DE2428641C2 - 5"-Amino-4',5"-didesoxy-ambutyrosin A, dessen Hydrate und Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents
5"-Amino-4',5"-didesoxy-ambutyrosin A, dessen Hydrate und Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische MittelInfo
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- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/228—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to adjacent ring-carbon atoms of the cyclohexane rings
- C07H15/23—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to adjacent ring-carbon atoms of the cyclohexane rings with only two saccharide radicals in the molecule, e.g. ambutyrosin, butyrosin, xylostatin, ribostamycin
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Description
H2N-H2C
NH-C-CH-CH2-CH2-NH2
O OH
OH
dessen Hydrate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten. Das erfindungsgemäße Ambutyrosin A
ist ein halbsynthetisches Derivat des 4-Desoxyambutyrosins A der Formel I
HO-H2C
NH-C-CH-CH2-CH2-NH2
O OH
OH
Bei der Erfindung bedeutet der Begriff »nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Additionssalz« ein
Mono-, Di-, Tri-, Tetra- oder Pentasalz, das durch Umsetzung von 1 Mol der Verbindung V mit 1 bis 5 Mol
einer nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säure gebildet wird. Zu diesen Säuren gehören
Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure,
Ascorbinsäure, Apfelsäure und Zitronensäure und alle anderen Säuren, die allgemein zur
Herstellung von Salzen Aminogruppen-enthaltender Wirkstoffe verwendet werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in einer für den Ersatz von OH durch NH2
bei Aminoglykosiden üblichen Weise und ist dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinanderfolgenden
Stufen jeweils in an sich bekannter Weise
A) 4'-Desoxyambutyrosin A mit Benzyloxycarbonylchlorid in einem polaren Lösungsmittel in einem
Verhältnis von mindestens 4 Mol Benzoyloxycarbonylchlorid pro Mol 4'-Desoxyambutyrosin A zu
der Verbindung der Formel Il acyliert,
B) Verbindung II mit Tosylchlorid in einem Verhältnis von mindestens einem Mol Tosylchlorid pro Mol
Verbindung Il in Gegenwart einer überschüssigen Menge einer organischen Base in einem inerten
Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr -10°C bis ungefähr 15°C zu der Verbindung der
Forme!!!! umsetzt,
C) Verbindung III mit einem großen Überschuß eines Alkalimetallazids in einem wäßrigen organischen
Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur mindestens 4 Stunden zu der Verbindung der Formel IV
umsetzt und
D) Verbindung IV in Gegenwart eines metallischen Hydrierkatalysators in einem Lösungsmittelsystem,
bestehend aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel hydriert und gegebenenfalls
die so erhaltene Verbindung in ein Hydrat oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches
Säureadditionssalz überführt.
Das folgende beispielhafte Reaktionsschema dient zur Hrläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
1) 4'-Desoxyambutyrosin A (I) O
Benzyloxycarbonylchlorid
HO
CH,- CH,- O — C — NH
HO-H2C
NH-C-O-CH7-CH
NH-C-O-CH2-C6H5
NH-C-CH-CH2
OH CH2
O
OH CH2
O
Il
C6H5-CH2-O-C-NH
2) Verbindung II O
CH2NH-C-O-CH2-C6H5
O
10
HO
C6H5-CH2-O-C-NH
NH-C-O-CH2-C6H5
-SO2-O-H2C
NH-C —CH-CH,-CH
OH
3) Verbindung III O
HO
C6H5-CH2-O-C-NH
CH2-NH-C-O-CH2-C6H
N3-H2C
OH
NH-C-O-CH2-C6H5
N .... I
NH — c— C H— (JH2—CH2
OH
OH
NH C = O
C6H5— CH2
C6H5— CH2
(IV)
4) Verbindung IV
H2Pd
Verbindung V
Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß bei Stufe A des obigen Verfahrens zur Acylierung von 4-Desoxyambutyrosins
A auch andere Mittel, die zu labilen bei der Synthese von Peptiden allgemein gebräuchlichen
Aminblockierungsgruppen führen, verwendet werden können. Beispiele solcher labiler Blockierungsgruppen
und deren Entfernung können dem Übersichtartikel von A. Kapoor, J. Pharm. Sciences 59, Seiten 1-27 (1970)
entnommen werden. Vorzugsweise verwendet man ein aminoblockierendes Acylierungsmittel, das durch Hydiierung
abgespalten werden kann, wie Benzyloxycarbonylchlorid oder ein funktionelles Äquivalent davon, in
einem Verhältnis von mindestens 4 Mol, jedoch bevorzugt 4-4,5MoI Acylierungsmittel pro Mol
4-Desoxyambutyrosin A. Geeignete polare Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetartiid,
Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan,
Methanol, Äthanol, Wasser, Aceton, Pyridin, N-(niedrig)-alkylpiperidin oder deren Mischungen. Vorzugsweise
erfolgt die Acylierung jedoch in 20%igem wäßrigem Aceton bei einer Temperatur von ungefähr 10°C bis
ungefähr 50°C, vorzugsweise bei ungefähr 25°C.
