DE2444587A1 - Verfahren zur herstellung von 2,5disubstituierten benzamiden - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE DR.-ING. RICHARD GLAWE · DIPL-ING. KLAUS DELFS · DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL

Dipt -Chen. Dr. Ulrich Mer.gdehl MÜNCHEN HAMBURG MÖNCHEN

244A587

8 MÖNCHEN 26 POSTFACH 37 LIEBHERRSTR. 20 TEL. (089) 22 6548 TELEX 522505 spu

2 HAMBURG 53 WAITZSTR. 12 TEL. (040) 892255 TELEX 212921 spu

IHR ZEICHEN

BETRIFFT:

IHRE NACHRICHT VOM UNSER ZEICHEN

P 73«2/74 M/es

HAMBURG

SocieLe el »Etudes Scientiliques' et Industrielles de i ' iie-de-France, Ij Vm) Paris 1)ΕϋΕλ Ο/, 4b, l)d. de Latour-Mauuourg

Veri utireu zur lleratellung von 2,5-disubs tituierten Uenzamiden,

Die Ert luduuü; üetrilft ein Verfahren zur Herstellung von 2, i;-disut)stituierten lienzaraiden, iliren pharraazeutisen verLrusl ictien SaLzen mit Mineralsäuren und organischen Säuren sowie quartären Ammoniumsalzen. Diese Benzamide"ents prechen der folgenden aLliieiueinen Formel:

CONH(CHg)_nA

5098U/1208

SAD ORfQINAL

in dieser Formel können die abgekürzten Gruppen die folgenden UeüeuLungen aufweisen:

A kanu entweder eine Mono- oder Dial ky luuiino-Gruppe niedrigen Molekulargewichts sein, bei weicher die ALkyigruppen unter Bildung eines g'egebeneufal Ls ' Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden Ulrikes miteinander verknüpft sein können.

Wenn der Hing ein Stickstoffatom enthalt, kann dieses mit einer Aikylgruppe niedrigen Molekulargewichts verbunden sein. Die so gebildeten Ringe können /um üeispiel 'Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, imidazolidinyl-, Piperazino—, Morph.olino- oder Thiazolidinylres te sein.

Weiterhin kann A ein heterocyolischer Rest der Formel

sein, in der R eine Aikylgruppe niedrigen Molekulargewichts oder eine Alkenylgruppe, m eine ganze Zahl kleiner uis k, b eiae Alkyigruppe niedrigen Molekulargewichts oder eine Alkenylgruppe, η die Zahlen 1 oder 2 und χ eine Ammo-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkyl- oder

5098 H/1208 «, oma««

Alkenylgrunoe bedeuten können.

Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dali man eine 2,5-disubstituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel

(ü)

in der U und λ wie oben definiert sind,als Ausgangsprodukt verwendet und dieses mit einem Amin der allgemeinen Formel

iI₂N(CII₂)_nA (ill)

in der A die obige Bedeutung aufweist, in Gegenwart vuu rhospliorsuureanhydrid /u dem gewUnscnten Benzamid der Formel (l) umsetzt.

Die folgenden Herstellungsbeispiele dienen zur Erlüuterung der Erfindung und schränken den Gegenstand der Krlindun» nicht ein.

SAD ORIGINAL

5098U/1208

Heispiel 1

N-(l-Athyi~2-pyrrolidylraethyi)-2-methoxy-5-sui famidobenzamid

In einen 2r>0 ml Kolben mit Rührer und Terinometer gibt man b,9 g (o,O3 Mol) 2-Methoxy-5-suli■amidoben/oesaure utid 7,7 g(o,Ob Mol) N-Athyl-2-arainomethylpyrrol idm.

Man hält bei 100⁰C und fügt 6,5 g (0,0^ Mol) Phosphor-Säureanhydrid hinzu. Man fährt fort, milde zu erwärmen} wenn man eine Temperatur von etwa 110 C erreicht, steigert sich diese innerhalb weniger Sekunden auf 165°C. Man laut danach 20 Minuten bei 150⁰C rühren, kühlt auf 100⁰C und fügt 70 ml Wasser hinzu. Man erwärmt bis zum Siedepunkt, filtriert und macht das heiße Filtrat luit Ammoniak alkalisch, bis ein pil-Uert von 9 erreicht ist. Man lälit abkühlen, extrahiert die erhaltene Suspension 3 mal mit 200 ml Chloroform und trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat. Man filtriert, verdampft das Losungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um.

Man erliält / g (Ausbeute: üb '") N-(l~Athyl-2-pyrroiidyiiiietuyi )-2-inethoxy-juif amidobenzamid (schmelzpunkt 179⁰C).

•..5 5098U/-1208

lie LS₁Jiel II

^-(Diathyiaminoathyl )-2-methoxy-5-nie thy L sulfonyl benzamid

Lti einen 250 ml Kolben rait Uiihrer und Termometer gibt man υ,') <s (o,O3 Mol) 2-Methoxy-5-methyisuli'onyl benzoesäure und / g (ü,üb Mol) Ν,Ν-Diäthyläthylendiarain.

