DE2417701C2 - Verfahren zur Herstellung von Bacitracin in Form eines Komplexes mit Zink enthaltenden Präparaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Bacitracin in Form eines Komplexes mit Zink enthaltenden PräparatenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Bacitracin in Form eines Komplexes mit Zink
enthaltenden Präparaten aus Gar- beziehungsweise Fermentationslösungen oder wäßrigen Lösungen mit einem
Gehalt an Bacitracin.
Bacitracin isi ein wasserlösliches instabiles cyciisches Poiypeptid (vergleiche UTlmanns Encyklopädie der
technischen Chemie, 4. Auflage, Band 12, 1976, Seite 47, linke Spalte, Zeilen 20 von unten bis 16 von unten),
welches durch Gären mittels submerser Züchtung von Bacillus subtilis oder Bacillus licheniformis unter Belüftung
erzeugt wird.
Die Anwendung von Bacitracin in der Humanmedizin ist nicht verbreitet, es wird aber weitgehend, und zwar
fast ausschließlich als Tierfutterzusatz benutzt. Es übt seine Wirkung, die in erster Linie die grampositiven
Mikroorganismen beeinflußt, in der Darmflora der Tiere aus. Als Tierfutterzusatz verbessert es das Gedeihen
und die Futterverwertung der jungen Tiere. Es ist das einzige Antibiotikum, welches die Tätigkeit der Bakterienbeziehungsweise
Mikroflora des Verdauungssystems der Wiederkäuer selbst in großen Dosen nicht hemmend
beeinflußt und gleichzeitig die Vermehrung der pathogenen Keime hemmt. Es ist auch deshalb von Bedeutung,
weil es nicht resorbiert wird und daher in den tierischen Produkten (wie Fleisch und Milch) nicht nachgewiesen
werden kann. Da das Bacitracin nicht als Arzneimittel verwendet wird, kann das Problem der Resistenz außer
acht gelassen werden.
Das durch Gärung hergestellte Bacitracin ist im reinen Zustand außerordentlich instabil, weswegen aus der
verdünnten Lösung ein marktfähiges Produkt nur sehr umständlich gewonnen werden kann.
Aus den Druckschrifter. D. J. D. HOCKENHULL, PROGRESS IN INDUSTRIAL MiCROBiOLOGY. VOLUME
V, 1964, Seiten 95 bis 102,129 und 133 bis 134 und David Gottlieb and Paul D. Shaw, Antibiotics, Volume
1,1967, Seiten 90 bis 92 und 95 bis 98 gehen beispielsweise Kupfer- und Cadmiumkomplexe und auch Zinkkomplexe
von Bacitracin und Verfahren zu ihrer Herstellung hervor und es sind in ihnen auch allgemeine Ausführun-
gen über Bacitracinmetallkomplexe enthalten, es handelt sich jedoch bei diesen mit einer einzigen Ausnahme
(Referat der US-PS 28 09 892) um bloße Laboratoriumspräparate, weiche keine praktische technische und
wirtschaftliche Bedeutung haben, da sie zu instabil beziehungsweise zersetzlich sind und überdies die Verfahren
zu ihrer Herstellung zu kompliziert und die mit ihnen erzielten Ausbeuten zu gering sind, was alles einen großen
Nachteil darstellt, wobei bemerkt sein, daß Bacitracin ein Poiypeptid ist und als solches durch immer komplizier- *3
« tere Reinigungs- und Präparationsverfahren bis zu einem hohen Reinheitsgrad weiter gereinigt werden kann, Ij
jedoch nur wenn die damit verbundene große Zersetziichkeit und somit praktische Unbrauchbarkeit in Kauf
genommen wird. Bezüglich des komplizierten Charakters der Verfahren zu ihrer Herstellung sei beispielsweise "ij
auf Seite 129, Zeile 19 bis 26 von D. J. D. HOCKENHULL, PROGRESS IN INDUSTRIAL MICROBIOLOGY
VOLUME V, 1964 (Refererat der US-PS 29 15 432) [siehe das Schrifttumsverzeichnis der genan.-.ien Druck-
schrift unter der Nr. 44], wonach zunächst eine Reinigung durch Ionenaustausch erforderlich ist und deren Eluat
dann mit Aluminiumsulfat zu behandeln und auf einen pH-W'rt von 4,4 einzustellen ist und erst aus dieser
Lösung das Zinkbacitracin durch Zugabe einer wäßrigen Zinkchloridlösung and Einstellen des pH-Wertes auf
7,5 mit Natriumhydroxyd gefällt werden kann, wobei nach einer Abwandlung vor der Behandlung mit dem
Aluminiumsulfat auch noch eine Stufe der Extraktion mit Butanol durchzuführen ist, verwiesen sei. Auch alle in
der genannten Druckschrift vorangehend beschriebenen Verfahren sind mit Ausnahme des folgenden ersichtlich
kompliziert.
