DE2416733A1 - Substituierte cyclopentene und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Substituierte cyclopentene und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
DR. JUR. DiFL-CHEM. WAITER BEIL
ALFRED hO-:·PFrTNER
DR. JUR. γ:ρι.--'-:-·.ϊλ·. h.-j. WOLFP
DR. JUR. HAi!S oiik. G1EiL
Unsere Nr. 19 246 Be/tk
The Regents of the University of California
Berkeley, CaI., V.St.A.
Berkeley, CaI., V.St.A.
Substituierte Cyclopentene und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von "Verbindungen der Formel
' H0' . (6)
' I
die für eine Vielzahl von Zwecken, darunter als Zwischenprodukte in der Herstellung von Prostaglandinen, nützlich
sind. In der obigen Formel bedeutet R1 eine Alkyl-,
Alkenyl- oder Alkynylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, die durch eine endständige Carboxyl- oder Carbalkoxygruppe
(-COOR1)., in der die Alkylgruppe (R1) zwischen 1
und 6 Kohlenstoffatomen enthalten kann, substituiert ist.
A098A3/1133
In J. Am. Chem. Soc. 95:5, 7- März 1973, S. 1676-7
wird die Synthese von Prostaglandin E1 beschrieben, wobei
als Zwischenprodukt 2-(6-Carbäfchoxyhexyl)-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-on
(d.h. eine Verbindung der Formel 6, in der R1 die 6-Carbäthoxyhexylgruppe ist) benutzt wird.
Die Synthese wird in der folgenden Schrittfolge durchgeführt
.
Das Ausgangsmaterial, cis-4-Cyclopenten-l,3-diol (1) wird
zuerst mit Alky!lithium bei einer Temperatur unter -20°C
umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Phenylsulfenylchlorid umgesetzt und man erhält cis-2-Phenylsulfinylcyclopent-3-en-l-ol
(2). Bei dieser Synthese kann eine Verbindung RSOCl benutzt werden, bei der R ein Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise der Phenyl-, 2-Pyridyl- oder 2-Thiazolinylrest, ist,,
Die Verbindung (2) hat die allgemeine Formel
(2)
in der R ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
ist. Diese Verbindung wird dann mit Alkyllithium und Hexamethylphosphorsäuretriamid umgesetzt und das erhaltene
Produkt wird durch Reaktion mit einem niedrigen aliphatischen Ester mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, der endständig
halogeniert ist, vorzugsweise einem 7-Halogenheptan-, 7-Halogen~5-hepten- oder 7-Halogen-5-heptinsäureester
eines aliphatischen Alkohols, alkyliert. Das Halogen ist vorzugsweise Jod und der aliphatische Alkohol Vorzugs-
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weise ein Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Das
Alkylierungsprodukt ist
(3)
worin R., der schon erwähnten Gruppe R. entspricht und vorzugsweise
(CH2)^CO2R', (eis oder trans )-CH2-CH=CH-(CH2).,-CO2R
und CH2-C=C-(CH2) CO2R1 ist, worin R1 ein aliphatischer
Kohlenwasserstoff mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
Die Verbindung (3) wird dann unter Benutzung von Jones Reagens oder Collins-Reagens einer Oxidation unterworfen
und man erhält eine Diketonverbindung (4)
Dieses Keton wird in die Verbindung (6) umgewandelt, indem man zunächst eine der Ketogruppen schützt, wie beispielsweise
durch Reaktion mit Trimethylsilylcyanid nach dem von Evans et al., Chem. Commum. 55 (1973)beschriebenen Verfahren
und die Verbindung
M=C.
