DE2409891A1 - Verfahren zur herstellung von n-(1aethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5sulfamidobenzamid - Google Patents

Description

DR.4NG. RICHARD GLAWE MÖNCHEN

PATENTANWÄLTE

DIPL-ING. KLAUS DELFS HAMBURG

DlPL-PHYS. DR. WALTER MOLL MÖNCHEN

8 MÖNCHEN 2* POSTFACH 37 LIEBHERRSTR. 20 TEL. (0811) 22 65 48 TELEX 52 25 05 sp«z

2 HAMBURG 52 WAITZSTR. 12 TEL. (040) 89 22 55 21 29 21 sp«

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MÖNCHEN

betrifft: Societe d'Etudes Scientifiques et Industrielles de 1' Ile-de-France, S.A., Paris 7 , Frankreich.

"Verfahren zur Herstellung von N-(1-Äthyl-2-pyrrolidy!methyl)· 2-methoxy-5-sulfamidobenzamid"

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N-(i-iithyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamido'benzamid der

CONHCH,

OCH,

(VI)

seinen pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organisohen Säuren sowie seinen quartären Ammoniumsalzen, die durch Umsetzung des Benzamide der

Formel VI mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkylierungsmittel erhalten werden.

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Das Verfahren der Erfindung ist dadurch, gekennzeichnet, daß man 2-Methoxy-5-sulfami dotaenzoesäure der Formel I mit Phosphorpentachlorid und Ammoniak unter Bildung von 2-Methoxy-5-sulfamidobenzonitril der Formel II umsetzt, weiterhin die erhaltene Verbindung der Formel II mit Methanol unter Bildung von 2-Methoxy-5-suXfamidoiminomethylbenzoat der Formel III behandelt, anschliessend durch Reaktion mit Schwefelwasserstoff das 2-Methoxy-5-sulfambylmethylthiobenzoat der Formel IV herstellt, das mit der Grignardverbindung von N-Äthyl-od-aminomethylpyrrolidin unter Bildung von N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-'methoxy-5-sulfamiäothiobenzamid der Formel V reagiert, und das Thiobenzamid der Formel V ■anschließend mit Bleiacetat unter Bildung von N- (1-Äthyl-2-pvrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamidopenzamid der Formel VI umsetzt.

Das erfindungsgemäß hergestellte Benzamid besitzt interessante pharmakologische Eigenschaften, die in den FR-PS 4879 M/65 und 5916 M/66 beschrieben sind.

Das Verfahren der Erfindung erfolgt nach folgendem Reaktionsschema.:

COOK

OCH

+ P Cl₅
NH^OH

OCH.

Cn)

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H₂UO₂S

OCH,

+ CH₅OH

(II)

HN=Q-OCH

OCH-

(III)

HN-C-OCH-

OCH,

+ SH,

(III)

S=C-OCH.

(IV)

S=C-NH-CH,

0OH I 3 C₂H₅

C₂H₅

Bleiacetat

S=C-OCH

(IV)

- C-NH-CH

,-0CH^

(V)

CONHCH

H₂NO₂S

(V)

--0CH,

(VI)

Die als Ausgangsverbindung verwendete 2-Methoxy-5-sulfamidolen-

zoesäure der Pormel I ist in der US-PS

3 342 326 "beschrieben.

Das Beispiel "beschreibt die Erfindung, ohne eine Beschränkung zu "bedeuten.

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Beispiel
Ή- (1 -i>Äthyl-2-pyrrolidylmetIiyl)-2-ineth.oxy-5~stilfamidobenzainid

Stufe 1: 2-Methoxy-5-sulfamidobenzonitril

Ein 4 Liter fassender, mit Rührer, Thermometer und Destillationsaufsatz ausgerüsteter Kolben wird mit 462 g (2 Mol) 2-Kethoxy- -5-sulfamidobenzoesäure und 876 g (4,2 Mol) Phosphorpentachlorid beschickt. Das Gemisch wird durch Rühren von Hand homogenisiert und langsam auf dem Ölbad erhitzt.