Zur Acylierung der Verbindung II in Stufe B sind auch
andere Sulfonylhalogenide, wie Niedrigalkyl- oder Arylsulfonylhalogenide geeignet. Vorzugsweise verwendet
man 1,0 bis 1,2 Mol Sulfonylhalogenid pro Mol Verbindung II und acyliert bei einer Temperatur von
00C bis 10cC. Geeignete organische Basen sind
beispielsweise tertiäre Amine wie Triäthylamin und Pyridin. Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Benzol.
Toluol, Dimethylformamid und Aceton.
Als Alkalimetallazid in Stufe C kann man beispielsweise
Natrium- oder Kaliumazid in organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Dimethylformamid und
Dimethylacetamid, die 5 bis 10% Wasser enthalten,
verwenden. Die bevorzugte Reaktionstemperatur beträgt ungefähr 80 bis 120° C.
Geeignete metallische Hydrierkataiysatoren zur Hydrierung der Verbindung IV in Stufe C sind
beispielsweise Palladium, Platin, Raney-Nickel, Rhodium Ruthenium und Nickel, vorzugsweise jedoch
Palladium auf Aktivkohle. Geeignete mit Wasser mischbare Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran,
Äthylenglycoldimethyläther und Propylenglycoldimethyläther. Vorzugsweise erfolgt die Hydrierung jedoch
in einer 1 :1 Wasser — Äthanol — Mischung.
Der im vorliegenden gebrauchte Begriff »(niedrig)«, beispielsweise bei »(niedrig)«-Alkyl, bedeutet eine
gesättigte, gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl und
Isopropyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvoll als antibakterielles Mittel, Beifuttermittel bei Tierfutter,
therapeutisches Mittel bei Geflügel und Tieren, sowie dem Menschen und insbesondere bei der Behandlung
infektiöser Erkrankungen, die durch gram-positive und gram-negative Bakterien verursacht sind.
ίο Bei oraler Verabreichung ist d>e neue erfindungsgemäße
Verbindung brauchbar als Zusatzbehandlung zur präoperativen Sterilisation des Darms. Sowohl die
aerobe als auch die anaerobe Flora, die gegenüber diesen Arzneimitteln empfindlich sind, werden im
Dickdarm verhindert. In Verbindung mit geeigneten mechanischen Reinigungsoperationen sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen brauchbar bei der Vorbereitung von Dickdarmoperationen.
Das durch die vorliegende Erfindung geschaffene neue Medikament kann als pharmazeutisches Mittel
formuliert werden, das außer dem aktiven Bestandteil einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel
enthält. Die Verbindung kann sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden. Die
pharmazeutische Präparation kann in fester Form vorliegen, wie Kapseln, Tabletten oder Dragees, oder in
flüssiger Form, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Bei der Behandlung bakterieller Infektionen
beim Menschen kann die erfindungsgemäße Verbindung parenteral in einer wirksamen Menge von
ungefähr 250 mg bis ungefähr 3000 mg/Tag in aufgeteilten Dosen drei- oder viermal täglich verabreicht
werden. Im allgemeinen ist die Verbindung wirksam, wenn sie in einer Dosierung von ungefähr 5.0 bis
7,5 mg/kg Körpergewicht alle 12 Std. verabreicht wird.
So wird sie beim Menschen in Dosierungseinheiten verabreicht, die beispielsweise 125, 250 oder 500 mg
aktiven Bestandteil mit geeigneten physiologisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten.
Tabelle I zeigt die vergleichenden in vitro antimikrobiellen Aktivitäten der Verbindung V im Vergleich mit
4'-Desoxy ambutyrosin A (I) gegen eine Vielzahl gram-positiver und gram-negativer Bakterien.
