DE2443539A1

DE2443539A1 - Neue ester der 5-n-butyl-pyridincarbonsaeure-(2), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2443539A1
Application number: DE2443539A
Authority: DE
Inventors: Karl Dr Med Credner; Berthold Geisel; Oskar Dr Rohte; Manfred Dipl Chem Dr Tauscher
Original assignee: WUELFING J A FA
Current assignee: WUELFING J A FA
Priority date: 1974-09-11
Filing date: 1974-09-11
Publication date: 1976-04-01
Also published as: DE2443539C3; JPS5139674A; FR2284326A1; US3995046A; NL7510068A; AR207991A1; BE833019A; HU171537B; SE7510079L; FI752123A; DE2443539B2; FR2284326B1; DD122526A5; GB1468116A

Description

"Neue Ester der ^-η-Butyl-pyridin-Cc_trl)cnsäuro-(2). Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"

5-n~Buty;i-pyridin.-carbonsäure-^), auch unter der Bezeichnung Fusarsäure bekannt, ist alκ Stoffweehseiprodukt von Mikroorganismen, insbesondere von vegetativen Keimen, bekannt. Es vmrde beschrieben, daß ^-n-Butyl-pyridin-carbonsäure-^) die "Dopamin-ßhydroxylase hemmt. Diese Eigenschaft ließ sie zur Behandlung der Hypertonie geeignet erscheinen. Es besteht jedoch ein Bedarf an Derivaten' der 5~n~Butyl-pyridin~carbcrisäure-(2), die durch bessere Llpoidlöslichkeit im Hinblick auf eine höhere Resorptionsquote eine stärkere biologische Aktivität entfalten.

Demgemäß betrifft die Erfindung neue Ester der 5~n~Butyl-pyridincarbonsäure~(2) der allgemeinen Formel I

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^BAD original

OCIl₃

Clio -ClL -ClL₁ -CIL

CO-CH-(ClI₂ J_n-OC-(

OCl L₅

in der R Wasserstoff oder die tfethylgruppc bedeutet und η für 1 bis 3 steht, und deren pharrnakologisch verträgliche Salze.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine deutliche, signifikante Wirkung bei der Behandlung von durch Drosselung der Nierenarterie (Goldblatt-Methode) ausgelöstem Hochdruck von Wlstar-Ratten aus.

Das erfindungsgernäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, daß man entweder

(a) Halogenalkyl~3,^5-trimethoxybenzoesäureester auf ein Alkali salz der 5-n~Butyl-pyridin-carbonsaure-(2) in polaren Lösungsmitteln bei erhöhten Temperaturen einwirken läßt oder

(b) Hydroxyalkyl-^^* 5-trimethoxybenzoesäureester in Gegenwart eines Kondensationsmittels auf 5-n-Butyl-pyridin-2~carbon~ säuce-chlorid einwirken läßt.

Die Umsetzung nach (a) wird vorzugsweise bei Temperaturen von 8o bis 120⁰C durchgeführt. Als Lösungsmittel eip^net sich insbesondere Dimethylformamid; zweckmäßig wird ein Chloralkyl-3*^i5-trimethoxybenzoesöureester als Ausgangsmaterial eingesetzt.

Die Erfindung betrifft außerdem Arzneipräparate, die mindestens eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten, gegebenen-

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BAD ORIGINAL

falls in Kombination mit pharmakologisch zulässigen Träger- und Hilfsstoffen.

DiG folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1

l-(5-n-Butyl-pyi-idyl-2-carboyloxy)-2-(3_J ^Jl-_J5-trirnethoxybenzoylo;-'.y)-äthan

5,^ g 5-n-Butyl-pyridin-carbonsäure~(2) werden in 30,0 ml 1 η ICOH gelöst und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 8,2-¹I g 2-Chloräthyl-3,4,5-trimethoxybenzoat 3 Stunden unter Rühren auf 100°C erwärmt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel jm Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Benzol aufgenommen und dreimal mit je 100 ml Na₂CO-,-Lösung ausgeschüttelt. Die über NapSOh getrocknete Benzolphase wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 11,4 g bräunliche Kristalle. Das aus Isopropanol umkristallisierte Produkt ist reinweiß und

hat einen Schmelzpunkt von 92°C.