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.1-
erhält. Die so geschützte Verbindung wird der Reduktion,
wie beispielsweise durch Lithiurn-tri-tert .-butoxyaluininiumhydrid,
unterworfen. Dann stellt man, beispielsweise durch Hydrolyse mit wäßrigem Silberfluorid, die geschützte
Ketogruppe wieder her.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
cis-4-Cyclopenten-l,3~diol (1)
In eine 1 Liter fassende Photolyseapparatur wurden 700 ml
wasserfreies Methanol und 33,2 g (0,502 Mol) Cyclopentadien und dann 0,5 g Bengalrosa eingefüllt. Das Photolyse-Eintauchrohr
wurde gekühlt, indem man Methanol durch eine in eine Isopropenol/Trockeneis-Mischung eingetauchte Kühlschlange
pumpte. Die Photolyseapparatur wurde in einem mit einer Mischung aus Isopropanol und Trockeneis gefüllten
Dewar-Gefäß gekühlt. Sauerstoff wurde durch die Lösung geleitet, die 6 Stunden lang mit einer Sylvania DWY 650
Watt-Lampe bestrahlt wurde. Bengalrosa wurde zugegeben, soweit es erforderlich war. Nach den 6 Stunden wurde Stickstoff
30 Minuten lang durch die Lösung geleitet. Dann wurde das Photolyse-Eintauqhrohr durch einen Rührer ersetzt
und ^5,8 g (0,60 Mol) Thoharnstoff wurden in Portionen
während 3 Stunden zugegeben. Diese Lösung wurde 36 Stunden lang bei -70 C gerührt und dann in wenig mehr als H Stunden
auf Zimmertemperatur erwärmt. Stärke-Kaliumjodid-Papier
ergab einen positiven Test, so daß ein Teil der Reaktionsmischung eingeengt wurde. Der Niederschlag (vermutlich
Schwefel) wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen. Eine Kurzwegdestillation des erhaltenen Öls (0,1 mm
Hg, Ölbadtemperatur l60°C) ergab 25,68 g (0,26 Mol, 51 %
d. Th.) Ausbeute. Der Stoff konnte direkt benutzt oder
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subliraie'rt v/erden.
Die Reaktion wurde auch bei der doppelten Konzentration und bei nur 18-stündigem Rühren bei -70°C durchgeführt
und ergab eine Ausbeute von 55 %·
dis-2-Phenylsulfinylcyclopent-3-en-l-ol (2)
In einen trockenen, mit Stickstoff gefüllten und mit einem Rührer versehenen 1-Liter-Dreihalskolben, der 13,80 g
(0,138 Mol) trockenes cis-4-Cyclopenten-l,3-diol enthielt, wurden 600 ml trockenes Tetrahydrofuran destilliert. Diese
Lösung wurde auf -6O0C gekühlt und 0,140 Mol n-Butyllithiura
(70 ml in Hexan) langsam zugegeben und die Temperatur unter -5O0C gehalten. Während dieser Zugabe bildete sich ein
großer weißer Niederschlag. Nach 20 Minuten war die Zugabe beendet und die Reaktionsmischung wurde für weitere 15 Minuten
bei -6O0C gerührt. Phenylsulfenylchlorid wurde dann
schnell zugegeben, bis eine gelbe Farbe blieb (25 g, 0,173 Mol). Während der Zugabe des Phenylsulfenylchlorid
ging der weiße Feststoff völlig in Lösung". Zu der Reaktionsmischung wurde dann 1 ml 2-Methyl-2-buten und darauf
20 ml gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid und 100 mg 2,4,6-tri-tert.-Butylphenol gegeben. Die Lösung wurde auf
-200C im Laufe einer Stunde erwärmt und dann auf 5°C. Nach
45 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit 150 ml Wasser
extrahiert. Die Wasserschicht wurde erneut mit 200 ml Äther extrahiert und die vereinigten organischen Schichten
wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels
bei oder unter Raumtemperatur in einem Rotationsverdampfer
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erhielt man 37 g eines gelben Öls. Das öl wurde mit 50 ml Hexan und dann mit 2 5 ml Benzol zerrieben. Das Zerreiben
mit Benzol bedingte die Kristallisation des Öls. Das Benzol wurde entfernt und die Kristalle mit 150 ml
Hexan filtriert. Die Kristalle wurden dann mit 50 ml Hexan, 50 ml Tetrachlorkohlenstoff und~;dann mit 50 ml
Hexan gewaschen. Die Ausbeute betrug 17,0 g (0,082 Mol, 59 %). Massenspektrum (70 eV.), m/e 208 (M+); IR-Spektren
Maxima bei 3375 cm"1, 3040 cm"1, I090 cm1, 1040 cm"1.
Analyse, berechnet für•-C11 H 12°2 S: C» 6^,45 JC, H9 5,8l %
gefunden: C, 63,43 %, H, 5,86 %
Fp. 102 - 112.
1. Die obige Substanz kann einfach durch Lösung in Benzol (bei oder nahe der Raumtemperatur) und durch Aufbewahren
über einem 4A-Molekularsieb über Nacht getrocknet werden. Das Benzol wird bei Zimmertemperatur entfernt und die erhaltenen
Kristalle können alkyliert werden.
2. Das cis-2-Phenylsulfinylcyclopent-3-e"n-l-ol kann auch
durch Sublimieren bei 0,05 mm Hg bei 95°C getrocknet und
gereinigt werden. Zunächst kondensiert eine klare Flüssigkeit, die langsam kristallisiert. Achtung: Wenn das zu
sublimierende Material zu unrein ist, zersetzt es sich völlig.