Bei 80 bis 9O⁰C stellt man eine beträchtliche Gasentwicklung fest, das Phosphoroxychlorid destilliert ab.

Um sicher zu gehen, daß die Destillation vollständig ist, hält man die Temperatur noch etwa 1 Stunde auf 90 bis 110⁰C, dann wird vorsichtig erwärmt, bis man nach etwa 1,5 Stunden eine Temperatur von 208⁰C erreicht hat. Dann is t d: Phosphoroxychloride praktisch vollständig.

peratur von 208⁰C erreicht hat. Dann is t die Destillation des

Nach 30 Minuten bei dieser Temperatur läßt man auf 5O⁰C abkühlen und versetzt mit 300 ml Chloroform.

Die so erhaltene Lösung wird langsam unter Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen 10 und 20 C zu 3 Liter 30-prozentigem Ammoniak zugesetzt. Nach 3-stündigem Rühren und Stehen über Nacht wird das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 50⁰C getrocknet. Man erhält 396 g (94 Prozent Ausbeute)

ο 2-Methoxy-5-sulfamidobenzonitril vom P. 173 C.

Stufe 2: 2-Methoxy-5-sulfamidoiminomethylbenzoat Ein 6 Liter fassender, mit Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr ausgerüsteter Kolben wird mit 2000 ml getrocknetem und über Magnesium destilliertem Methanol und mit 80 g (0,377 Mol) 2-Heth-

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oxy-JS-sulfamidobenzonitril beschickt.

Unte;? Aufrechterhaltung einer Temperatur zwisehen 0 und 5°G leitet man trockene Chlorwasserstoffsäure "bis zur Sättigung ein, dann läßt man 46 Stunden im Kühlschrank stehen und danpft die Lö unter vermindertem Druck "bis auf 100 ml ein. Hierzu werden dann 300 ml Lioxan zugesetzt, der gebildete Niederschlag wird filtriert, 2 mal mit 150 ml Dioxan gewaschen und im Exsiccator unter vermindertem Druck getrocknet. Das erhäL tene Produkt wird in einem 1 Liter fassenden Korben in 500 ml Tetrahydrofuran suspendier^ und auf -20⁰C abgekühlt. Anschließend wlvd. wasserfreier Ammoniak bis zu einem stark alkalischen pH eingeleitet, dann wird 1 Stunde bei -10 bis -2O⁰C gerührt, der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und 3 mal mit 200 ml V/asser, 2 mal mit 100 nl Tetrahydrofuran und 3 mal mit 200 ml Äther gewaschen. Wach dem Trocknen unter vermindertem Druck im Exsiccator erhält man 50 g (54 Prozent Ausbeute) 2-Methoxy-5-sulfamidoiminomethylbenzoat vom Έ. 167°C.

Stufe 3; 2-Methoxy-5-sulfamidomethylthiobenzoat

Ein 500 ml fassender, mit Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr ausgerüsteter Kolben wird mit 10 g (0,04 Mol) 2-Methoxy-5-sulfamidoiminomethylbenzoat und 50 ml Pyridin beschickt. In die auf O⁰C abgekühlte Lösung wird langsam Schwefelwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet.

Nach weiterem 1-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur ohne Gaseinleiten wird die Lösung in 200 ml Eiswasser eingegossen. Der pH der erhaltenen Suspension wird mit Chlorwasserstoffsäure auf 7 eingestellt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert,mit

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·" D ■·

Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck über KOH getrocknet. Man erhält:7,8 g ( 73 Prozent Ausbeute) 2-Methoxy-5-sulfamidomethj'lthiobenzoat vom P-. 148⁰G.

Stufe 4: R-(1-lthyl-2-pyrrolidvlmethvl)-2-methoxy-5~sulfaEiGo-. thioqenzamid

Ein 300 ml fassender, mit Rührer, Kühler, Thermometer und einer Bromajnpulle versehender Kolben wird mit 1,5 g Magnesium und 10 nl Tetrahydrofuran "beschickt. Hierzu läßt man tropfenweise eine Lösung von Sfßg (0,06 Mol) Äthylenbromid in 50 ml Tetrahydrofuran zulaufen, wobei die Temperatur bis zur Rückflußtemperatur ansteigt.