IR (KBr) p : 2833, 1710, 1230 - 1240

Elementaranalyse: CHNO

ber. für Ο^Η^ΝΟγ {%) 63,44 6,52 3,36 26,83 gef. {%) 63,20 6,48 3,30 26,90

Beispiel 2

l-(5-n-Butyl-pyridyl-2-earboyloxy)-2-(3,4,5-trimethoxybensoyloxy)-äthan

5,7 g 5-n-Buty]-pyridin-carbonsäure-(2) werden mit 20 ml Benzol

R 0 9 ft 1 A / 1 1 1 0

und 20 ml Thionylchlorid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das in 25 ml Pyridin gelöste Säurechlorid wird unter Rühren innerhalb von 20 Minuten zu einer Mischung aus 8,15 B 3j^i5-Trimfcthoxybenzoesäure-ß--hydroxyäthylester und 50 ml Pyridin getropft. Nach Beendigung der Reaktion wird das Pyridin irn Vakuum abdestilliert.

Der Rückstand wird in 150 ml Benzol aufgenommen und dreimal mit je 50 rnl Natriurncarbonatlösung ausgeschüttelt. Die über Natriumsulfat getrocknete Benzolphase wird im Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 8,^i g eines rotbraunen Öls, das aus Alkohol kristallin erhalten wird.

Pp. 92°C; alle anderen Eigenschaften sind in Beispiel 1 beschrieben.

Beispiel 3

l-(5-n-Butyl-pyridyl-2-carboyloxy)-3-(3i^ji5-trimethoxybenzoyloxy)-propan

10,75 g 5-n-Butyl-pyridin-carbonsäure-(2), 60,0 ml 1 η KOH und 17>2 g j5-Chlorpropyl~3,4,5-trimethoxybenzoat v/erden, wie in Beispiel 1 beschrieben, in Dimethylformamid umgesetzt und danach entsprechend aufgearbeitet. Man erhält 2j5>6 g flüssige Rohbase, Durch Neutralisation der Rohbase in alkoholischer Lösung mit Naphthalin-disulfonsäure--(l,5) erhält man 22,4 g eines weißen Kristallisats mit einem Schmelzpunkt von 89⁰C.

IR (KBr)>^J : 1710, 1730, 1115

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Elementaranalyse: CH NO

ber. für C₂₅II₂₉NO₇ {%) 64,02 6,77 3,25 25,96

gef. {%) 64,14 6,63 3,29 25,50

Beispiel 4

propan

l6,0 g 5-n-Butyl~pyrldin-carbonsKure-(2), 90,0 ml 1 η KOH und 21,5 6 2-Chlorpropyl-3,4,i5-trirnethoxybenzoat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, in Dimethylformamid umgesetzt und danach entsprechend aufgearbeitet. Man erhält 19,7 g flüssige Rohba.se. Durch Neutralisation der Rohbase mit alkoholischer Naphthalin-disulfonsäure-(l,5) erhält man l8,2 g eines weißen Kristallisats mit einem Schmelzpunkt von 85 C.
IR (CHCl,) >> : 1105, 1120, 2830

Elernentaranalyse: C ber. für C₂₅H₂₉NO₇ {%) 64,02 gef. {%) ' 64,09

Beispiel 5

l-(5-n-Butyl-pyridyl-2-carboyloxy)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy). butan

17,9 g 5-n-Butyl-pyridin-carborisäure-(2), 100,0 ml 1 η KOH und 28,7 g n-Chlorbutyl-3,4,5-trimethoxybenzoat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, in Dimethylformamid umgesetzt und danach aufgearbeitet. Man erhält 38,1 g flüssige Rohbase. Durch Neutralisation der Rohbase mit alkoholischer Naphthalin-disu.lfonsäure-(l,5)

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H	77	3	N	0	96
6,	69	3	,25	25,	50
6,		,29	25,

erhält man 30,4 g eines weißen Kristallisats mit einem Schmelzpunkt von 163 C.

IR (CHCl,)

1700, 1715

Elernentaranalyso: C

ber. für C^!W₁NOγ {%) 64,70 gef. {%) 64,50

	H	3	N	25	O
7	,01	3	,14	25	,13
6	,90	,20	,10

Die günstigen pharrnakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen sind aus dem Ergebnis der nachstehend geschilderten Versuche ersichtlich.