Man hält bei IDO⁰C und fügt υ,5 g (0,0^5 Mol) Phosphorsaureanhydrid hinzu. Nach einigen Minuten steigert sich die Temperatur auf 135 C. Mau setzt das Erwärmen fort und ialit 2») Minuten bei 150°U reagieren. Man kühlt anscalieüend auf 100 C, fügt dO ml Wasser hinzu und macht nacti vollständiger Auflösung mit 20 ml Natronlauge alkalisch. Man läßt erkalten, extrahiert 3 mal mit 50 ml Mcthyienciorid, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösun^s— mi L Lei im Vakuum. Der Rückstand wird in 20 ml Uasser und 2 ml Natronlauge aufgenommen. Man filtriert, wascht das Produkt mit Wasser und trocknet es im Trockenschrank bei 5u°C.

Man erhalt b,o μ, (Ausbeute: b7 %) N-(lHathylaminoäthyl )-U-iiietüoxy-o-metuylsulfonylbenzamid (Schmelzpunkt Ho⁰C).

Beispiel IU

\-(l-Athyl-2-pyrrolidylmethyι)-2-methoxy-5-äthylsulfonyl· 5098 U/1208 benzamid

ßAD ORfQfNAL

24U587

In einen 250 ml Kolben mit iiütirer und Tei'tnoraeter gibt man /,3 g (o,03 Mol) 2-Metnoxy-5-äthyisuiionylbeuzoesaure und 6,h g (ü,ü53 Mol) N-Atiiyi~2-aminomethyipyrrulidin.

Man erwärmt auf IuO⁰C und fügt b,3 g ((»,0Ί4 Mol) Phosphorsäureanhydrid hinzu. Die Reaktion ist sehr exotherm. Uas Erwärmen wird fortgesetzt und die Temperatur erreicht 160 C. Man läßt etwa 15 Minuten reagieren. Man liüiil t anschlieiiend auf 10Ü C, fügt 50 ml Wasser hinzu und macht mit Natronlauge alkalisch. Man lälic auf Hauiiiteiaperatur erkalten und extrauiert die wässrige Losung j Mai mit 50 ml Methylenehlorid. die organiscue !'hase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelost, und man azidifiziert mit alkoholischer Salzsäure. Man labt im Kühlschrank kristallisieren, filtriert, wascht das Produkt mit wenig Alkohol und trocknet es in Trocken— schrank bei 50 G.

Han erhält t>,l g (Ausbeute: 6<) "/o) N-(l-.itnyl-2-pyrroliilyl-· methyl )-2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzaiiiid (iJclitiie 1 /_M»unkt:

5098U/-1208

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1.) Verfahren zur Herstellung von 2,5-disübstituierten der allgemeinen Formel

   CONH(CHg)_n A

   ihren pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen mit Mineral sauren und organischen Säuren sowie quartaren Ammoniumsalzen, in der A eine Mono— oder DiaUiylatuinogruppe mit niedrigem Molekulargewieut ist, bei welcher die Alkylgruppen unter Bildung eines gegebenenfalls Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden Ringes untereinander verknüpft sein können, wobei im Falle eines ein Stickstoffatom aufweisenden Hinges dieses mit einer Alkylgruppe niedrigen Molekulargewichts verbunden sein kanu und die gebildeten Ringe z. H. Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Imidazolidiuyl-, Piperaziuo-, Marphoiino- oder Thiazolidirtylreste sein kennen, oder in der A eine heterocyclische Gruppe der Formel

   er-

   gAD ORIGINAL

   5098U/1208

   mm a Kann, iu der

   ιί eine /vinyl aruppe niedrigen Molekulargewichts (;der tune Alkenylgruppe und ni eine ganze Zahl kleiner als bedeuten, sowie B eine Alkylgruppe niedrigen Molekulurgev,· i on Is oder eineAlkenylgruppe,

   η die Zanlen 1 oder 2,

   und A eine Ammo-, Mono- oder Diaiky!amino-, Alkyl— oder Alkeuyigruppe sein Können, dadurch g e k e η η— ze i c U η e t, dalJ man eine 2,5-disubsti Luierte üen/oesiiure der allgemmen Formel

   iu der ti und λ wie oben definiert wird, mit einem Amin der allgemeinen Formel

   (ill)

   in der A die obige Bedeutung aulweist, in Gegenwart von IMuisjihorsüureanhydrid u.usetzt.

   -. Veriunren nach Anspruch 1 zur Herstellung von

   5098U/1208

   N-(l-Athyl-2-pyrrolidinylniethyl)-2-methoxy-5-suli'üniidobenzamid

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N'-( Diäthylaininoäthyl )-2-methoxy—5-roethyl sulfonyl benzamid

   h. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-(l-Athyl-2-pyrrolidlnylniethyl )-2-niethaxy-5-athy i — sulfonylbenzamid

   5098U/1208

   SAD ORIGINAL