Die MlCs (minimale Hemmkonzentrationen) werden durch die Steers Agar-Verdünnungsmethode auf Nähragarmedium
erhalten und sind in y-ml angegeben.
| Tabelle I | Organismus | D-15 | A9923 | Minimale | 1,6 | Hemmkonzentration | 1,6 | MIC-Ver- |
| BBRl-Code | A9930 | 6,3 | 6,3 | hältr.is | ||||
| H9D-113 | (MIC) | 0,2 | (v/ml) | 0,2 | I/V | |||
| H9D-113 | A15150 | V | 12,5 | I | 25 | |||
| P. aeruginosa | A15194 | 6,3 | 6,3 | 1 | ||||
| Pa-I | P. aeruginosa | A9843 | 3,1 | 3,1 | 1 | |||
| Pa-2 | P. aeruginosa | 6,3 | 6,3 | 1 | ||||
| Pa-3 | P. aeruginosa | YaIe | A20479 | 6,3 | 6,3 | 2 | ||
| Pa-4 | P. aeruginosa | 'K.3 | 6.3 | 1 | ||||
| Pa-5 | P. aeruginosa | 1 | ||||||
| Pa-6 | P. aeruginosa | 1 | ||||||
| Pa-7 | P. aeruginosa | 1 | ||||||
| Pa-9 | P. aeruginosa | 1 | ||||||
| Pa-10 | ||||||||
14
Fortsetzung
| BBRI-Codc | Organismus | #130 | A20616 | Minimale | Hemm konzentration | 6,3 | MIC-Ver- |
| H6D-114 | A20653 | 100 | hältnis | ||||
| A9843-A | (MlC) | (v/ml) | 12,5 | I/V | |||
| A20717 | V | 1 | 3,1 | ||||
| Pa-Il | P. aeruginosa | A2O178 | 12,5 | 1,6 | 1/2 | ||
| Pa-12 | P. aeruginosa | 25 | 3,1 | 4 | |||
| Pa-13 | P. aeruginosa | A20229 | 6,3 | 0,8 | 2 | ||
| Pa-15 | P. aeruginosa | A20325 | 6,3 | 3,1 | 1/2 | ||
| Pa-16 | P. aeruginosa | A20601 | 3,1 | 6,3 | 1/2 | ||
| Pa-17 | P. aeruginosa | 3,1 | 1 | ||||
| Pa-19 | P. aeruginosa | 1,6 | Hemmkonzentration | 1/2 | |||
| Pa-20 | P. aeruginosa | 3,1 | 1 | ||||
| Pa-21 | P. aeruginosa | 6,3 | (v/ml) | 1 | |||
| Tabelle III | (Fortsetzung): | I | |||||
| BBRl-Code | Organismus | Minimale | MlC-Ver- | ||||
| hältnis | |||||||
| (MIC) | I/V | ||||||
| V | |||||||
Pa-23 P. aeruginosa A20741
Pa-24 P. aeruginosa A20896
Pa-25 P. aeruginosa A20897
Pa-26 P. aeruginosa Ps 32
Pl-I P. Multophilia A20620
Pe-I P. melanogenum A20817
Px-I Pseudomonas sp. A20355
Px-2 Pseudomonas sp. A2O358
Px-3 Pseudomonas sp. A20368
Px-4 Pseudomonas sp. A20598
Px-5 Pseudomonas sp. A206O0
Px-6 Pseudomonas sp. A20603
Px-7 Pseudomonas sp. A20618
Px-8 Pseudomonas sp. A20594
Px-9 Pseudomonas sp. A20595
Px-IO Pseudomonas sp. A20621
Ec-I E. coli NIHJ
Ec-3 E. coli Juhl A15119
Ec-5 E. coli ML-1630 A20363
Ec-7 E. coli A20365
Ec-8 E. coli K-12 A9632
Ec-9 E. coli NR79AV677 A20664
Ec-10 E. coli JR35/C600 A20665
Ec-52 E. coli W677 A20684
Ec-53 E. coli JR66/W677 A20683
Ec-58 E. coli A9675
Ec-59 E. coli A20766
Ec-60 E. coli A20898
Ec-62 E. coli A20895
El-3 E. Cloacae A20364
El-4 E. Cloacae A20650
25
12,5
50
6,3
1,6
0,8
0,8
3,1
6,3
12,5
3,1
6,3
>100
6,3
12,5
6,3
12,5
>100
0,8
0,8
0.8
0,2
0,8
1,6
0,4
1,6
1,6
0,4
0,8
6,3
0,4
0,8
3.1
0,8
0,8
0.8
0,2
0,8
1,6
0,4
1,6
1,6
0,4
0,8
6,3
0,4
0,8
3.1
12,5
12,5
50
6,3
0,8
0,8
0,4
1,6
12,5
12,5
3,1
6,3
>100 6,3 12,5 >100 0,8 0,8 0.8 0,1 0,4 0,8 0,2 0,4 0,8 0,4 0,8
