-
Verfahren zur Herstellung von Estern des 7-ß-Oxyäthyltheophyllins
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Estern des 7-ß-Oxyäthyltheophyllins entsprechend
der allgemeinen Formel
Hierin bedeutet T einen Theophyllinrest, R, und R2, die gleich oder verschieden
sein können, ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest der allgemeinen Formel
C"H2n+i oder Rl und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring.
-
Es ist zwar grundsätzlich bekannt, daß am Purinkern ständige Oxyalkylgruppen
sich nach bekannten Methoden verestern lassen. Veresterungsprodukte des 7-ß-Oxyäthyltheophyllins
mit einem Bernsteinsäuremonoamidrest sind jedoch bisher nicht in der Literatur beschrieben
worden. Gewisse, den nach der Erfindung herzustellenden Verbindungen des Theophyllins
ähnliche Verbindungen sind zwar bekannt, werden aber von den erfindungsgemäßen Verbindungen
hinsichtlich ihrer Wirkung auf Atmungsrhythmus und -amplitude übertroffen. So ist
der Diäthylamidobernsteinsäureester des 7-ß-Oxyäthyltheophyllins dem Diäthylamid
der Theophyllin-7-essigsäure um 20 bis 25"/, überlegen.
-
Die erfindungsgemäßen Verfahren ermöglichen insbesondere die Herstellung
des Diäthylamidobernsteinsäureesters des 7-ß-Oxyäthyltheophyllins. Diese Verbindung
besitzt die physiologischen Eigenschaften des Theophyllins, nämlich kranzgefäßerweiternde
Wirkung und Steigerung der Diurese; aber ihre Bernsteinsäurekette verstärkt beträchtlich
die analeptischen oder atemfördernden Eigenschaften des Purinkerns. Andererseits
besitzt diese Verbindung gegenüber dem Theophyllin eine größere Wasserlöslichkeit,
was die Herstellung injizierbarer, neutraler und für den Organismus vollkommen verträglicher
Lösungen gestattet.
-
Ausgehend vom 7-ß-Oxyäthyltheophyllin der Formel T- (7)CH,-CH,-OH
(II) besteht das Verfahren im wesentlichen in dem Ersatz des Wasserstoffatoms der
Hydroxylgruppe durch einen Bernsteinsäuremonöämidrest der -Färriiel
worin Ri und R2 die obige Bedeutung haben.
-
Das Verfahren kann auf zwei verschiedenen Wegen durchgeführt werden,
je nach dem Ausgangsstoff, der mit dem 7-ß-Oxyäthyltheophyllin umgesetzt wird. Der
erste Weg besteht darin, daß in einem ersten Arbeitsgang das 7-ß-Oxyäthyltheophyllin
mit einem nicht amidierten Bernsteinsäurerest der allgemeinen Formel -OC-(CH2)2-COOH
(IV) umgesetzt wird. In einem zweiten Arbeitsgang amidiert man dann die freie Säuregruppe
des gebildeten Kondensationsproduktes, so daß die erfindungsgemäße Verbindung gemäß
der allgemeinen Formel (I) entsteht.
-
hach der zweiten Arbeitsweise setzt man dagegen das 7-ß-Oxyäthyltheophyllin
mit einem Derivat eines Bernsteinsäuremonoamids der allgemeinen Formel (V) um.
In diesem Fall bildet man also direkt die gewünschte Verbindung I.
-
Bei der praktischen Durchführung der einen oder anderen Arbeitsweise
sind, je nach dem verwendeten Reaktionsmittel, verschiedene Einzelheiten zu beobachten.
Im
erstgenannten Falle kann z. B. das Bernsteinsäurederiv at (IV) als Chlorid oder
Anhydrid der Säure oder auch als freie Säure selbst oder deren Metallsalze oder
Ester vorliegen.
-
Wenn es sich um das Säurechlorid oder -anhydrid handelt, ist es zweckmäßig,
die während der Reaktion entstehende Säure in üblicher Weise zu neutralisieren.
Zu diesem Zweck arbeitet man in Gegenwart eines Neutralisationsmittels, wie einer
organischen Base oder eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats.
-
Handelt es sich um die Säure selbst oder ihre Ester, so arbeitet man
zweckmäßig in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. Schwefelsäure oder
Chlorwasserstoff.
-
Handelt es sich dagegen um ein Metallsalz, so werden diese Maßnahmen
unnötig.
-
In jedem Falle muß die Reaktion in einem geeigneten, also gegenüber
den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff, wie
Benzol oder Toluol, oder einem Alkohol, wie Äthanol, durchgeführt werden.
-
Die erste Stufe beim ersten Reaktionsweg führt nach Reinigung, z.
B. durch Umkristallisieren, zu derZwischenverbindung der Formel T-(7)CH2-CH2-O-OC-(CH2)2-COOH
(VI) oder einem Salz oder Ester dieser Verbindung.
-
Von dieser Verbindung gelangt man im zweiten Arbeitsgang zur erfindungsgemäßen
Verbindung I durch Amidierung nach den allgemein bekannten Arbeitsweisen. Das gebräuchlichste
Verfahren besteht darin, daß man die Carbonsäure VI mit einem Amin der allgemeinen
Formel
worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, umsetzt. Wenn man anstatt von der freien
Säure VI von einem ihrer Ester ausgeht, ist das gleiche Verfahren anwendbar, wenn
nötig, unter Anwendung von Druck und bei geeigneter Temperatur.