Nachdem bis zum völligen Lösen des Magnesiums unter Rückfluß erhitzt worden ist, wird tropfenweise eine Lösung von 3,S g (0,05 Mol) IT-Äthyl-oC-aminomethylpyrrolidin in EO ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach weiteren 15 Minuten unter Rückfluß wird eine Lösung von 5,2 g (0,02 Mol) 2-Methoxy-5-sulfamidomethylthiobenzoat in 30 ml Tetrahydrofuran schnell zugetropft, das Gemisch läßt man noch 1 Stunde sieden und über Nacht stehen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bis zur Trockne wird der Rückstand in 100 ml Chlorwasserstoffsäure gelöst.

Man extrahiert 2 mal mit 20 ml Methylenchlorid, versetzt die wäßrige Lösung bis zu einem pH von 9 bis 10 mit Ammoniak und extrahiert dann 3 mal mit 30 ml Methylenchlorid, die organische Phase wird Über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.

Nach Auflösen des öligen Rückstands in Isopropanol und Zugabe von 100 ml Wasser läßt man 2 Tage im Kühlschrank kristallisieren,

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dann filtriert man das Produkt und trocknet im Trockenschrank bei 50⁰C.

Man erhält 2,5 g (34 Prozent Ausbeute) Έ-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamidothiobenzamid vom E. 138 "bis 14O⁰C.

Stufe 5: K-(1-£thyl-2-pyrrolidylmetIiyl)~2~methoxy-5-sulfaniGobenzamid

Ein 250 ml fassender, mit Kühler ausgerüsteter £oTben wird mit 1 g (0,0028 Mol) N-(i-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamidothiobenzamid, 2 g Bleiacetat und 100 ml Wasser "beschickt. Nach 6-stündigem Erhitzen unter Rückfluß kühlt man das Gemisch ab, setzt natronlauge zu und filtriert das entstandene Bleisulfid ab. Nachdem man das Piltrat mit 7 ml 36-prozentiger Chlorwasserstoffsäure versetzt hat, wird es ■ unter vermindertem Druck auf 40 ml eingeengt, zum Sieden erhitzt und bis zu einem pH von 9 bis 10 mit Ammoniak versetzt.

Nach dem Abkühlen wird 3 mal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird 2 mal mit 30 ml Isopropanol gewaschen, filtriert und im Trockenschrank bei 50⁰C getrocknet. Man ßrhält 0,75 g (75 Prozent Ausbeute) M-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamidobenzamid vom F. 180⁰C.

Pat entanspruch 409837/1065

Claims (1)

1. Patentanspruch.

   Verfahren zur Herstellung von N-(i-Ä'thyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamidobenzamid der Formel VI

   sowie seinen pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, und seinen quartären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Methoxy-5-sulfamidobenzoesäure mit Phosphorpentachlorid und Ammoniak unter Bildung von 2-Methoxy-5-sulfamidobenzonitril umsetzt, diese Verbindung mit Methanol unter Bildung von 2-Kethoxy-5-sulfamidoiminomethylbenzoat umsetzt und durch Reaktion mit Schwefelwasserstoff das 2-Methoxy-5-sulfamoylmethylthiobenzoat herstellt,dieses mit der Grignard-Verbindung von N-Athyl-o^-aminomethylpyrrolidin unter Bildung von N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmeth3'-l)· 2-me"fchoxy-5-sulfamidothio"benzamid umsetzt und diese Verbindung anschließend mit Bleiacetat unter Bildung von N-(1-Äthyl-2-pyrrqlidylme-üxyl)-2-methoxy-5-sulfamidobenzamid umsetzt, sowie gegebenenfalls die freieaBasenin die Salze überführt.

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