3,1 0,4 0,4 1.6
Fortsetzung
BBRI-Code Organismus
Minimale Hemmkonzentration
M JC-Verhältnis
| (MIC) | 0,2 | Beis | (v/ml) | 0,2 | I/V |
| V | 0,8 | 1 | 0,8 | ||
| 0,8 | 0,8 | 1 | |||
| 0,4 | 0,2 | 1 | |||
| 1,6 | 0,8 | 1 | |||
| 0,8 | 0,4 | 1/2 | |||
| 6,3 | 25 | 1/2 | |||
| 0,2 | 0,2 | 1/2 | |||
| 0,8 | 0,8 | 4 | |||
| 0,4 | 0,8 | 1 | |||
| 0,4 | 0,4 | 1 | |||
| 0,4 | 0,8 | 7. | |||
| 0,8 | 1,6 | 1 | |||
| <0 35 | <0,05 | 2 | |||
| 0,4 | 0,2 | 2 | |||
| >100 | >100 | - | |||
| >100 | >100 | 1/2 | |||
| 0,2 | 0,2 | - | |||
| piel 1 | - | ||||
| 1 | |||||
| Kp-I | K. Pneumoniae | D-Il | A20680 |
| Kp-8 | K. Pneumoniae | Typ 22 | A20019 |
| Sm-I | S. Marcescens | A0436 | |
| Py-I | P. vulgaris | A9553 | |
| Pg-I | P. morganii | A9554 | |
| Pm-I | P. mirabilis | A20894 | |
| Py-I | Providencia | ||
| Sa-2 | S. aureus | Smith | |
| Sa^t | S. aureus | 209P | A20239 |
| Sa-IO | S. aureus | A15039 | |
| Sa-47 | S. aureus | A20240 | |
| Sa-48 | S. aureus | A20240 | |
| Sa-49 | S. aureus | ||
| Bs-I | B. subtilis | PCI 219 | |
| M6-1 | Mycobacterium | 607 | |
| M6-2 | Mycobacterium | 607(KM-R) | |
| M6-3 | Mycobacterium | 607(KM, SM-R) | |
| Mp-I | Mycobacterium | phlei | |
Tabelle Hl zeigt die MIC-Werte von V gegen 67 Stämme von Testorganismen einschließlich 34 Pseudomonas-Stämmen.
Die letzte Spalte der Tabelle III zeigt die MIC-Verhältnisse von V zu I an.
Verbindung V ist so wirksam wie I gegenüber den meisten Testorganismen (die MIC-Verhältnisse sind
1/2 — 2), besitzt jedoch unerwartet überlegene Inhibierungswirkungen gegen PS. aeruginosa A 20 653, das
gegenüber V eine bescheidene Resistenz aufweist (MlC 25 y/ml) und gegenüber I sehr resistent ist (>
100 y/ml) und ebenso gegenüber Providencia sp. A 20 894, das
viermal empfindlicher gegenüber V (6,3y/ml) ist als gegenüber I (25 y/ml).
Beispiele Herstellung von 4'-Desoxyambutyrosin A
Der antibiotische Komplex Bu-1975, der aus 4'-Desoxyambutyrosin
A und B besteht, wird aus Bacillus circulans subsp. n. croceus, Bacillus circulans subsp. n.
proteophilus oder Bacillus circulans subsp. n. biotinicus fermentiert.
Die Herstellung des antibiotischen Komplexes und die Isolierung und Reinigung von 4'-Desoxy-ambutyrosin
A sind in der DE-OS 23 46 243 beschrieben.
Eine Kultur von jedem zur Herstellung des Komplexes Bu-1975 verwendeten Organismus wurde in
der American Type culture Collection, 12 301 Parklawn
Drive, Rockville, Maryland 20 852, hinterlegt und mit den folgenden Namen und Katalognummern versehen.
Bacillus circulans subsp. n. croceus (Stamm Nr. C 308-B4)A.T.C.C21 820.
Bacillus circulans subsp. n. proteophilus (Stamm Nr.
C436-B1)A.T.C.C21 821.
Bacillus circulans subsp. n. biotinicus (Stamm Nr.
C532-B2)A.T.C.C21 822.
