziel, ein Verfahren zu entwickeln, das die rentable Herstellung von CPO im industriellen Prozess ermöglicht, führten zu der Feststellung, daß unter CPC-Mldenden, gegen Polyen-Antibiotika resistenten Stämmen der Gattung Cephalosporium mit größerer Häufigkeit als unter anderen Typen von Mutanten ein Mutant zu finden ist, der CPC in überraschend hoher Konzentration von 9000 ug/ml, vorzugsweise 10000 yUg/ml und mehr anzuhäufen vermag. Auf diese Peststellung folgten weitere Untersuchungen, die in der vorliegenden Erfindung gipfelten. I
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß ein neues Ver- ; fahren zur Herstellung von CPC in erhöhten Mengen sowie ein Verfahren zur Selektion von Kleinpilzen, die CPC
in erhöhten Mengen anzuhäufen vermögen. j
Als Mikroorganismen werden für die Zwecke der Erfindung CPC-bildende, gegen Polyen-Antibiotika resistente Pilze der Gattung Cephalosporium verwendet, wobei Pilze, die zu den Spezies Cephalosporiura acremonium und Cephalosporium polyaleurum gehören, als bevorzugte Beispiele zu nennen sind. ι
Polyen-Antibiotika sind antibiotische Substanzen, die ein oder mehrere mehrgliedrige Lactone mit 4 bis 7 konjugierten Doppelbindungen in ihrem Molekül enthaltene Als typische Beispiele sind Kabicidin (japanische Patentschrift 247306), Nystatin (Proo.Soo.Exper.Biol. and Med. 76 (1951) 93) und Trycomycin (Antibiotiki 9 (1964) 291) zu nennen. Der Ausdruck "Polyen-Antibiotika-resistenter Pilz" im hier gebrauchten Sinne bezeichnet alle Pilze, die aus einem Ursprungsmikroorganismus (CPC-bildender Pilz der Gattung Cephalosporium) gewonnen worden sind, und deren Resistenz gegen Polyen-Antibiotika um wenigstens 20$ höher ist als die Resistenz des entsprechenden Ursprungsstamms, d.h. Mutanten, bei denen die hemmende Mindestkonzentration der Polyen-Antibiotika gegen diese
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Mutanten wenigstens etwa 120$ der hemmenden Mindestkonzentration gegen die Ursprungsmikroorganismen bei Anwendung der Agarverdünnungsmethode unter den folgenden Testbedingungen ist:
Grundmedium für den Test:
Pepton 1$, Fleischextrakt 0,5$, NaCl 0,25$, Agar 2,0$
(pH 7,0). ·
Kultivierung: 280C, 4 Tage.
Es wurde berichtet, daß die fungizide Wirkung von Polyen-Antibiotika darauf beruht, daß sie sich mit den Sterinen der Zellmembranen der Pilze verbinden (Annual Review of Pharmacology 10 (1970) 119). Es kann.daher damit gerechnet werden, daß ein Mikroorganismus, der gegen ein bestimmtes Polyen-Antibiotikum resistent ist, gleichzeitig auch gegen andere Polyen-Antibiotika residtent ist, d.h. wenn ein Stamm gegen irgendeines der Antibiotika der Polyengruppe resistent ist, ist er auch gegen andere Mitglieder der Polyengruppe resistent. :
Gegen Polyen-Antibiotika resistente Pilze können in üblicher Weise erzeugt werden. Beispielsweise wird bei einer der bisher bekannten Methoden der Mikroorganismus, dem Resistenz verliehen werden soll, auf einem flüssigen Medium oder Agarmedium kultiviert, das das jeweilige Antibiotikum in einer Konzentration enthält, die seiner hemmenden Mindestkonzentration nahekommt, worauf die Konzentration des Antibiotikums im Medium reihenweise erhöht wird, um den Mikroorganismus anzupassen oder zu adaptieren, bis der gewünschte resistente Pilz erhalten wird. Bei einer anderen Methode werden die Zellen des Mikroorganismus zunächst mit einem üblichen mutagenen Mittel, z.B. Ultraviolettstrahlung, Röntgenstrahlung oder N-Methyl^-N'-nitro-N-nitrosoguanidin behandelt und dann auf einem flüssigen Medium oder Agarmedium vermehrt, das das Polyen-Antibiotikum in einer über der hemmenden Mindestkonzentration liegenden Konzentration enthält,
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worauf das gebildete mikrobielle Wachstum als resistenter Pilz isoliert wird.