Aus je 5 Versuchstieren bestehende Gruppen von Wistar-Ratten erhielten die Testsubstanz bzw. als Placebo NaCl in einer Menge von 30 mg/kg, p.o. bzw. 1 ml/kg p.o. (0,9 Prozent). Der Behandlungszeitraum erstreckte sich über mehr als 20 Tage. Es wurden die durchschnittlichen Blutdruckwerte bestimmt. Dabei war der Blutdruck bei der erfindungsgemäßen Verbindung l-(5-n-Butyl-pyri~ dyl--2~carboyloxy)-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)~äthan zu 10 Zeitpunkten signifikant niedriger als bei der Kontrollgruppe. Dagegen war die Blutdrucksenkung bei derjenigen Gruppe, die die Vergleichssubstanz 5-n-Butyl-pyridin~carbonsäure~(2) erhalten hatte, nur zu 6 Zeitpunkten signifikant erniedrigt.

Auch ein Vergleich der Molekulargewichte beweist, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine doppelt so hohe Aktivität wie die Vergleichssubstanz aufweist.

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Tn den nachstehenden Tabellen sind die Ergebnisse der Versuchsreihen zusammengestellt. Die Zeichnungen Pig. 1 bis 3 neben die Ergebnisse der Blutdruckmessungen graphisch wieder, woboi sich Fig. 1 auf die beiden Koritrollgruppen bezieht, während sich Fig„ auf die Vergleichssubstanz und Fig. 3 auf die erfindungr^gemüße Verbindung beziehen.

6 0 9 8 1 /. / 1 13 Π

Tabelle I Signifikante Wirkungen der 5-ft-Butyl-pyridin-carbonsäure-(2)

Versuchstag

Student"

T-Test

signifikant nach

1
3
3
7
8
11

T =

m _

T =

2,98 2,47 2,44 3,99 2,72 2,49

0,01<p<0,02 0,02<p<:0,05 0,02<p<0,05 0,001<p<0,002 0,01 < p<0,02 0,02< p<0,05

6 h

3 h

6 h

3 h

β h

Tabelle

Signifikante Wirkungen von l-(5-n-Butyl-pyridyl-2-carboyloxy)-2-(3i4,5-triniethoxybenzoyloxy)-äthan ■

Versuchstag	Student''	T-Test	<Ό,05	signifikant nach	h (Steigerung)
1	T = 2,54	0,02 <p	<0,02	3	h .
2	T = 2,70	0,01 4p	<0.02	3	h
4	T = 2,90	0,01 <p	<0,05	6	h
7	T = 2,27	0,02 < ρ	<0,01	3	h
8	T = 3,21	0,002<p	<0,02	6	h
9	T = 2,76	0,01 <p	,0001	6	h
9	T = 5,88	ρ <0	<0,05	3	h
15	T = 2,64	0,02 <p	<0,01	3	h
15	T = 3,33	0,002<p	<0,05	6	h
16	T = 2,25	0,02 <p	<0.02	6	h
17	T = 2,96	0,01 <p	6

+) Vgl. L. Sachs "Statistische Auswertungsmethoden", Springer-Verlag 1969

co cn co

Claims

- 9 -Patentansprüche

1, Ester der 5-n-Butyl-pyridin-carbonsäure-(2) der allgemeinen Formel I

CAj -Cu₇ -CU₂ -C-Il--

I / \ I

O R
-CO-Cn-(Hl₂) --OC-(( J V-OCTt₃

in der R'Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet und η für 1 bis 3 steht, und deren pharrnakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) Halogenalkyl-3,4,5-trimethoxybenzoesaureester auf ein Alkalisalz der 5-ⁿ-Butyl-pyridin-carbonsäure-(2) in polaren Lösungsmitteln vorzugsweise bei erhöhten Temperatui'en einwirken läßt oder

(b) Hydroxyalkyl-3,4,5--trimethoxybenzoesaureester in Gegenwart eines Kondensationsmittels auf 5-n-Butyl~pyridin~2~carbonsäure-chlorid einwirken läßt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung nach (a) in Dimethylformamid durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3* dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung nach (a) bei Temperaturen im Bereich von 80 b4.s 120°C durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 2 bis K, dadurch gekennzeichnet,

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daß man einen Chloralkyl-j!), ^,^-trirnethoxybenzoesäureester als Ausgangsmaterlal einsetzt.
6. Arzneipräparate, enthaltend mindestens eine Vorbindung nach Anspruch 1, Formel 1, als Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit Pharmakologien zulässigen Träger- und Hilfflstoffen.

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