Tetra-N-benzyloxycarbonyl^'-desoxyambutyrosin
A(H)
Man gibt 1,5 g (8,8 mMol) Benzyloxycarbonylchlorid bei 100C zu einer gerührten Mischung von 1,0 g
(2 mMol) 4'-Desoxyambutyrosin A (I) und 466 mg (4,4 mMol) Na2CO3 in 25 ml 20%igem wäßrigem Acetor
und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Man konzentriert die Reaktionsmischung zt
ungefähr 10 ml und extrahiert das Konzentrat mehrmals
mit n-Butanol. Die Extrakte werden zur Trockene eingedampft, wobei ein öliger Rückstand entsteht, der
mit Äther verrieben wird, wobei man 1,9 g (92%) weiße: Pulver (II) erhält.
Tetra-N-benzyloxycarbonyl-5"-tosyloxy-4',5"-didesoxyambutyrosin A (III)
Man gibt 366 mg(1,93 mMol)Tosylchlorid bei -100C
zu einer Lösung von 1,9 g (1,83 mMol) Il in 12 m trockenem Pyridin. Die Mischung wird bei 4°C dre
Tage gerührt, mit einer kleinen Menge Wasser 1 Std. be 4°C behandelt und eingedampft, um das Pyridin zi
entfernen. Man wäscht den Rückstand mit Wasser trocknet unter vermindertem Druck und löst dann ir
einer kleinen Menge einer Mischung von CHCI3 unc CH3OH (20 :1). Die Lösung wird auf einer Silikagelsäu
Ie (18 χ 70 mm) Chromatographien, wobei man dasselbe
Lösungsmittelsystem verwendet. Nachdem man 180 m des Eluats aufgefangen hat, wird das gewünschte
Produkt mit den nächsten 120 ml eluiert. Diese Fraktior
wird eingedampft, wobei man 723 mg (33%) III erhält.
308 115/7
5"-Amino-4',5"-didesoxyambutyrosin A (V)
Zu einer Lösung von 428 mg (036 mMol) IH in 13 ml DMF (Dimethylformamid) gibt man eine Lösung von
170 mg (2,6 mMol) NaN3 in 0,7 ml Wasser und erhitzt die
Mischung über Nacht bei 1050C und konzentriert anschließend im Vakuum zur Trockene. Der ölige
Rückstand wird gründlich mit Äther und anschließend mit Wasser gewaschen, wobei man das 5"-Azido-tetra-N-benzoyloxycarbonyl-4',5"-didesoxyambutyrosin
A (IV) erhält, das man in 40 ml 50%igem wäßrigem Äthanol löst und mit 400 mg 10%igem Pd-C unter
Normaldruck bei Raumtemperatur über Nacht hydriert Die Reaktionsmischung wird filtriert und unter vermindertem
Druck eingedampft. Man löst den Rückstand in einer kleinen Menge Wasser und gibt ihn auf das obere
Ende einer Säule mit Amberlite®CG-50 (NH4®-Form, 20 ml), die man mit 30 ml Wasser und nacheinander mit
240 ml O1In NH4OH, 600 ml 0,3 η NH4OH und
anschließend 1,2 Ltr. 0,5n NH4OH spült Das Eluat wird
in 15 ml Fraktionen aufgefangen und durch den Ninhydrin-Spot-Test (Scheibentest B. subtilis) und TLC
(Silikagelplatte, CHClj/CH3OH/28% NH4OH/H2O 1
:4 :2 :1) markiert. Die Fraktionen 74 bis 96, die einen
ninhydrin-positiven und bioaktiven Spot bei Rf 0,17 (durch TLC) zeigen, werden vereinigt und unter
vermindertem Druck eingedampft und lyophilisiert, wobei man 102 mg (57% von 10) an Verbindung V
erhält.
Schmelzpunkt 164 bis 167°.
vC = O 1640 cm-'.
| Analyse | C21H42N6O10 · | V2 H2CO3 ■ V2 H2O: | N |
| C | H | 11,96 11,70 |
|
| ber.: gef.: |
40,17 40,13 |
6,89 6,85 |
|
entfernen. Zu der gekühlten und gerührten Lösung gibt
man 1 Mol Schwefelsäui e, gelöst in 500 ml Wasser zu. Man läßt die Mischung^ 30 Min. rühren, worauf man zu
der Mischung kaltes Äthanol zugibt, bis ein Niederschlag auftritt Die Feststoffe werden durch Filtrieren
gesammelt und werden als das gewünschte Monosulfatsalz bestimmt
Beispiel 4
Monosulfatsalz der Verbindung V
Monosulfatsalz der Verbindung V
Man löst 1 Mol Verbindung V in 1 bis 3 Ltr. Wasser. Die Lösung wird filtriert, um ungelöste Feststoffe zu
Beispiel 5
Disulfatsalz der Verbindung V
Disulfatsalz der Verbindung V
35 g Verbindung V werden in 125 ml entsalztem
Wasser gelöst. Man stellt den pH mit 50% V/V Schwefelsäure auf 7 bis 7,5 ein.