Diese Methoden können nicht nur wiederholer, sondern auch in Kombination mit anderen Methoden der Züchtung von Mikroorganismen durchgeführt werden.· In dieser Weise können weiter verbesserte Ergebnisse erhalten werden.
Als typische Beispiele von Polyen-Antibiotika-resistenten, CPC-bildenden Pilzen der Gattung Cephalosporium seien genannt: Cephalosporium acremonium K-121 (PERM-P Nr.2285, ATCC-2O427, IPO-9998),,ein von C.acremonium'ATCC-I4553 gewonnener Mutant; Cephalosporium acremonium N-75 ' (PERM-P Nr.2286, ATCC-20428, IPO-9997), ebenfalls ein : von C.acremonium ATCC-14553 gewonnener Mutant; Cephalosporium polyaleurum K-771> ein von C.polyaleurum. 199 (ATCC-2Q359) gewonnener Stamm,' und Cephalosporium polyaleurum N-717» ein von C.polyaleurum Y-505 (ATCC-20360) gewonnener Mutant. :
Die zur Kennzeichnung der vorstehenden Mikroorganismen verwendeten Zahlen hinter den Abkürzungen PERM-P, ATCC und IPO sind die Hinterlegungsnummern beim Research Institute of Fermentation of the Agency of Industrial Science and Technology (PERM), Chiba, Japan, bei der American Type Culture Collection (ATOC), Maryland, USA, .und beim Institute for Permentation, Osaka (IPO) Osaka, Japan.
Von den vorstehend genannten Mikroorganismen sind Cephalosporium acremonium K-121 und Cephalosporium acremonium N-75 sich'ähnlich und die geeignetsten Pilze für die Zwecke der Erfindung. Sie haben die folgenden mikrobiologischen Eigenschaften: ι
Kolonien kreisförmig, dicht, flockig, zuerst weiß, später ganz hell rosafarben] vegetative Hyphen hyalin, spärlich septiert, verzweigt. Konidiophoren erheben sich als Neben-
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zweige an Lufthyphen, aufrecht, einfach, nichtseptiert, 40 bis 60 χ 3 JU. Konidien zahlreich, elliptisch oder länglich, gerade oder gekrümmt, nahezu hyalin, 4 x 1 bis 4 x 1,5 JU.
Für das Verfahren gemäß der Erfindung sind die für die Kultivierung üblicher Stämme von Cephalosporium verwendeten Medien geeignet. Als Quellen von assimilierbarem Kohlenstoff eignen sich beispielsweise Kohlenhydrate, (z.B. Glucose, Saccharose, Stärke, lösliche Stärke und Endmelasse), η-Paraffine, Essigsäure, Methanol, Äthanol, Glycerin und Sorbit. Als verwertbare Stickstoffquellen eignen sich beispielsweise anorganische Stickstoffverbindungen (z.B. Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat, Ammoniumphosphat und Kaliumnitrat) und organische Stickstoffverbindungen (z.B. Harnstoff, Fleischextrakt, Pepton, Sojabohnenmehl, Baumwollsaatkuchen, Erdnußkuchen, Trockenhefe, Maisquellwasser, Hefeextrakt und Kasein). Als Metallsalze können gegebenenfalls Sulfate, Hydrochloride, Nitrate, Carbonate, Phosphate usw. von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Mangan, Zink, Eisen, Kupfer usw. zugesetzt werden. Ferner können, falls erforderlich, Aminosäuren (z.B. Methionin, Cystin, Cystein und Serin), Thiosulfate, Fettsäureester und Öle wie S.chmalzöl und Olivenöl zugesetzt werden. Hinsichtlich der Kultivierungsbedingungen ist es vorteilhaft, die Pilze in Submerskultur unter Belüftung zu züchten. Die Temperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 15 bis 37 C und zur Erzielung besserer Ergebnisse im Bereich von 18 bis 35'0C. Der pH-Wert kann im Bereich von 2 bis liegen und liegt vorzugsweise im Bereich von 4 bis 9, während die Kultivierungsdauer 48 bis 480 Stunden betragen kann und vorzugsweise 72 bis 360 Stunden beträgt.