Ein technisches Verfahren zur Herstellung eines Bacitracin in Form eines Zinkkomplexes enthaltenden
Präparates ist nur das in der Druckschrift D. J. D. HOCKENHULL, PROGRESS IN INDUSTRIAL MICROBIOLOGY,
VOLUME V, 1964, auf Seite 129, Zeile 14 bis 18 mit der Referenznummer 111 referierte Verfahren
welches das der US-PS 28 09 892 ist Dieses hat aber den Nachteil, daß mit ihm nur Präparate mit sehr geringer
Bacitracinkonzentration, nämlich nur solche mit einem Gehalt an nur 4 bis 8%, das heißt 2,0 bis 4,0 E/mg, erzielt
werden können, da gleichzeitig auch Zinkhydroxid ausfällt, von welchem das Produkt nur durch komplizierte
Verfahren, beispielsweise Ionenaustausch, befreit werden kann. «>-j
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technisches Verfahren zur Herstellung von Bacitracin in Form t>j
eines Komplexes mit Zink enthaltenden Präparaten, welches sehr einfach und wirtschaftlich durchführbar ist und :',\
dabei ein stabiles nicht toxisches Präparat mit hohem Bacitracingehalt in hoher Ausbeute ergibt, zu schaffen. ,'
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung err' '.cht. - i
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß eir Überschuß der zur Fällung eingeführten 7\
zur Komplexbildung neigenden Zinkionen sowohl die Ausbeute als auch den Wirkstoffgehalt des Präparates
erhöht, wenn dafür gesorgt wird, daß das gebildete Zinkhydroxid in Lösung bleibt
Dabei wurde festgestellt, daß, wenn die Komplexbildung in Gegenwart von Ammoniumionen (NrU+-Ionen)
durchgeführt wird, ein Präparat mit einem Bacitracingehalt von 30 bis 40% gewonnen werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Bacitracin in Form eines Komplexes
mit Zink enthaltenden Präparaten mit einem Bacitracingehalt von 30 bis 40%, welches von Zinkhydroxid frei ist,
durch Komplexbildung durch Zugabe von Zinksalzen im Oberschuß zu angesäuerten und filtrierten Gärlösungen
oder angesäuerten wäßrigen Lösungen mit einem Gehalt an Bacitracin, Fällen des Bacitracinkomplexes
durch Erhöhen des pH-Wertes, Isolieren und Trocknen des Produktes, welches dadurch gekennzeichnet ist, oaß
man die Komplexbildung in Gegenwart von Ammoniumsalzen durchführt
Im Gegensatz dazu wurden in keinem der in den genannten Druckschriften beschriebenen zahlreichen
Verfahren bei der Komplexbildung Ammoniumsalze verwendet
Die Erfindung bringt gegenüber dem Stand der Technik den überraschenden großen technischen Fortschritt
mit sich, daß durch sie im Gegensatz zu den in D. J. D. HOCKENHUU-, PROGRESS IN INDUSTRIAL
MICROBIOLOGY, VOLUME V, 1964, Seiten 95 bis 102,12* und 133 bis 134 und David Gottlieb and Paul D.
Shaw, Antibiotics, Volume 1,1967, Seiten 90 bis 92 und 95 bis 98 referierten Laboratoriumsveirfahren in einfacher
und wirtschaftlicher Weise ein im Gegensatz zu den zersetzlichen Produkten der genannten Laboratoriumsverfahren
stabiles Bacitracin in Form eines Zinkkomplexes enthaltendes Präparat mit den gegenüber dem in D. \. D.
HOCKENHULU PROGRESS IN INDUSTRIAL MICROBIOLOGY, VOLUME V, 1964 auf Seite 129, ZeUe 14
bis 18 referiertem technischen Verfahren der US-PS 28 09 892 viel höheren Bacitracinkonzentrationen von 30 bis
40%, das heißi 15 bis 20 E/mg, und gegenüber den erstgenannten Verfahren des Standes der Technik höheren
Ausbeuten (70 bis 90%) und im Vergleich zum letztgenannten technischen Verfahren in etwa gleich hohen bis
höheren Ausbeuten hergestellt werden kann. Das erhaltene Bacitracin in Form eines Komplexes mit Zink
enthaltende Präparat ist 1 bis 2 Jahre stabil, es werden keine mit hohem Aufwand verbundene Reaktionsmittel
verwendet und auch die Regenerierung der Reaktionsmittel erübrigt sich. Ferner ist das Präparat frei von
Zinkhydroxid.
Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Ammoniumsalze den filtrierten
Gärlösungen zugesetzt
Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Ammoniumsalze, insbesondere
Ammoniumsulfat in 2 Stufen, und zwar eine Teilmenge den, vorzugsweise auf einen pH-Wert von 2$
bis 3, angesäuer™ Gärlösungen vor dem Filtrieren und die restliche Teilmenge den filtrierten Gärlösungen
zugesetzt Dies ist vorteilhaft, weil das Filtrieren erleichtert wird, da die Ammoniumsalze, insbesondere das
Ammoniumsulfat eine beträchtliche Menge der Begleitproteine fällen. Die wasserlöslichen Zinksalze werden
nach dem Filtrieren zugesetzt
Die Erfindung wird durch die Bespiele näher erläutert In diesen wurde der Bacitracingehalt des Produktes
auf mikrobiologischem Wege unter Verwendung von Micrococcus flavus ATCC 10240 als Versuchsorganismus
(Kavanagh: Analytical microbiology 261 —264 [1963] Academic Press, New York) bestimmt
Es wurden 500 ml einer Gärlösung, die 312 E/ml Bacitracin enthielt und einen pH-Wert von 7,8 hatte, 10
Gew.-% (NH4J2SO4 (bezogen auf das Gewicht der Gärlösung) zugesetzt Der pH-Wert der Lösung wurde mit
konzentrierter Schwefelsäure auf 3 eingestellt, dann wurde die Lösung filtriert und den 500 ml Filtrat wurden
weitere 10 Gew.-% (NH4J2SO4 und 2,5 g ZnSO4 · 7 H2O zugesetzt Der pH-Wert wurde mit einer Ammoniaklösung
auf 7,5 eingestellt und nach dem Rühren wurde der Niederschlag abfiltriert und im Vakuumtrockenschrank
bei 40°C getrocknet So wurden 6,3 g Präparat, das 37,2% Bacitracin enthielt, erhalten. Ausbeute: 75,0% der
Theorie.
Es wurden 500 ml einer Gärlösung, die 320 E/ml Bacitracin enthielt und einen pH-Wert von 3,2 hatte, 50 g
(NH4J2SO4 und 5g ZnSO4 zugesetzt. Der pH-Wert wurde mit einer Natronlauge auf 7,2 eingestellt. Der
Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuumtrockenschrank bei 400C getrocknet. So wurden 5,6 g Präparat,
das 40% Bacitracin enthielt, erhalten. Ausbeute: 70,4% der Theorie.
55 Beispiel 3
Es wurde der pH-Wert von 1500 ml einer wäßrigen Lösung, die 285 E/ml Bacitracin enthielt, mit Schwefelsäure
auf 2,8 abgestellt und der Lösung wurden 10 Gew.-% (NH4J2SO4 (bezogen auf das Gewicht der Lösung)
zugesetzt. Es wurde filtriert, den 1500 ml Filtrat wurden 150 g (NH4J2SO4 und 60 g ZnSO4 · 7 H2O zugesetzt und
der pH-Wert wurde mit einer Ammoniaklösung auf 8 eingestellt Nach dem Rühren wurde der Niederschlag
abfiltriert und im Vakuumtrockenschrank bei 400C getrocknet. So wurden 25 g Präparat, das 30,8% Bacitracin
enthielt, erhalten. Ausbeute: 90,3% der Theorie.
B e i s ρ i e 1 4
Es wurden 2000 ml Filtrat, das 330 E/ml Bacitracin enthielt und einen pH-Wert von 3 hatte, 200 g (NH4J2SO4
und eine Menge Zinkchlorid, die 9,12 g Zinkionen entsprach, zugesetzt. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit
einer Ammoniaklösung auf 7,5 eingestellt Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuumtrockenschrank
bei 35°C getrocknet So wurden 283 g Präparat, das 38,5% Bacitracin enthielt, erhalten. Ausbeute: 824% der
Theorie.