Man gibt 8,5 g Darco®G-60 (Aktivkohle) zu. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 0,5 Std.
aufgeschlämmt. Die Kohle wird durch geeignetes Filtrieren entfernt und mit 40 ml Wasser gewaschen.
Das Waschwasser wird zum Filtrat zugegeben.
Das obige vereinigte Filtrat-Waschwasser wird mit 50% V/V Schwefelsäure auf pH 2 bis 2,6 eingestellt. Es
entweicht eine große Menge an Kohlendioxyd. Die Lösung wird unter Rühren 20 Min. am Laborvakuum
gehalten, um zusätzliches Kohlendioxyd zu entfernen.
Man gibt zu der entgasten Lösung 8,5 g Darco®G-60.
Die Mischung wird 0,5 Std. bei Umgebungstemperatur aufgeschlämmt. Die Kohle wird durch geeignetes
Filtrieren entfernt und mit 35 ml entionisiertem Wasser gewaschen. Das Wasser wird zum Filtrat zugegeben.
Das vereinigte Filtrat-Waschwasser wird mit 50% V/V Schwefelsäure auf pH 1 bis 1,3 eingestellt. Diese
Lösung wird unter schnellem Rühren im Verlauf von 10 Min. zu 600 bis 800 ml Methanol (3 bis 4 Vol.
Methanol) zugegeben. Man rührt die Mischung 5 Min. bei pH 1 bis 1,3, gibt durch ein 0,147 mm Sieb, rührt
2 Min. und läßt 5 Min. absitzen. Die Hauptmenge der überstehenden Flüssigkeit wird dekantiert. Die zurückbleibende
Aufschlämmung wird in geeigneter Weise filtriert, mit 200 ml Methanol gewaschen und bei 500C
24 Std. im Vakuum getrocknet, wobei das gewünschte Disulfatsalz V erhalten wird.
Claims (4)
- Patentansprüche: 1. 5"-Amino-4',5"-didesoxy-ambutyrosin A der Formel V:H,NH-,CNH-C-CH-CH2-CH2 O OH NH2(V)und dessen Hydrate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
- 2. Mono- oder Disulfat der Verbindung nach Anspruch 1.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinanderfolgenden Stufen jeweils in an sich bekannter WeiseA) 4'-Desoxyambutyrosin A mit Benzyloxycarbonylchlorid in einem polaren Lösungsmittel mit mindestens 4 Mol Benzyloxycarbonylchlorid pro Mol 4'-Desoxyambutyrosin A acyliert,B) die gemäß Verfahrensstufe A) erhaltene Verbindung der Formel IICH2NH-C-O-CH2-C6H5 OHOC6H5-CH2-O-C-NHNH-C-O-CH2-C6HC6H5-CH2-O-C-NHHO-H2C(Π)OHmit mindestens einem Mol Tosylchlorid pro Mol Verbindung II in Gegenwart einer überschüssigen Menge einer organischen Base in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr -100C bis ungefähr 15°C umsetzt.3C) die gemäß Verfahrensstufe B) erhaltene Verbindung der Formel IIIH3C-HOC6H--CH2-O —C —NHCH2NH-C-O-CH2-C6H5\N—o-SO,— O — H2CNH — C —O —CH1-NH-C-CH-CH2-CHmit einem großen Überschuß eines Alkalimetallazids in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur mindestens 4 Stunden umsetzt und D) die gemäß Verfahrensstufe C) erhaltene Verbindung der Formel IVHOCA-CH2-O-C-NHCH2-NH-C-O-CH2-C6H5NH-C-O-CH2-C6H5N3-H2CNH-C-CH-CH3-CH,OHOHNH C = O O
C6H5-CH2in Gegenwart eines metallischen Hydrierungskatalysators in einem Lösungsmittelsystem, bestehend ausWasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, hydriert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein Hydrat oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überfuhrt. - 4. Pharmazeutische Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.Die Erfindung betrifft 5"-Amino-4',5"-di-desoxyambutyrosin A der Formel V:HO
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