Da das CPC vorwiegend im filtrierten Kulturmedium erscheint, ist es vorteilhaft, das Kulturmedium zur Entfernung der Zellen zu zentrifugieren oder zu filtrieren
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und das CPC aus dem Filtrat oder Überstand zu reinigen. Beispielsweise kann das gewünschte Ergebnis in vorteilhafter Weise mit Hilfe von Ionenaustauschharzen, Aktivkohle, nichtionischen Copolymerisaten, Gelfiltration usw, in geeigneter Kombination erreicht werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. Die quantitative Bestimmung von CPC'wurde nach einer enzymatischen Bestimmungsmethode unter Verwendung der Cephalosporinase von Aerobacter cloaceae IFO 12937 (hinterlegVbeim Institute for Fermentation, Osaka) vorgenommen. Während CPC ein Absorptionsmaximum bei 260 mxx hat, verschwindet· diese Absorption, wenn man Cephalosporinase darauf einwirken läßt. Das CPC wurde unter Ausnutzung dieses Unterschiedes" bestimmt.
In den folgenden Beispielen verhalten sich Gewichtsteile z.u Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Beispiel 1
500 Raumteile eines Impf mediums, das 3,0$ Saccharose, 1,5$ Fleischextrakt, 0,5$ Maisquellwasser und 0,15$ GaCO, enthält, werden in einen Fermenter mit einem Fassungsvermögen von 2000 Raumteilen gefüllt und nach Sterilisation mit Cephalosporium acremonium K-121 (FERM-P Nr.2285) geimpft. (Kabizidin hat gegen diesen Stamm eine hemmende Mindestkonzentration von 7,0 jug/ml und gegen den Ursprungsstamm eine hemmende Mindestkonzentration von 2,5^gAiI.) Der beimpfte Fermenter wird 3 Tage bei 280C bebrütet. Inzwischen werden in einen Fermentationstank aus nichtrostendem Stahl mii einem Fassungsvermögen von 50000 Raumteilen 30000 Raumteile eines Mediums gefüllt, das 6$ Saccharose, 5$ Glucose, 3$ Erdnußkuchen, 3$ Sojabohnenmehl, 1,0$ DL-Methionin und 0,15$ CaCO3 enthält. Das Medium wird in üblicher Weise sterilisiert und gekühlt. Dieses Fermentationsmedium wird aseptisch mit der in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Impfkultur
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beimpft und "bei- 280C unter Belüften und Rühren "bebrütet (30 Luft/Minute, Rührgeschwindigkeit 250 UpM). Nach einer Kultivierungszeit von 190 Stunden wird das Kulturmedium abgezogen und durch Filtration von Peststoffen befreit.