-
Im Falle der zweiten Verfahrensweise sind ebenfalls entsprechend den
verwendeten Reaktionsmitteln gewisse Einzelheiten zu beachten. Diese Einzelheiten
gleichen den obengenannten :Wenn man ein Säurechlorid oder -anhydrid der Verbindung
V verwendet, arbeitet man zweckmäßig in Gegenwart eines Mittels, das die während
der Reaktion entstehende Säure neutralisiert. Man kann zu diesem Zweck eine tertiäre
Base oder ein Alkali-oder Erdalkalicarbonat verwenden.
-
Wenn man die freie Säure V selbst verwendet, arbeitet man zweckmäßig
in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels. Bei Verwendung eines Metallsalzes
von V sind keine anderen Maßnahmen als die Wahl des geeigneten Lösungsmittels erforderlich.
-
Bei der Durchführung des Verfahrens nach einer der beiden Ausführungsformen
verwendet man vorzugsweise annähernd äquimolare Mengen von 7-ß-Oxyäthyltheophyllin
und von Bernsteinsäure oder ihren Derivaten.
-
Im folgenden wird zur Erläuterung der Erfindung je ein Beispiel für
die Durchführung der beiden Ausführungsarten der Erfindung gegeben.
-
Beispiel 1 Zu einer Mischung aus 1 Mol 7-ß-Oxyäthyltheophyllin und
einer Suspension von 1 Mol Bernsteinsäureanhydrid in 500 ccm Benzol fügt man 50g
Pyridin hinzu und erhitzt die Mischung 2 Stunden auf 80°C. Dann treibt man das Lösungsmittel
ab. Durch Zusatz eines geeigneten Lösungsmittels und Ansäuern kristallisiert das
Succinat des 7-ß-Oxytheophyllins aus. Nach Absaugen kristallisiert man aus Alkohol
um.
-
Die so erhaltene Verbindung stellt ein weißes, bei 163°C schmelzendes
kristallisiertes Pulver dar, dem auf Grund der Elementaranalyse die Formel Theophyllin-CH2-CH2-O-CO-(CH2)2-COOH
zukommt.
-
1 Mol dieser Verbindung wird in 500 ccm Chloroform gelöst und mit
1,1 Mol Thionylchlorid versetzt. Man läßt einige Zeit stehen und erhitzt darauf
unter Rückflut bis zur völligen Lösung. Nach Einengen im Vakuum kristallisiert das
Säurechlorid aus.
-
Dieses Chlorid wird in 500 ccm Chloroform oder einem anderen geeigneten
Lösungsmittel aufgenommen und die Lösung, vorzugsweise bei Einhaltung einer Temperatur
unter 25°C, mit einem Überschuß von Diäthylamin versetzt. Hierbei fällt Diäthylaminhydrochlorid
aus. Nach einiger Zeit trennt man letzteres ab und engt im Vakuum ein. Bei Zusatz
einer Mischung von Äther und Essigsäureäthylester kristallisiert der Diäthylamidbernsteinsäureester
des 7-ß-Oxyäthyltheophyllins aus. Man saugt ab, wäscht und trocknet unterhalb 50°C,
gegebenenfalls im Vakuum.
-
Der so erhaltene Diäthylamidobernsteinsäureester des 7-ß-Oxyäthyltheophyllins
bildet ein weißes Kristallpulver, das in Wasser löslich ist und ungefähr bei 72
bis 74°C schmilzt.
-
Anstatt des Bernsteinsäureanhyd=ids kann man das Monochlorid der Bernsteinsäure
verwenden. Man kann auch das Pyridin durch Dimethylanilin oder irgendeine andere
tertiäre Base und das Benzol durch Chloroform oder Toluol ersetzen. Schließlich
kann auch das Bernsteinsäureesterchlorid des 7-ß-Oxyäthyltheophyllins mit Hilfe
eines anderen Chlorierungsmittels als Thionylchlorid, z. B. mit Phosphorpentachlorid,
erhalten werden. Im übrigen kann man an Stelle eines Chlorids auch ein Bromid verwenden.
Beispiel 2 Zu einer Mischung aus 1 Mol 7-ß-Oxyäthyltheophyllin und 200 g Pyridin
in 500 ccm Chloroform fügt man 1 Mol des Chlorids des Bernsteinsäuremonodiäthylamids
hinzu, erwärmt einige Zeit auf 60°C und verjagt das Lösungsmittel im Vakuum. Den
Rückstand nimmt man in einem geeigneten Lösungsmittel auf und neutralisiert mit
konzentrierter Schwefelsäure, wobei derDiäthylamidobernsteinsäureester des 7-ß-Oxyäthyltheophyllins
auskristallisiert. Man saugt ab, wäscht und trocknet, wie oben angegeben. Das auf
diese Weise erhaltene Produkt hat dieselben Eigenschaften wie das nach Beispiel
1.
-
Auch dieses Beispiel kann auf verschiedene Art hinsichtlich der Wahl
des Lösungsmittels ausgeführt werden. Man kann auch das Chlorid des Bernsteinsäurediäthylamids
durch ein anderes Halogenid, wie das Bromid, ersetzen.