5 Beispiel 5
Es wurden 1000 ml filtiierter Gärlösung, die 292 E/ml Bacitracin enthielt und einen pH-Wert von 3,0 hatte,
10 g (NH4J2SO4 und eine Menge Zinkacetat, die 6,8 g Zinkionen entsprach, zugesetzt Der pH-Wert der Lösung
wurde mit einer Ammoniaklösung auf 8,3 eingestellt Nach dem Rühren wurde die Suspension abnltriert Der
to Niederschlag wurde im Vakuumtrockenschrank bei 300C getrocknet So wurden 15,7 g Präparat das 30%
Bacitracin enthielt, erhalten. Ausbeute: 804% der Theorie.
Der Zinkgehalt des erfindungsgemäß hergestellten Präparats kann nur nach dem unter Zerstörung durchgeführten
Aufschluß der Polypeptide bestimmt werdea
Die Ergebnisse dieser Beispiele und des Beispieles der US-PS 28 09 892 als Vergleichsbeispiel sind in der
folgenden Tabelle zusammengestellt
Parameter
Ausgangsvolumen der Gärlösung in ml
Aktivität in E/ml
Gesamtaktivität der Gärlösung in E
Produktgewicht in g
Aktivität des Produktes in E/mg
Gesamtaktivität des Produktes in E
Ausbeute, das heißt
Gesamtaktivität des Produktes
Gesamtaktivität der Gärlösung
Gesamtaktivität des Produktes
Gesamtaktivität der Gärlösung
Heispiel 1 Beispiel J Elfispiel J Beispiel 4 Beispiel 5 Beispiel der Beispiel I der Beispiel2der
US-l'ii'eimchrifi US-Paientschrift US-Patentschrift
28 09 892 29 15 432 29 15 432 (Vergleichs- (Vergleichs- (Vergleichsbeispiel Λ) beispie! Bi) beispiel B1)
• 100, in %
Umrechnung von % in E/mg (1 E - 20 μg)
% Zinkbacitracin χ 10 _, „. ,. .
2Ö" — E/mg Zinkbacitracin.
500 312
6,3 18,6
75,0
500 320
1,56 XlO5 1,6 XlO5
5,6 20,0
| 1500 | 2000 | 1000 |
| 285 | 330 | 292 |
| 4,275 χ 105 | 6,6 XlO5 | 2,92 |
| 25,0 | 28,3 | 15,7 |
| 15,4 | 19,25 | 15,0 |
1,17 xlO5 1,12 xlO5 3,85 χ 105 5,45 χ 105 2,36 χ 105 1,708x10'
70.4
SI0.3
82,5
80,5
| 219 530 | 2000 + 2000 | 2000 |
| 105 | 77,6 + 64 | 85 |
| 2,305 xlO7 | 1,55 χ 105 + 1.28 χ ΙΟ5 = 2,83 χ ΙΟ5 |
1,7 χ ΙΟ5 |
| 8760 | 1,9 | 1.21 |
| 1,950 | 76 | 80 |
| 1,708x10' | 1,44 χ ΙΟ5 | 9,68XlO4 |
50,9
56,9
Aus der obigen Tabelle geht hervor, daß erfindungsgemäß Präparate mit viel höherer Bacitracinaktivität
beziehungsweise -konzentration als nach dem Verfahren der US-PS 28 09 892 [Vergleichsbeispiel A] bei etwa
gleicher bis höherer Ausbeute und mit viel höherer Ausbeute als nach dem Verfahren der US-PS 29 15
[Vergleichsbe'ispiele B|)und B2)] erhalten wurden.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Bacitracin in Form eines Komplexes mit Zink enthaltenden Präparaten
mit einem Bacitracingehalt vco 30 bis 40%, welches von Zinkhydroxid frei ist, durch Komplexbildung durch
Zugabe von Zinksalzen im Oberschuß zu angesäuerten und filtrierten Gärlösungen oder angesäuerten
wäßrigen Lösungen mit einem Gehalt an Bacitracin, Fällen des Bacitracinkomplexes durch Erhöhen des
pH-Wertes, Isolieren und Trocknen des Produktes, dadurchgekennzeichnet.daß man die Komplexbildung
in Gegenwart von. Ammoniumsalzen durchführt
2. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ammoniumsalze den filtrierten
ίο Gärlösungen zusetzt
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ammoniumsalze in 2 Stufen, und
zwar eine Teilmenge den iingesäuerten Gärlösungen vor dem Filtrieren und die restliche Teilmenge den
filtrierten Gärlösungen zusetzt.
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