Das erhaltene FIItrat (26000 Raumteile) wird auf CPC-Gehalt analysiert. Eine CPC-Konzentration von 10100 ug/ml wird gefunden. ' ' \
Das CPC. wird durch fraktionierte Isolierung wie folgt gewonnen: Das Filtrat (26000 Raumteile) wird von oben nach unten durch eine Aktivkohlesäule (20000 Raumteile) geleitet, wodurch das CPC an der Kohle adsorbiert wird. Die Säule wird zuerst mit Wasser gut gewaschen und dann mit einer 5$igen wässrigen Butanollösung, die Ο,ΟΪη NaOH enthält, eluiert, wobei 33000 Raumteile CPC-Fraktionen erhalten werden. Diese Fraktionen werden zusammengegossen und eingeengt. . :
Das Konzentrat wird mit NaOHauf pH 7,0 neutralisiert. Anschließend wird dem Konzentrat Äthanol bis zu einer Konzentration von 70 YoI.-$ zugesetzt. Auf diese Weise, werden 182 Gew.-Teile rohe Kristalle von CPC-Natriumdihydrat erhalten. . ;
Beispiel 2
500 Raumteile eines Impfmediums, das 3,0$ Saccharose, 1,5$ Fleischextrakt,, 0,5$ Maisquellwasser und 0,15$ CaCO·* enthält, wird in einen Fermenter mit einem Fassungsvermögen von 2000 Raumteilen gefüllt und nach Sterilisation mit Cephalosporium acremonium N-75 (FERM-P Nr.2286) beimpft. (Die hemmende Mindestkonzentration von Nystatin für diesen Stamm beträgt 6,0 xjg/ml und für den Usp.rungsstamm 1,7 /Jg/ml.) Der beimpfte Kolben wird 3 Tage bei 28°C bebrütet.
Inzwischen werden in einen Fermenter aus nichtrostendem
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Stahl mit einem Passungsvermögen von 50000 Raumteilen 30000 Raumteile eines Fermentationsmediums gegeben, das 6$ Saccharose, 5$ Glucose, 3,0$ Erdnußkuchen, 3$ Sojabohnenmehl, 1,0$ DL-Methionin und 0,15$ CaCO, enthält. Das Medium wird in üblicher Weise sterilisiert und gekühlt. Dieses Fermentationsmedium wird aseptisch mit der in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Impfkultur beimpft und bei 280O unter Belüften und Rühren bebrütet (30000 Raumteile Luft/Min-ute, Rührgeschwindigkeit 250 UpM). Nach einer Kultivierungszeit von 190 Ständen wird das Kulturmedium abgezogen und durch Filtration von Feststoffen befreit. Das erhaltene Filtrat (26000 Raumteile) wird auf CPC analysiert. Eine CPC-Konzentration von 9500 Hg/ml wird gefunden. Anschließend wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 165 Gew.-Teile CPC-Natriumdihydrat erhalten werden.
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Claims (5)

Patentansprüche ;
1) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin C, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Cephalosporin C ■bildenden und gegen Polyen-Antibiotika resistenten Pilz der Gattung Cephalosporium in einem Nährmedium züchtet, das eine Quelle für assimilierbaren Kohlenstoff und eine verwertbare Stickstoffquelle enthält, den Pilz Cephalosporin C in erhöhter Menge im Medium anhäufen läßt und das hierbei angehäufte. Produkt vom Kulturmedium isoliert.
2) Verfahren nach Anspruch \, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Cephalosporin C bildenden und gegen Polyen-Antibiotika resistenten Pilz der Gattung Cepha-
• losporium acremonium verwendet.
3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Cephalosporium C bildenden und gegen Polyen-Antibiotika resistenten Pilz der Gattung Cephalosporium polyaleurum verwendet.
4) Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Cephalosporin C bildenden und gegen Polyen-Antibiotika resistenten Pilz Cephalosporium acremonium K-121 (I1ERM-P Nr. 2285, IFO-9998, AICC-20427) verwendet. '
5) Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Cephalosporin C bildenden und gegen Polyen-Antibiotika resistenten Pilz Cephalosporium acremonium N-75 (FERM-P Nro2286, IFO 9997, ATCC-20428) verwendet.
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