3. Cis-2-Phenylsulfenylcyclopent-3-en-l-ol zersetzt sich beim Erhitzen in Lösung.
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·- 7 ■
2 A 1 f: ^ 3 3
1J. Im Verlauf einer Anzahl von Reaktionen wurde beobachtet,
daß ein ungefähr 20 $~iger Überschuß von Phenylsulfenylchlorid
nötig ist, um eine dauernde gelbe Färbung zu erhalten. Im allgemeinen wurde das Phenylsulfenylchlorid vor
der Benutzung frisch destilliert.
5. Ein besseres Lösungsmittel zum Waschen der rohen Kristalle
anstelle von Tetrachlorkohlenstoff ist eine Mischung von 10 % Benzol/Hexan oder 10 % Äther/Hexan.
6. Um ein nach bekannten Methoden leichter lösliches Produkt zu erhalten, kann man die analogen Produkte herstellen,
indem man in dem obigen Verfahren das Phenylsulfenylchlorid durch 2-Pyridylsulfenylchlorid oder 2-Thiazolinylsulfenylchlorid
ersetzt.
Alkylierung von cis-2-Phenylsulfinylcyclopent-3-en-l-ol
zur Herstellung von cis-2-££-(tert.-Butoxycarbonyl)-hexyl7-^-cyclopenten-l,3-·diol (3) '
In einen trockenen 25 mm-Dreihals-Rundkolben, der mit
Stickstoff gefüllt war, wurden 15 ml trockenes Tetrahydrofuran destilliert. Man gab 0,73 ml (5,28 mMol) trockenes
Diisopropylamin (frisch destilliert). Diese Lösung wurde auf -65°C gekühlt und 2,6 ml (5,23 mMol) N-Butyllithium
in Hexan zugegeben. Die Lösung wurde in 15 bis 30 Minuten
auf -200C erwärmt und dann auf -65°C abgekühlt. 1,7 ml trockenes Hexamethylphosphorsäuretriamid und dann 0,523 g
(2,52 mMol) cis-2-Phenylsulfinylcyclopent-3-en-l-ol in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. In einigen Minuten
entstand eine tiefrote Farbe, und die Lösung wurde 20 bis
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30 Minuten bei -1JO bis -45°C gerührt. Nachdem die Lösung
auf -65 C abgekühlt worden war, wurde das Alkylierungsmittel,
in diesem Fall 7~Jodheptansäure-tert.-butylester
(0,852I g>
2,71I mMol) in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben.
Die tiefrote Farbe verschwand sofort und die erhaltene gelbe Lösung wurde 30 Minuten gerührt. H ml gesättigtes
wäßriges Ammoniumhydrochlorid und danach 2 ml Diethylamin
wurden zugegeben. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und 2 1/2 Stunden gerührt. 75 ml Äther wurden zugegeben
und diese Lösung dreimal mit 25 ml wäßriger Salzsäure,
einmal mit wäßrigem Natriumbicarbonat, einmal mit Kochsalzlösung extrahiert und schließlich mit Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, Benzol
zugegeben und gleichfalls abgezogen. Das erhaltene gelbe Öl wurde auf Florisil chromatographiert und ergab 0,263 g
(0,925 mMol, 37 % d. Th.). Die NMR-Ausbeute vor der Chromatographie
betrug 57 %-
Diese Alkylierung wurde auch mit Hexyljodid durchgeführt.
NMR-Ausbeute: 70 - 80 %; isolierte Ausbeute: 60 - 70 %.
Diese Alkylierung kann auch mit anderen aliphatischen Estern mit endständigem Halogen durchgeführt werden, wie
beispielsweise 7-Jod-5-heptensäure-tert.-butylester (eis
oder trans) oder 7~Jod-5-heptinsäure-tert.-butylester.
Anstelle der tertiären Butylester können auch andere niedrig aliphatische Ester, wie beispielsweise Methyl-, Äthyloder
Hexylester verwendet werden.
Das Produkt des obigen Beispiels 3 kann in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Benutzung von Jones-
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Reagens oder Collins-Reagens oxidiert werden und man erhält
das Diketon
(CHs)aCO2-tert-ßutyl
Dieses Diketon kann mit Tetra-N-butylammoniumcyanid oder
mit Trimethylsilylcyanid nach dem von Evans et al. in Chem. Commun. 55 (1973) beschriebenen Verfahren umgesetzt
werden und man erhält
(5)
Diese Verbindung kann durch Reaktion mit Lithium-tritert.-butoxyaluminiumhydrid
reduziert werden. Durch nachfolgende Hydrolyse mit wäßrigem Silberfluorid erhält man
(6)
(CH2)6C02-tert-Buty1
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Ersetzt man dan Ausgangsstoff in der obigen Versuchsreihe durch Verbindungen, in denen R. (eis- oder trans)-CHp-CH=CH-(CH2)
,CO2R1 oder CH2-CiC- (CH2KCO2R1 und R' ein
aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie beispxelsweise
eine Methyl-, Äthyl- tert.-Butyl oder Hexylgruppe ist, erhält man in jedem der beschriebenen Schritte die entsprechende analoge Verbindung.
aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie beispxelsweise
eine Methyl-, Äthyl- tert.-Butyl oder Hexylgruppe ist, erhält man in jedem der beschriebenen Schritte die entsprechende analoge Verbindung.
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Claims (1)
- Patentansprüche1. Substituierte Cyclopentene der FormelHOT SRworin R ein Kohlenviasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlen stoffatomen ist.2. Substituierte Cyclopentene der FormelHO'worin R1 (CH2)6 CO2R', (eis oder trans)-CH2-CH=CH-(CH2)y-CO2R'' oder -CH2-C=C-(CH2UCO2R1, wobei R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist.3. Substituierte Cyclopentene der Formelν 0Ri409843/1133worin R1 (eis oder trans)-CH2-CH=CH-(CH2KCO2R' oder CH2-CSC-(CH2),CO2R', wobei Rf ein aliphatischer Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen·bedeutet, ist.k. Substituierte Cyclopentene der Formelworin R1 (CH^gCC^R1, (eis oder trans)-CH2-CH=CH-(CH2),-CO2R1 oder CH2-CiC-(CH3),CO2R1, wobei R' einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und TMS die Trimethylsilylgruppe ist.5. Cis-Z-Phenylsulfinylcyclopent-3-en-l-ol.6. Cis-2-/S-fcert.-But oxy carbonyl )hexy 3J-1I-Cy clopenten-1,3-diol.7. Verfahren zur Herstellung von substituierten Cyclopentenen der Formelworin R1 (CH2J6-CO2R1, (eis oder trans) -CH2-CH=CH-409843/1133),CO9R' oder CHp-CSC-(CHp),COpR', wobei R1 einen
aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist, dadurch gekennzeichnet, daß man cis-4-Cyclopenten-l,3-diol mit einem organischen
Sulfinylchlorid der Formel RSOCl, in der R ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, zu einer Verbindung der Formelho °^. SRumsetzt, diese Verbindung dann mit einem endständig
halogenierten niedrig aliphatischen Ester der Heptansäure, (eis oder trans)— 5-Heptensäure oder 5-Heptinsäure als Alkylierungsmittel zu der VerbindungHCfumsetzt, worin R^ (CH2)^CO2R', (eis oder trans J-CH2-CH= CH-(CH2)3CO3R' oder CH2-CHC-(CH2KCO2R', wobei R' ein
aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist, diese Verbindung zu der Verbindung der Formel409843/1133oxidiert, eine Ketogruppe dieser Verbindung dann schützt, so daß man die Verbindung der FormelN=C OTMSin der TMS die Trimethylsilylgruppe ist, erhält, und dann diese letztgenannte Verbindung reduziert.8. Verfahren zur Herstellung substituierter Cyclopentene der FormelHOHO**worin R1 (CH2)gCO2R·, (eis oder trans)-CH2-CH=CH-(CH2),-CO2R1 oder CH2-CHC-(CH3)3CO2R', wobei R! einen aliphatischen Kohlenwasserstoff rest' mit 1 bis 6 Kohlenstoff-* atomen bedeutet, ist, dadurch gekennzeichnet, daß man cis-i}-Cyclopenten-l,3-diol mit einem organischen SuIf inylchlorid der Formel RSOCl, worin R ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, zu der VerbindungHO 0SR409843/1133umsetzt, und diese Verbindung mit einem endständig halogeniertert. niedrig aliphatischen Ester der Heptansäure, (eis oder trans)-5~Heptensäure oder 5-Heptinsäure, in dem die Estergruppe von einem aliphatischen Alkohol mit bis 6 Kohlenstoffatomen stammt, als Alkylierungsmittel umsetzt.Für: The Regents of the University of California
Berkeley, CaI., V.St.A.Dr. H1. Chr. Beil Rechtsanwalt409843/1133
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34988873A | 1973-04-10 | 1973-04-10 |
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BE (1) | BE813550A (de) |
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FR (1) | FR2243180A1 (de) |
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- 1974-04-09 FR FR7412503A patent/FR2243180A1/fr active Granted
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Also Published As
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NL7404669A (de) | 1974-10-14 |
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